Influenza del virus SARS-CoV-2 sul disturbo bipolare

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I ricercatori hanno scoperto che i disturbi di COVID-19 che mostrano la maggiore somiglianza con quelli della BD sono i disturbi delle citochine, il metabolismo del triptofano, i disturbi del sonno e i cambiamenti strutturali nel sistema nervoso centrale (SNC).

Questi cambiamenti, particolarmente intensificati nelle infezioni gravi, possono essere un fattore scatenante per lo sviluppo di BD in persone particolarmente vulnerabili, ad esempio, con una storia familiare, o causare un episodio acuto in pazienti con una BD preesistente.

link di riferimento https://www.mdpi.com/2077-0383/11/20/6060#B24-jcm-11-06060

Nel nostro studio, abbiamo raccolto i casi precedentemente riportati di (ipo)mania che si sono verificati in pazienti dopo l’infezione con il virus SARS-CoV-2, sia in quelli che non erano mai stati trattati per malattie psichiatriche sia in quelli con una storia psichiatrica [Tabella 1].

Queste descrizioni sono in molti casi incoerenti, differiscono nel modo di esame e diagnostica e l’accesso a tutti i dati è impossibile.

Pertanto, è difficile parlare di un’analisi affidabile di tutti i fattori che potrebbero aver causato un episodio maniacale nei pazienti che abbiamo raccolto. Tuttavia, abbiamo deciso che la loro semplice comparsa poco dopo l’infezione da SARS-CoV-2 è una ragione sufficiente per analizzare le somiglianze tra i disturbi causati dall’infezione e quelli presenti nei pazienti con BD al fine di valutare se la SARS – Il CoV-2 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di questo disturbo. Lo consideriamo particolarmente importante data la natura debilitante e progressiva della BD e gli effetti ancora non del tutto chiari della SARS-CoV-2.

Abbiamo suddiviso i disturbi dell’omeostasi che si verificano nei pazienti con BD e i suoi fattori di rischio riconosciuti in:

  • (a) citochine e disturbi infiammatori,
  • (b) uso di corticosteroidi, (c) disturbi dell’asse HPA,
  • (d) disturbi del sonno,
  • (e) Carenza di BDNF,
  • (f) iperattività della via della chinurenina,
  • (g) cambiamenti strutturali nel sistema nervoso centrale,
  • (h) disturbi della neurotrasmissione,
  • (i) stress ossidativo.

Questi fattori creano un sistema complesso in cui la maggior parte di essi interagisce tra loro, creando un ciclo auto-rinforzante che si traduce, come sosteniamo, nello sviluppo di disturbi affettivi, incluso il BD.

La nostra osservazione mostra che l’infezione da SARS-CoV-2 colpisce la maggior parte dei fattori sopra menzionati con gravità variabile. A nostro avviso, il disturbo più visibile che si verifica nella SARS-CoV-2 e che può influenzare lo sviluppo di BD nei pazienti è l’infiammazione sistemica e la tempesta di citochine.

Nel caso di SARS-CoV-2, viene alla ribalta un aumento della concentrazione di citochine infiammatorie come IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7 e TNF-α, insieme all’aumento di IL -4 e concentrazioni di IL-10 in una fase successiva dell’infezione [70,72,74,75].

Pertanto, si verifica l’attivazione di Th1, seguita dall’attivazione di Th2. Un profilo di citochine simile si trova tra i pazienti BD. Hanno anche un aumento della concentrazione di citochine infiammatorie e alcuni ricercatori notano anche l’attivazione di Th2 e un aumento della concentrazione di IL-4, IL-5 e IL-10 anti-infiammatori nei pazienti nella fase maniacale [63 ,65,67,81].

Sebbene il significato esatto e il meccanismo dell’influenza delle citochine antinfiammatorie sullo sviluppo dei sintomi maniacali non siano stati studiati, questa somiglianza tra SARS-CoV-2 e BD può essere significativa. Per quanto riguarda le citochine infiammatorie, provocano una diminuzione dell’attività sinaptica, neurogenesi ippocampale, degenerazione delle strutture limbiche e disturbi nella segnalazione neurale, inoltre, influenzano l’attivazione della via della chinurenina e dell’asse HPA, la produzione di ROS, la struttura del SNC cambiamenti e influenzano indirettamente la neurotrasmissione [51,52,57,58,59].

