Un nuovo studio clinico randomizzato italiano mostra che l’integrazione di L-arginina più vitamina C aiuta a lungo COVID.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sull’International Journal of Molecular Sciences.
https://www.mdpi.com/1422-0067/24/6/5078
Il metabolismo della l-arginina era ancora interrotto dopo l’integrazione di 28 giorni con l-arginina più vitamina C. Tuttavia, in coloro che hanno ricevuto l’intervento attivo, sia le concentrazioni sieriche di l-arginina che l-arginina/ADMA, un marker della capacità biosintetica di NO, spostato significativamente verso valori di riferimento sani rispetto ai partecipanti assegnati al placebo.
Un basso rapporto arginina-ornitina e un basso GABR, nonché un aumento di due volte dei livelli circolanti di ADMA, sono stati riscontrati in pazienti con COVID-19 gravemente malati [34]. Ciò suggerisce che l’infezione da SARS-CoV-2 può indurre disfunzione endoteliale e un fenotipo vascolare pro-trombotico che agisce sia sulla disponibilità del substrato NOS che sull’attività enzimatica.
I nostri risultati mostrano che perturbazioni simili nel metabolismo della l-arginina possono essere riscontrate negli adulti con COVID lungo diversi mesi dopo l’episodio acuto. In particolare, un GABR basso è stato associato allo sviluppo di malattia coronarica e all’aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori in un follow-up di 3 anni in una coorte di 1010 pazienti sottoposti a cateterismo cardiaco elettivo [35].
Livelli elevati di ADMA aumentano il rischio di eventi cardiovascolari ricorrenti o morte nei pazienti con una storia di malattia coronarica acuta [44,45], angina instabile [46] o diabete [47]. Una bassa l-arginina/ADMA è un fattore di rischio indipendente per l’aterosclerosi [48] e il danno cerebrale correlato alla microangiopatia [49] e ha dimostrato di essere un migliore predittore di mortalità per tutte le cause rispetto alla sola ADMA [48,50].
L’integrazione di l-arginina più vitamina C ha aumentato i livelli circolanti di l-arginina e ha spostato i valori di l-arginina/ADMA verso valori di riferimento sani. A causa della sua struttura simile all’arginina, l’ADMA può competere direttamente con l-arginina sia per il suo trasporto all’interno della cellula tramite il trasportatore di aminoacidi cationici che per il legame NOS [55,56].
Ne consegue che la biodisponibilità di NO può essere influenzata dall’equilibrio tra l-arginina e ADMA [1]. Bassi livelli di l-arginina/ADMA determinano una netta inibizione della produzione di NO [57]. L’integrazione orale di l-arginina può riequilibrare l-arginina/ADMA, aumentare la sintesi di NO e migliorare la funzione endoteliale [1,58].
Questi risultati sono in linea con quelli di una meta-analisi di studi clinici randomizzati che mostrano che l’integrazione orale a breve termine di l-arginina ha migliorato la funzione endoteliale in individui con afta epizootica ridotta [59]. In questo contesto, l’integrazione di L-arginina può essere particolarmente adatta per le persone con accertata disfunzione endoteliale e bassi livelli di L-arginina/ADMA, come quelli con COVID lungo, poiché l’integrazione di L-arginina in individui con alti livelli di afta epizootica e bassi livelli di ADMA (o normali rapporto l-arginina/ADMA) non è riuscito a migliorare né la biodisponibilità di NO né la funzione endoteliale [59,60,61].
Alcune limitazioni dovrebbero essere considerate nell’interpretazione dei risultati dello studio. A causa del numero ridotto di partecipanti e della natura monocentrica dello studio, i nostri risultati devono essere considerati preliminari. Ulteriori indagini con popolazioni più ampie, condotte in più centri e utilizzando diverse metodologie di studio (ad esempio, intervento più lungo, disegno crossover) sono giustificate per confermare i nostri risultati.
I livelli di attività fisica e le abitudini alimentari dei partecipanti allo studio potrebbero aver influenzato la concentrazione dei metaboliti della l-arginina e gli effetti degli interventi. Tuttavia, ai partecipanti è stato chiesto di astenersi dall’esercizio fisico, limitare l’ingestione di cibi ricchi di arginina e assumere sostanze con proprietà vasoattive per almeno 12 ore prima delle visite di studio.
A causa dell’eterogeneità dei dati sullo stato vaccinale (ad esempio, tempistica, tipi di vaccino, numero di dosi, rifiuto di rivelare lo stato vaccinale), queste informazioni non sono state prese in considerazione nelle analisi. Il gruppo di metaboliti valutato nella presente indagine ha fornito informazioni pertinenti sulle differenze nel metabolismo della l-arginina tra adulti con COVID lungo e controlli sani e ha consentito di valutare l’efficacia dell’intervento testato.
