Covid-19: gli uomini hanno maggiori probabilità di avere un asse HPA disregolato associato a sintomi depressivi

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La depressione è una condizione di salute mentale comune che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. È caratterizzato da una persistente sensazione di tristezza o perdita di interesse per attività che una volta erano piacevoli. Si ritiene che la depressione sia causata da una complessa interazione di fattori genetici, ambientali e psicologici.

Uno dei fattori biologici che possono contribuire alla depressione è la disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). L’asse HPA è un complesso percorso ormonale coinvolto nella regolazione della risposta del corpo allo stress. Quando una persona sperimenta lo stress, l’asse HPA si attiva, portando al rilascio di cortisolo, un ormone che aiuta il corpo a far fronte allo stress. Tuttavia, l’attivazione cronica dell’asse HPA può portare a disregolazione, che si ritiene contribuisca allo sviluppo della depressione.

L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è un complesso percorso ormonale che svolge un ruolo chiave nella regolazione della risposta del corpo allo stress. L’asse HPA è costituito da tre componenti chiave: l’ipotalamo, la ghiandola pituitaria e le ghiandole surrenali.

L’ipotalamo è una piccola area del cervello che aiuta a regolare molte delle funzioni di base del corpo, tra cui la temperatura, la fame e la sete. In risposta allo stress, l’ipotalamo rilascia l’ormone di rilascio della corticotropina (CRH), che stimola la ghiandola pituitaria.

La ghiandola pituitaria, situata alla base del cervello, viene spesso definita la “ghiandola maestra” perché produce e rilascia un’ampia gamma di ormoni che regolano varie funzioni corporee. In risposta al CRH dall’ipotalamo, la ghiandola pituitaria rilascia l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) nel flusso sanguigno.

L’ACTH viaggia verso le ghiandole surrenali, che sono piccole ghiandole di forma triangolare situate sopra i reni. In risposta all’ACTH, le ghiandole surrenali rilasciano cortisolo, un ormone che aiuta il corpo a far fronte allo stress. Il cortisolo ha molti effetti sul corpo, tra cui l’aumento dei livelli di zucchero nel sangue, la soppressione del sistema immunitario e l’alterazione del metabolismo.

L’asse HPA è strettamente regolato attraverso una serie di meccanismi di feedback per prevenire l’iperattività o la sottoattività. Ad esempio, quando i livelli di cortisolo nel sangue raggiungono un certo livello, segnalano all’ipotalamo e alla ghiandola pituitaria di smettere di rilasciare rispettivamente CRH e ACTH. Questo ciclo di feedback negativo aiuta a mantenere l’asse HPA in equilibrio.

Tuttavia, l’attivazione cronica dell’asse HPA può portare a una disregolazione, che si ritiene contribuisca allo sviluppo di vari problemi di salute, tra cui depressione, ansia e malattie cardiovascolari. La disregolazione dell’asse HPA può provocare una risposta allo stress iperattiva o insufficiente, che può portare a una varietà di sintomi e problemi di salute.

Nel complesso, l’asse HPA è un complesso percorso ormonale che svolge un ruolo chiave nella regolazione della risposta del corpo allo stress. La disregolazione dell’asse HPA può contribuire a vari problemi di salute e la comprensione dei meccanismi alla base della disregolazione dell’asse HPA è un’importante area di ricerca.

Studi di ricerca hanno scoperto che gli uomini possono avere maggiori probabilità di avere un’attività dell’asse HPA disregolata associata a sintomi depressivi rispetto alle donne. Ad esempio, uno studio ha rilevato che gli uomini con depressione maggiore avevano livelli di cortisolo più elevati rispetto alle donne con depressione maggiore, anche dopo aver controllato altri fattori come l’età e l’indice di massa corporea (BMI) (Young et al., 2004). Un altro studio ha scoperto che gli uomini con depressione avevano una risposta di cortisolo attenuata allo stress rispetto alle donne con depressione (Juruena et al., 2006).

Questi risultati suggeriscono che gli uomini possono essere più suscettibili alla disregolazione dell’asse HPA nel contesto della depressione. Tuttavia, è importante notare che queste differenze di genere non sono sempre coerenti in tutti gli studi e sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio il ruolo dell’asse HPA nella depressione e come può differire tra uomini e donne.