Un altro disturbo chiaramente visibile in COVID-19 è l’attivazione della via della chinurenina attraverso una maggiore attivazione dell’IDO in condizioni di tempesta di citochine. Inoltre, il profilo delle citochine nei pazienti COVID-19 contribuisce a una più forte attivazione della variante microgliale IDO, i cui prodotti finali sono principalmente 3-HK e QA [177,179,181].

Questi sono metaboliti che causano neurodegenerazione, eccitotossicità e generazione di ROS. La BD aumenta anche la produzione di chinurenina e dei suoi metaboliti, e nel caso della mania è proprio l’alta concentrazione di 3-HK e QA che si verifica nei pazienti [172,173].

Le proprietà dei metaboliti della chinurenina possono contribuire alla morte cellulare e ai disturbi della segnalazione cellulare nelle regioni cerebrali associate alla BD nei pazienti COVID-19. Un altro disturbo che ha una forte somiglianza tra i pazienti SARS-CoV-2 e BD è lo stress ossidativo. In entrambi i casi, vi è un aumento del livello di LPO e del danno ossidativo e nitrosativo alle proteine ​​e all’RNA, nonché l’esaurimento dei sistemi antiossidanti [269,272,273,287,289].

Nei pazienti con BD, ciò può verificarsi per un lungo periodo di tempo, mentre nei pazienti con SARS-CoV-2 il processo è piuttosto rapido. Lo stesso utilizzo del recettore ACE2 da parte del virus provoca una riduzione delle risorse antiossidanti sistemiche e un aumento della produzione di ROS, che aumenta anche dopo l’inizio di una tempesta di citochine [158,283].

Ciò provoca danni alle strutture nervose, alle vie di trasduzione del segnale e ai cambiamenti morfometrici nel cervello dei pazienti che possono dare inizio ai sintomi della BD, specialmente quando questi cambiamenti si verificano rapidamente come nel caso della SARS-CoV-2. I disturbi cerebrali nei pazienti con SARS-CoV-2 simili a quelli nei pazienti con BD e che possono influenzare lo sviluppo dei suoi sintomi sono principalmente anomalie della WM.

Possono influenzare le vie di segnalazione tra PFC, FC e LS e causare una successiva iperattivazione delle fibre intatte che può provocare i sintomi caratteristici della BD [201,204,205]. Le suddette citochine infiammatorie, i metaboliti della chinurenina e lo stress ossidativo contribuiscono allo sviluppo di anomalie della WM e disturbi della trasduzione del segnale nervoso.

Un altro punto comune di BD e SARS-CoV-2 è il disturbo del sonno. L’insonnia non è solo uno dei sintomi della mania, ma può anche contribuire al suo sviluppo. I disturbi del sonno, invece, sono una delle complicanze più comuni di COVID-19 segnalate dai pazienti.

La loro influenza sullo sviluppo dei sintomi BD può includere l’attivazione dell’asse HPA e l’induzione della secrezione di neurotrasmettitori come DA, GABA e GLU [3,135,136,137,138]. I disturbi della neurotrasmissione sono ampiamente descritti nella BD.

Nella mania, riguardano principalmente l’iperattività catecolaminergica e glutamatergica, nonché l’ipoattività GABAergica, colinergica e serotoninergica [212,232,233,246,249].

I cambiamenti nella neurotrasmissione in COVID-19 non sono ben compresi e rimangono ipotetici. Esistono ipotesi riguardanti le capacità del SARS-CoV-2 di abbassare la trasmissione dopaminergica, colinergica, GABAergica e serotoninergica, che risulterebbe in un quadro simile a quello della depressione, non della mania [251,252].

Tuttavia, quando si considera il rischio di BD, va ricordato che anche la fase depressiva appartiene al quadro della malattia. Un altro fattore senza una risposta definitiva è il BDNF. Nel BD c’è una diminuzione complessiva del suo livello, sebbene vi sia una teoria secondo cui lo stato maniacale stesso è causato da una temporanea iperattività del BDNF, che può essere confermata dalla formazione di sintomi maniacali dopo la privazione del sonno seguita da un improvviso aumento del BDNF [143,144,145,146,150 ].

In COVID-19 c’è principalmente una diminuzione del livello di BDNF, e ciò può essere dovuto all’affinità di SARS-CoV-2 per il recettore ACE2, che è coinvolto nel percorso di formazione del BDNF [155,156,157,158]. Tuttavia, nel caso di pazienti che hanno sviluppato il “COVID lungo”, che includeva anche disturbi cognitivi, vi è un aumento visibile del suo livello [160].