Tuttavia, non possiamo escludere che una valutazione più completa del metabolismo dell’NO (ad esempio, la misurazione dei livelli circolanti di nitriti, nitrati e derivati dell’NO), così come la valutazione dei marcatori infiammatori, vascolari o neurologici, possano fornire ulteriori approfondimenti sui meccanismi con cui l’integrazione di l-arginina più vitamina C influisce sui risultati di interesse.
I livelli di vitamina C non sono stati quantificati; pertanto, non è stato possibile esplorare la relazione tra le concentrazioni di vitamina C circolante e i risultati dello studio. Poiché i livelli di l-arginina non sono stati misurati giorni dopo la fine dell’intervento, non è stato possibile apprezzare la durata degli effetti benefici dell’integrazione di l-arginina più vitamina C sui parametri di interesse.
Infine, non si può escludere che la co-somministrazione di altri nutraceutici possa veicolare ulteriori effetti benefici sul metabolismo della l-arginina e sulla lunga sintomatologia da COVID [22,62,63].
Ad esempio, la vitamina D può avere effetti positivi sia sulla sintesi di NO sia sulla funzione endoteliale [64]. La carenza di vitamina D è frequente nei sopravvissuti al COVID-19 ed è associata a scarse prestazioni fisiche [65].
È stato riscontrato che l’uso combinato di l-arginina, coenzima Q10 e vitamina D riduce lo stress ossidativo e stimola la sintesi di NO nelle cellule cardiache ed endoteliali in misura maggiore rispetto a qualsiasi di questi composti da solo [66].
La combinazione è stata quindi proposta come rimedio protettivo cardiovascolare [66].
Sono necessari ulteriori studi per valutare se l’integrazione con diverse combinazioni di nutrienti possa essere proposta come rimedio per ripristinare il metabolismo della l-arginina e limitare le sequele post-acute di COVID-19.
Panoramica del metabolismo dell’arginina
L’arginina è un amminoacido cationico semi-essenziale che svolge un ruolo importante nella regolazione della funzione delle cellule immunitarie e vascolari [12,13]. I livelli di arginina libera all’interno del corpo derivano dalla dieta, dalla sintesi endogena e dal turnover delle proteine. Negli adulti sani, la sintesi endogena è sufficiente affinché l’arginina non sia un amminoacido essenziale.
Tuttavia, nei casi di infezione in cui si verifica lo stress catabolico, l’arginina diventa condizionalmente essenziale poiché la sintesi endogena è inadeguata a soddisfare gli aumenti della domanda metabolica. L’arginina è coinvolta nella sintesi delle proteine e nella rimozione dell’ammoniaca dal ciclo dell’urea nel fegato e funge da precursore per diverse molecole, tra cui NO, citrullina, prolina, glutammato, poliammine, creatinina, agmatina e omoarginina (Figura 1 ).
Schema del metabolismo dell’arginina attraverso quattro distinte vie enzimatiche. Il catabolismo dell’arginina nelle cellule immunitarie e vascolari è in gran parte guidato dagli enzimi ossido nitrico sintasi (NOS) e arginasi (ARG). ADC, decarbossilato di arginina; AGAT, arginina-glicina ammidinotransferasi; ASL, argininosuccinato liasi; ASS, argininosuccinato sintetasi; GAMT, guanidinoacetato N-metiltransferasi; ODC, ornitina decarbossilasi; OAT ornitina aminotransferasi; P5CR, pirrolina-5-carbossilato reduttasi; P5CD, pirrolina-5-carbossilato deidrogenasi.
L’arginina viene metabolizzata in NO e citrullina da NOS [12,13,14,15]. Oltre a funzionare come substrato per l’enzima, l’arginina aiuta nell’assemblaggio intracellulare della forma dimerica funzionale di NOS e contribuisce al corretto accoppiamento tra i domini riduttivo e ossidativo dell’enzima.
Di conseguenza, l’assenza di arginina provoca il disaccoppiamento dell’enzima e la generazione di superossido piuttosto che di NO. Il prodotto NOS citrullina viene successivamente riciclato in arginina dall’azione seriale dell’argininosuccinato sintetasi (ASS) e della liasi. L’ASS è l’enzima che limita la velocità in questo percorso di salvataggio e controlla strettamente la sintesi di NO derivata dal NOS [20].
Esistono tre isoforme distinte di NOS: NOS neuronale (nNOS o NOS1), NOS inducibile (iNOS o NOS2) e NOS endoteliale (eNOS o NOS3). nNOS ed eNOS sono costitutivamente espressi come enzimi calcio-dipendenti che rilasciano transitoriamente NO in risposta a specifici stimoli fisiologici.
Al contrario, iNOS è una proteina insensibile al calcio che è indotta da citochine proinfiammatorie e prodotti microbici associati. Una volta formato, iNOS genera grandi quantità di NO per un periodo prolungato. Mentre l’NO derivato da nNOS è implicato nella plasticità sinaptica e funge da neurotrasmettitore sia per il sistema nervoso centrale che periferico, l’NO generato dall’enzima iNOS ad alto rendimento svolge un ruolo fondamentale nella difesa dell’ospite, esercitando effetti citotossici su batteri, parassiti, virus e cellule tumorali [21].