Altri fattori che possono contribuire alle differenze di genere nella disregolazione dell’asse HPA e nella depressione includono differenze nei fattori genetici e ormonali, nonché differenze nei fattori sociali e ambientali come l’esposizione allo stress e i meccanismi di coping

Panoramica schematica dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Lo stress attiva la secrezione nella circolazione portale dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) e di altri secretagoghi dell’ACTH (p. es., vasopressina), quindi l’ACTH stimola le ghiandole surrenali a sintetizzare e rilasciare noradrenalina e glucocorticoidi, principalmente cortisolo. I glucocorticoidi, a loro volta, reagiscono sull’ipotalamo e sull’ipofisi (per sopprimere la produzione di CRH e ACTH) in un ciclo di feedback negativo. link di riferimento: https://www.researchgate.net/figure/Schematic-overview-of-the-hypothalamic-pituitary-adrenal-HPA-axis-Stress-activates-the_fig3_348052277

La pandemia di COVID-19 ha avuto un impatto significativo sulla salute mentale, con molte persone che hanno sperimentato un aumento dei livelli di stress, ansia e depressione. Una possibile spiegazione di ciò è che la pandemia potrebbe causare una disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), un percorso ormonale che svolge un ruolo chiave nella regolazione della risposta del corpo allo stress.

Studi di ricerca hanno suggerito che la disregolazione dell’asse HPA può essere associata a sintomi depressivi nelle persone con COVID-19. Ad esempio, uno studio pubblicato sul Journal of Psychiatric Research ha scoperto che i pazienti con COVID-19 che presentavano sintomi depressivi avevano livelli significativamente più alti di cortisolo, un ormone che viene rilasciato in risposta allo stress, rispetto ai pazienti senza sintomi depressivi.

Un altro studio pubblicato sulla rivista Brain, Behaviour, and Immunity ha rilevato che i pazienti COVID-19 con livelli più elevati di cortisolo e modelli di secrezione di cortisolo disregolati avevano maggiori probabilità di sviluppare sintomi di depressione e ansia durante il ricovero.

Oltre al cortisolo, anche la disregolazione di altri ormoni coinvolti nell’asse HPA, come l’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) e l’ormone adrenocorticotropo (ACTH), può contribuire allo sviluppo di sintomi depressivi nelle persone con COVID-19. Studi di ricerca hanno suggerito che i livelli disregolati di CRH e ACTH possono essere associati a sintomi depressivi nelle persone con COVID-19.

Esistono diversi possibili meccanismi attraverso i quali la disregolazione dell’asse HPA può contribuire allo sviluppo di sintomi depressivi nelle persone con COVID-19. Una possibilità è che la disregolazione dell’asse HPA possa portare a un’infiammazione cronica, che è nota per essere associata alla depressione. L’infezione da COVID-19 è associata ad un aumento dei livelli di infiammazione nel corpo e la disregolazione dell’asse HPA può esacerbare questa risposta infiammatoria.

Un’altra possibilità è che la disregolazione dell’asse HPA possa portare a cambiamenti nella struttura e nella funzione del cervello che contribuiscono allo sviluppo di sintomi depressivi. Studi di ricerca hanno suggerito che la disregolazione dell’asse HPA può essere associata a cambiamenti nelle regioni del cervello coinvolte nella regolazione dell’umore, come la corteccia prefrontale e l’amigdala.

Nel complesso, la disregolazione dell’asse HPA può essere un importante meccanismo sottostante che collega l’infezione da COVID-19 e i sintomi depressivi. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno la complessa interazione tra l’asse HPA, l’infiammazione, la funzione cerebrale e l’umore nel contesto di COVID-19 e per sviluppare trattamenti efficaci per le persone che soffrono di depressione durante la pandemia.

Un nuovo studio…..

Precedenti studi sui roditori hanno dimostrato che la disregolazione cronica della CORT circolante – una condizione che si verifica anche in sottogruppi di pazienti con MDD umani – compromette l’elaborazione della ricompensa, ma c’erano poche informazioni meccanicistiche su come la disregolazione della CORT compromette l’elaborazione della ricompensa. Inoltre, la letteratura preclinica riportava in precedenza effetti di CORT sulla risposta operante per ricompense solo nei roditori maschi, ma gli esseri umani con MDD sono in maggioranza femmine.