Riteniamo pertanto che il rapido miglioramento clinico dei pazienti e la successiva rapida normalizzazione del BDNF o la temporanea iperattività del BDNF derivante da disturbi del sonno possano mediare lo sviluppo della mania. Anche nel caso dell’asse HPA è difficile giungere a conclusioni univoche.


L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA o asse HTPA) è un insieme complesso di influenze dirette e interazioni di feedback tra tre componenti: l’ipotalamo (una parte del cervello situata al di sotto del talamo), la ghiandola pituitaria (una struttura situata sotto l’ipotalamo) e le ghiandole surrenali (chiamate anche “surrene”) (piccoli organi conici sopra i reni). Questi organi e le loro interazioni costituiscono l’asse HPA.

L’asse HPA è un importante sistema neuroendocrino[1] che controlla le reazioni allo stress e regola molti processi corporei, tra cui la digestione, il sistema immunitario, l’umore e le emozioni, la sessualità e l’immagazzinamento e il consumo di energia. È il meccanismo comune per le interazioni tra ghiandole, ormoni e parti del mesencefalo che mediano la sindrome di adattamento generale (GAS).[2]

Mentre gli ormoni steroidei sono prodotti principalmente nei vertebrati, il ruolo fisiologico dell’asse HPA e dei corticosteroidi nella risposta allo stress è così fondamentale che sistemi analoghi possono essere trovati anche negli invertebrati e negli organismi monocellulari.

L’asse HPA, l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG), l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (HPT) e il sistema ipotalamo-neuroipofisario sono i quattro principali sistemi neuroendocrini attraverso i quali l’ipotalamo e l’ipofisi dirigono la funzione neuroendocrina.[1]

link di riferimento: https://en.wikipedia.org/wiki/Hypothalamic%E2%80%93pituitary%E2%80%93adrenal_axis


Nella BD, specialmente nella fase maniacale, l’iperattivazione dell’asse HPA è più visibile, specialmente nelle persone con un breve decorso della malattia [105]. D’altra parte, gli studi su COVID-19 sono ambigui e, oltre alle descrizioni dell’ipercortisolemia, ci sono anche segnalazioni di ipocortisolemia e AI [110,111,114,115,116].

Non si può escludere che nei pazienti che sviluppano un aumento del cortisolo, questo possa essere associato ad un aumentato rischio di mania, specialmente quando ci sono grandi fluttuazioni diurne del cortisolo. L’ultimo fattore, che è l’unico esterno e non è un disturbo causato da SARS-CoV-2, è l’effetto del trattamento con corticosteroidi.

Il loro effetto di induzione della mania è generalmente riconosciuto e le dosi e la durata del ciclo raccomandate per il trattamento del COVID-19 coincidono con quelle che presentano un rischio elevato di sviluppare sintomi maniacali [85,86,91,92,98]. Nei casi che abbiamo raccolto, il 38,8% dei pazienti ha ricevuto steroidi e non possiamo escludere che gli steroidi siano stati la causa della mania in questi pazienti, ma in più del 60% non sono stati inclusi nel trattamento, il che potrebbe indicare un diverso meccanismo di sviluppo della mania. Tabella 1].

Figura 1. Convergenza dei disturbi causati da SARS-CoV-2 e dei fattori che contribuiscono allo sviluppo e al decorso della BD/mania. I disturbi all’interno della parte comune di entrambi i cerchi coincidono maggiormente tra loro. I disturbi al di fuori della parte comune dei circoli sono diversi, inconcludenti o incoerenti (spiegati nel testo principale). Abbreviazioni: ↑—aumento della concentrazione/attività; ↓—diminuzione della concentrazione/attività; 3-HK—3-idrossichinurenina; 5-HT—serotonina; BD: disturbo bipolare; BDNF: fattore neurotrofico derivato dal cervello; GABA—acido γ-amminobutirrico; HPA: ipotalamo-ipofisi-surrene; IL-1β—interleuchina-1β; IL-2—interleuchina-2; IL-4—interleuchina-4; IL-6—interleuchina-6; IL-10—interleuchina-10; LPO: perossidazione lipidica; QA—acido chinolinico; ROS: specie reattive dell’ossigeno; TAC: capacità antiossidante totale; TNF-α: fattore di necrosi tumorale α; WM—materia bianca.