Inoltre, l’NO derivato da iNOS contribuisce alla fisiopatologia della malattia infiammatoria ed è il mediatore predominante dell’ipotensione nello shock settico. In alternativa, eNOS funziona per mantenere la salute vascolare. Il rilascio basale di NO da parte delle EC promuove il flusso sanguigno inibendo il tono arterioso.
Inoltre, il rilascio luminale di NO provoca un potente effetto antitrombotico inibendo la coagulazione del sangue e l’attivazione, l’adesione e l’aggregazione piastrinica, mentre il rilascio abluminale del gas limita l’ispessimento intimale dei vasi sanguigni bloccando la proliferazione, la migrazione e la crescita extracellulare delle SMC vascolari. deposizione della matrice.
L’NO derivato dalla CE previene anche l’infiammazione ritardando la sintesi di citochine e chemochine infiammatorie; l’espressione dei recettori di adesione superficiale; e il reclutamento, l’infiltrazione e l’attivazione dei leucociti all’interno del sistema vascolare. Al contrario, la perdita di produzione di NO provoca disfunzione endoteliale che è simboleggiata da ridotta vasodilatazione dipendente dall’endotelio, attivazione e apoptosi dell’EC, rottura della barriera endoteliale, rigidità arteriosa, ispessimento della parete del vaso e stato protrombotico e infiammatorio.
L’arginina è anche idrolizzata in urea e ornitina dal metalloenzima manganese ARG. Esistono due isoforme di ARG, ARG1 e ARG2, che sono codificate da geni diversi mappati su cromosomi separati, ma condividono circa il 60% di omologia di sequenza degli amminoacidi.
Sebbene possiedano un meccanismo simile del metabolismo dell’arginina, questi isoenzimi differiscono nella loro distribuzione tissutale, localizzazione subcellulare e regolazione molecolare [22]. ARG1 è un enzima citosolico altamente espresso nel fegato dove catalizza la fase finale del ciclo dell’urea. ARG1 si trova anche al di fuori del fegato in vari tessuti, comprese le cellule mieloidi.
In alternativa, ARG2 è un enzima mitocondriale comunemente espresso nei tessuti extraepatici, soprattutto nel rene. Mentre l’ARG1 svolge un ruolo fondamentale nell’immunosoppressione associata all’infiammazione, entrambe le isoforme dell’ARG sono state collegate alla malattia vascolare innescando la disfunzione della CE [10,11,12,13,14,15].
L’urea derivata dall’ARG viene prontamente escreta dai reni mentre l’ornitina viene ulteriormente metabolizzata dall’ornitina decarbossilasi (ODC) in putrescina e nelle poliammine a valle, spermina e spermidina [23]. L’ornitina è anche catabolizzata dall’ornitina aminotransferasi (OAT) in pirrolina-5-carbossilato, che a sua volta viene convertita in prolina dalla pirrolina-5-carbossilato reduttasi o in glutammato dalla pirrolina-5-carbossilato deidrogenasi.
Mentre le poliammine svolgono un ruolo essenziale nella crescita cellulare, la prolina viene utilizzata per la sintesi di molte proteine strutturali, in particolare il collagene, che è coinvolto nella fibrosi [12,13,24,25,26]. L’arginina è anche metabolizzata dall’arginina:glicina amidinotransferasi per produrre omoarginina o guanidinoacetato, e quest’ultima viene convertita in creatina dall’N-metiltransferasi.
Infine, l’arginina può essere catabolizzata dall’arginina decarbossilasi in agmatina, che viene convertita in putrescina dall’agmatinasi. Tuttavia, resta da stabilire la presenza e il significato funzionale dell’arginina decarbossilasi nelle cellule immunitarie e vascolari.
Esiste una sostanziale diafonia tra i due principali enzimi che metabolizzano l’arginina: NOS e ARG. Limitando la disponibilità di arginina, ARG promuove il disaccoppiamento di NOS, diminuendo così la sintesi di NO e aumentando la generazione di superossido [27]. Inoltre, la deplezione di arginina da parte di ARG limita la traduzione di iNOS attivando la chinasi 2 (GCN2) non deprimibile di controllo generale, mentre la spermina derivata da ARG inibisce l’espressione di iNOS, portando a ulteriori riduzioni della produzione di NO [28,29].
Infine, il prodotto intermedio derivato da NOS N-ω-idrossi-L-arginina inibisce direttamente l’attività di ARG, mentre l’NO formato da iNOS stimola selettivamente l’attività di ARG1 nitrosilando i residui di cisteina della proteina [30,31]. Pertanto, questi due enzimi che metabolizzano l’arginina mostrano interazioni reciproche e regolatorie che influiscono sulla loro attività.
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8953281/