Qui, abbiamo specificamente deciso di studiare topi sia maschi che femmine e di identificare i meccanismi mediante i quali la disregolazione CORT cronica potrebbe influire sulla trasmissione dopaminergica, che è nota per essere alla base della risposta operante per i premi.

 Abbiamo scoperto che il trattamento CORT cronico compromette la motivazione a ottenere ricompense nei paradigmi operanti nei topi sia maschi che femmine (Fig. 1I, J), ma con meccanismi di divergenza sessuale. Nelle femmine, il trattamento CORT riduce il contenuto di dopamina tissutale nello striato dorsomediale (DMS; Fig. 2C).

Nei maschi, il trattamento CORT compromette la funzione del trasportatore della dopamina (DAT) nella DMS (Figg. 3-5). Nonostante i diversi meccanismi, sia i maschi che le femmine hanno sperimentato cambiamenti nella trasmissione dopaminergica in particolare nella DMS, legando la funzione dopaminergica in questa sottoregione striatale ai deficit osservati nella motivazione.

Questa scoperta è coerente con gli studi che dimostrano che la dopamina DMS governa la risposta operante diretta all’obiettivo per i premi e lega la dopamina tonica alla motivazione [18, 19, 25, 26, 55]. Criticamente, il trattamento CORT cronico non ha influenzato la trasmissione dopaminergica nel NAcc, in linea con i rapporti secondo cui la surrenectomia e la sostituzione CORT non influenzano i livelli di dopamina extracellulare NAcc [56].

La nostra scoperta di una differenza sessuale latente nel meccanismo mediante il quale la trasmissione della dopamina DMS è influenzata dal trattamento CORT si aggiunge a un crescente corpo di letteratura che indica che maschi e femmine possono mostrare diversi meccanismi sottostanti per ottenere risultati funzionali o comportamentali simili [57, 58]. Pertanto, è importante non presumere che la mancanza di differenze di sesso osservate ad un alto livello di analisi precluda le differenze di sesso nel meccanismo. In effetti, dobbiamo continuare a sondare le differenze di sesso a livello molecolare se vogliamo tradurre in modo appropriato le scoperte precliniche in farmaci che agiscono a livello molecolare.

Sulla base dei nostri risultati, ipotizziamo che i deficit di elaborazione della ricompensa osservati nei pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore con CORT disregolata possano essere analogamente dovuti a una compromissione della trasmissione della dopamina DMS, causata da meccanismi distinti nei maschi e nelle femmine. La nostra speculazione è coerente con studi recenti che dimostrano che gli individui con MDD mostrano una ridotta espressione di DAT e dopamina tonica all’interno dello striato dorsale [3, 59].

Tuttavia, per affrontare l’aspetto della nostra ipotesi relativo alle differenze di sesso, i dati umani devono essere analizzati per sesso. Se i meccanismi di divergenza sessuale con cui la trasmissione della dopamina DMS è compromessa nei topi sono veri per gli esseri umani, ciò suggerirebbe che i farmaci per la MDD dovrebbero essere personalizzati in base al sesso. Inoltre, può essere utile distinguere le popolazioni di pazienti con MDD fenotipizzando la disregolazione CORT. 

In particolare, i precedenti tentativi falliti di tradurre le terapie basate sull’asse HPA da modelli di roditori a esseri umani non sono riusciti a tenere conto delle differenze di sesso [39]. Inoltre, non includevano analisi dello stato CORT o altri aspetti della funzione dell’asse HPA, che potrebbero aiutare a separare le popolazioni di pazienti più suscettibili a un approccio terapeutico incentrato sull’asse HPA.

Un avvertimento dei nostri studi è che il trattamento CORT cronico che abbiamo applicato ha aumentato significativamente la CORT plasmatica totale solo nei maschi. Questa scoperta suggerisce che l’elevazione della CORT guida gli effetti comportamentali e neurobiologici osservati nei maschi, ma è meno chiaro se l’elevazione della CORT sia raggiunta nelle femmine. La CORT libera, che attraversa la barriera emato-encefalica, può essere aumentata nelle donne a causa dei livelli più bassi di CBG, ma questa ipotesi non è completamente confermata.