Come si può vedere, molti dei disturbi causati da SARS-CoV-2 si sovrappongono a quelli riscontrati nei pazienti BD [Figura 1]. Tuttavia, la loro capacità di indurre mania o BD conclamata in individui precedentemente sani e alleggeriti potrebbe non essere così significativa. Guardando le statistiche, possiamo vedere che i disturbi affettivi riguardano dal 4 a quasi il 14% e i casi di nuova diagnosi rappresentano circa il 4% dei pazienti [3].

Finora non ci sono dati limitati ai casi di mania, ma supponendo che gli episodi depressivi si verifichino molto più spesso, si può concludere che la mania è solo una piccola frazione del 14 e 4% dei pazienti precedentemente menzionati.

Confrontando questo con il rischio di vita di BD, valutato dallo 0,1% al 2,4%, possiamo vedere che i casi di mania o BD correlati a COVID-19 non vanno oltre questo rischio [11]. Tuttavia, la maggior parte dei casi di BD inizia con episodi depressivi, che sono molto più comuni della mania dopo COVID-19, e una diagnosi definitiva di BD potrebbe non essere fatta per molti anni dopo il primo episodio affettivo.

Inoltre, i pazienti depressi sono più suscettibili ad altri fattori di rischio per lo sviluppo di BD e SARS-CoV-2 può sensibilizzare i pazienti a tali fattori e quindi contribuire allo sviluppo di BD. Riteniamo inoltre che i disturbi causati da SARS-CoV-2 siano così simili a quelli osservati nella BD che, anche se non sono sufficienti a scatenare un episodio in individui precedentemente sani, possono essere un serio fattore di rischio per la ricaduta in persone attualmente in eutimia o accelerare l’insorgenza della malattia nelle persone che sono particolarmente vulnerabili ad essa, ad esempio, geneticamente gravate o che hanno una storia familiare di questo disturbo.

Vale anche la pena notare che i casi di mania che sono stati associati a COVID-19 in letteratura riguardano pazienti i cui sintomi sono comparsi fino a 3 settimane dopo la diagnosi dell’infezione [Tabella 1].

Inoltre, alcuni disturbi causati da COVID-19 possono durare fino a diversi mesi e, sebbene la comparsa di sintomi affettivi non sarà più associata alla SARS-CoV-2, disturbi prolungati possono contribuire alla loro comparsa [201,204].

I medici dovrebbero anche prestare attenzione ai pazienti con COVID-19 più grave perché la maggior parte dei cambiamenti che abbiamo descritto sono proporzionali alla gravità della malattia da coronavirus e lesioni più gravi aumentano il rischio di sviluppare BD.

Inoltre, la terapia con corticosteroidi, riconosciuto fattore di rischio per la mania, dovrebbe essere limitata a coloro che ne hanno realmente bisogno.

Nei pazienti con il rischio più elevato di sviluppare un episodio affettivo, ad esempio, pazienti gravemente malati con BD, attualmente in eutimia, può essere preso in considerazione un controllo dei disturbi individuali causati da SARS-CoV-2, ad esempio, prendendosi cura dell’igiene del sonno dei pazienti— l’integrazione di melatonina può rivelarsi utile ed è talvolta utilizzata come trattamento aggiuntivo nella BD [292,293], supporto dei sistemi antiossidanti – in alcuni casi, l’integrazione con N-acetilcisteina si rivela utile, specialmente in relazione ai sintomi depressivi della BD [294,295] .

Nei pazienti con grave tempesta di citochine, l’uso di tocilizumab può essere utile [296,297], sebbene il suo effetto sui sintomi della BD sia inconcludente [298]. In futuro, al fine di valutare meglio l’influenza della SARS-CoV-2 sullo sviluppo della BD, sono necessari studi prospettici che valutino l’effetto del virus sui sistemi e sui fattori che contribuiscono alla patogenesi e al decorso della BD, così come l’osservazione più lunga dei pazienti per l’insorgenza di disturbi affettivi, in particolare episodi di mania o ipomania.

Inoltre, la ricerca futura potrebbe tentare di considerare l’associazione di SARS-CoV-2 con varie forme di BD come ciclismo rapido, BD infantile e adolescenziale o mania unipolare, che non abbiamo incluso nel nostro lavoro a causa dell’attuale mancanza di letteratura pertinente .


I corticosteroidi (CCS) sono stati usati per decenni per trattare una varietà di condizioni infiammatorie come farmaci immunosoppressori. Tuttavia, è stato dimostrato che molti CCS, tra cui prednisone, metilprednisolone, desametasone e adrenocorticotropo, hanno conseguenze psichiatriche avverse [1].

Pur essendo un farmaco efficace e risoluto per le reazioni antinfiammatorie, è anche un farmaco immunosoppressore; tuttavia, il suo uso frequente a livello globale ha anche portato a un aumento dei problemi e delle preoccupazioni per la salute mentale [2]. I corticosteroidi inibiscono la sintesi delle proteine ​​infiammatorie mentre aumentano il rilascio di quelle antinfiammatorie attraverso varie vie di segnalazione come il fattore nucleare kappa B (NF—ƙB), la protein chinasi attivata dal mitogeno (MAP chinasi), ecc., ma mentre lo fanno, causano altri problemi come l’immunosoppressione, l’osteoporosi, il glaucoma, l’ipertensione, il ritardo della crescita, ecc., [3].

È stato ulteriormente confermato da Wolkowitz et al. (2009) che l’aumento dei livelli di CCS, in particolare i glucocorticoidi (GC), induce l’insorgenza di sintomi psichiatrici. È stato anche proposto che l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene indotta dallo stress acceleri i sintomi psicosomatici alterando i livelli dei neurotrasmettitori nelle regioni corticali [4].

I sintomi psichiatrici indotti dagli steroidi sono diversi e vanno da forme lievi a forme gravi che coinvolgono regioni comportamentali, affettive e cognitive nel cervello [5]. Sebbene l’attuale meccanismo causale non sia noto, vi sono prove di un’immunoreattività significativamente ridotta a corticotropina, norepinefrina e beta-endorfina che colpisce le regioni dell’ippocampo e dell’amigdala della corteccia cerebrale [6]. Inoltre, ad oggi, non è disponibile alcun farmaco registrato per il trattamento delle NPD indotte da CCC.

I sintomi psichiatrici provocati dagli steroidi si replicano e inducono complicanze metaboliche, neurologiche e cardiovascolari. Oltre a ciò, gli steroidi inducono sintomi di astinenza, disturbi dell’umore, sindrome paraneoplastica, disturbo bipolare, ecc., nei pazienti affetti. Mentre i NPD sono in aumento a livello globale, a causa di fattori estrinseci e intrinseci, la prospettiva di un ulteriore carico aggiuntivo per il paziente dovuto all’uso di CCS solleva in modo significativo l’allarme ed è una preoccupazione irritante.

Pertanto, sono necessari approcci terapeutici migliori e più mirati in questa direzione [7,8,9,10]. Negli ultimi due decenni, l’introduzione della medicina genetica, “Gene editing” o “Gene terapia”, ha rivoluzionato il campo medico con i suoi concetti affascinanti e approcci personalizzati.

Il concetto di medicina genetica è stato avviato quando le terapie a base di oligonucleotidi hanno fornito sollievo terapeutico per molte patologie diverse (cancro, malattie neuromuscolari, emofilia 1, ecc.) [11], seguite dal trasferimento genico del virus adeno-associato (AAV) al sistema nervoso centrale [12] e ora l’approccio CRISPR/Cas9. Si dice che l’avvento dell’approccio CRISPR sia un approccio terapeutico mirato per forme neuropsichiatriche come convulsioni, autismo e declino cognitivo.

I percorsi patologici dei NPD sono così complicati da sconvolgere ulteriormente l’equilibrio tra i meccanismi di eccitazione e inibizione [13] e sono probabilmente di discendenza multifattoriale, comprendendo sia la predisposizione genetica che i fattori ambientali [14,15].

Inoltre, molti rapporti suggeriscono un coinvolgimento genetico più profondo in condizioni come depressione, disturbi ossessivo-compulsivi, ecc., e in tali condizioni la terapia genica sembra adattarsi perfettamente interrompendo i geni causali [16]. Come accennato in precedenza, il tasso di tali complicanze neuropsichiatriche è relativamente più alto nei soggetti a cui sono stati somministrati CCS, un analogo sintetico dei composti steroidei naturali sintetizzati dalla corteccia surrenale negli esseri umani [17].

È stato riferito che i pazienti in CCS per più di 10-14 settimane mostrano molto frequentemente complicazioni di mania (27,8%), psicosi (13,9%), delirio (10,1%) e depressione (40,5%) [18]. In tali casi, la terapia genica può svolgere un ruolo fondamentale nella prognosi migliore [19].

collegamento di riferimento: https://www.mdpi.com/2075-4418/13/3/337?type=check_update&version=2

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