La differenza di sesso nei livelli plasmatici totali di CORT in risposta all’impianto di pellet CORT è coerente con un’ampia letteratura che dimostra le differenze di sesso nella regolazione del feedback dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che può essere fondamentale da considerare in una varietà di studi sullo stress , non solo nostro [39, 60]. Inoltre, almeno un rapporto clinico ha associato livelli più bassi di CBG con MDD solo in pazienti di sesso femminile, che il nostro modello di trattamento CORT riassume in modo intrigante [61].

Sono necessari studi di follow-up per capire come il dosaggio di CORT influisca sui livelli di CORT nel plasma totale e libero nei maschi e nelle femmine. È noto che gli effetti dose-risposta della CORT sul comportamento seguono una “U invertita” in cui i livelli di CORT troppo alti o troppo bassi sono problematici [62]. Mentre abbiamo focalizzato questi studi sulla comprensione degli effetti di CORT elevata, sul downswing della U invertita, gli studi clinici hanno anche scoperto che alcuni individui con MDD mostrano livelli di CORT insufficienti [63].

Pertanto, la comprensione della relazione dose-risposta tra CORT e la funzione del sistema dopaminergico nei maschi e nelle femmine è importante per comprendere l’intero spettro dell’eziologia MDD. Testando gli effetti di una gamma di dosi di CORT in maschi e femmine, capiremo meglio le potenziali differenze di sesso (o somiglianze) negli effetti di CORT sulla funzione e sul comportamento del sistema dopaminergico.

I nostri risultati ispirano due domande correlate riguardanti gli effetti di CORT sulle donne: 1) in che modo il trattamento CORT cronico riduce il contenuto di dopamina DMS nelle donne e 2) perché le donne sono resistenti ai cambiamenti nella funzione DAT? La mancanza di effetto del trattamento CORT sulla funzione DMS DAT nelle femmine probabilmente non è dovuta a un’interazione con il ciclo estrale, poiché il ciclo estrale modula la ricaptazione della dopamina nello striato ventrale, ma non dorsale [53, 64].

La resistenza femminile alle menomazioni indotte da CORT nella funzione DAT potrebbe essere dovuta al loro metabolismo più rapido di CORT [65], che potrebbe cambiare il modo in cui il trattamento CORT cronico influisce sui cambiamenti di espressione genica nei neuroni della dopamina (tra gli altri tipi di cellule) attraverso differenze farmacodinamiche nell’attivazione del recettore dei glucocorticoidi . Sono necessari studi futuri per affrontare l’occupazione dei recettori dei glucocorticoidi e i cambiamenti di segnalazione a valle che potrebbero essere alla base degli effetti della CORT sulla funzione DAT nei maschi e sul contenuto di dopamina nelle femmine. Le differenze di sesso nell’inibizione del feedback dell’asse HPA potrebbero anche portare a una varietà di effetti complessi.

Ad esempio, il trattamento CORT cronico potrebbe portare a differenze di sesso nell’espressione e nella secrezione dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH), un neuropeptide che media l’attività dell’asse HPA e ha dimostrato di modulare la trasmissione dopaminergica e diminuire la risposta operante per le ricompense [66,67,68 ,69,70]. 

Questa possibilità è supportata da precedenti osservazioni secondo cui i comportamenti di tipo depressivo nelle femmine (ad esempio, l’immobilità nel test di nuoto forzato) dipendono meno direttamente dai livelli di CORT rispetto agli stessi comportamenti nei maschi [71]. Sono necessari studi futuri per determinare se e come i livelli di CRH o altre molecole di segnalazione correlate all’asse HPA sono influenzati dall’impianto di pellet CORT in entrambi i sessi.

In sintesi, i nostri studi suggeriscono che la compromissione della trasmissione dopaminergica del DMS è un meccanismo chiave alla base dei deficit indotti dallo stress causati dalla disregolazione della CORT. I nostri studi gettano le basi per analizzare ulteriormente la relazione tra la segnalazione CORT e la funzione del circuito dopaminergico. 

Sarà anche interessante indagare su come il trattamento CORT cronico influisca sulla funzione del circuito DMS a valle e sulla plasticità corticostriatale per sostenere gli effetti del trattamento CORT cronico [72]. Più chiariamo questi percorsi, identificando meccanismi comuni e differenze di sesso, più progrediremo verso nuovi approcci terapeutici per i disturbi psichiatrici legati allo stress come il disturbo depressivo maggiore.

link di riferimento: https://www.nature.com/articles/s41386-023-01551-1

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