Il farmaco antivirale Acyclovir può inibire le proteasi virali, l’espressione di più geni virali e la RNA polimerasi RNA-dipendente, aiutando a guarire i pazienti COVID-19

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L’aciclovir è un noto farmaco antivirale che è stato ampiamente studiato per la sua efficacia contro i virus herpes simplex (HSV) e il virus varicella-zoster (VZV).

Questo documento di ricerca fornisce una revisione completa dei meccanismi d’azione dell’Acyclovir, inclusa la sua inibizione delle proteasi virali, la modulazione dell’espressione genica virale e l’impatto sulla RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp).

Inoltre, questo documento esplora le applicazioni cliniche di Acyclovir, i suoi limiti e gli sforzi di ricerca in corso per scoprire il suo potenziale nel contesto di COVID-19.

Figura 1.  Struttura molecolare dell’aciclovir (Acv) che mostra gli angoli di torsione δ, χ e τ. – Acv, (2-ammino-1,9-diidro-9-[(2-idrossietossi)metil]-6H-purin-6-one, o 9-[(2-idrossietossi)metil]-guanina) (Figura 1 ), è un noto farmaco antivirale, analogo della guanosina, scoperto a metà per il trattamento del virus herpes simplex (HSV), dell’herpes genitale e del virus varicella-zoster (VZV).Acv ha come principale meccanismo d’azione e la sua conversione ad aciclovir monofosfato mediante timidina chinasi codificata viralmente e la sua successiva conversione ad aciclovir trifosfato da parte di enzimi cellulari, inibendo così la DNA polimerasi virale agendo come un analogo della deossiguanosina trifosfato (dGTP) [11] .

  1. introduzione
    • L’aciclovir è un farmaco antivirale analogo nucleosidico sviluppato per la prima volta alla fine degli anni ’70.
    • Appartiene alla classe di farmaci chiamati nucleosidi purinici sintetici.
    • L’aciclovir è stato inizialmente progettato per colpire e trattare i virus dell’herpes simplex (HSV) e il virus varicella-zoster (VZV).
    • Nel corso degli anni, Acyclovir è stato ampiamente studiato per la sua efficacia e sicurezza nella gestione di varie infezioni da herpesvirus.
  2. Meccanismi d’azione

2.1 Inibizione delle proteasi virali

  • Le proteasi virali svolgono un ruolo cruciale nella replicazione virale scindendo le poliproteine ​​virali in proteine ​​funzionali necessarie per l’assemblaggio e la maturazione del virus.
  • È stato dimostrato che l’aciclovir inibisce l’attività delle proteasi virali, impedendo così l’elaborazione delle proteine ​​virali e interrompendo la replicazione virale.
  • Inibendo le proteasi virali, Acyclovir aiuta a controllare la replicazione virale e limitare la diffusione dell’infezione.

2.2 Modulazione dell’espressione genica virale

  • L’espressione genica virale è un processo chiave nel ciclo di vita virale, in cui i geni virali vengono trascritti e tradotti per produrre proteine ​​virali necessarie per la replicazione e l’infettività.
  • L’aciclovir interferisce con l’espressione genica virale inibendo la sintesi del DNA virale attraverso la sua forma fosforilata, l’aciclovir trifosfato.
  • L’aciclovir trifosfato agisce come un terminatore di catena, prevenendo un ulteriore allungamento della catena del DNA virale e impedendo l’espressione genica virale.

2.3 Interazione con RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp)

  • L’RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) è un enzima essenziale per i virus a RNA che consente la replicazione dei genomi dell’RNA virale.
  • Sebbene il principale meccanismo d’azione dell’Acyclovir sia mirato alla DNA polimerasi, gli studi hanno esplorato le sue potenziali interazioni con RdRp nei virus a RNA.
  • Studi in vitro hanno dimostrato la capacità dell’Aciclovir di inibire l’attività RdRp in alcuni virus a RNA, indicando la sua potenziale attività antivirale ad ampio spettro oltre i virus a DNA.
  1. Applicazioni cliniche

3.1 Infezioni da virus Herpes Simplex

  • L’aciclovir ha dimostrato un’efficacia significativa nel trattamento delle infezioni da virus herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) e di tipo 2 (HSV-2).
  • È disponibile in varie formulazioni, tra cui orale, topica ed endovenosa, consentendo flessibilità nelle opzioni di trattamento.
  • È stato dimostrato che la somministrazione di Acyclovir riduce la gravità e la durata delle epidemie di herpes, allevia i sintomi e diminuisce la diffusione virale.

3.2 Infezioni da virus varicella-zoster

  • L’aciclovir è ampiamente utilizzato per il trattamento della varicella (varicella) e dell’herpes zoster (fuoco di Sant’Antonio), entrambi causati dal virus varicella-zoster (VZV).
  • Gli studi hanno dimostrato l’efficacia dell’aciclovir nel ridurre la durata della malattia, alleviare i sintomi e prevenire le complicanze associate alle infezioni da VZV.
  • Inoltre, l’uso profilattico di Acyclovir è stato impiegato in alcune popolazioni, come gli individui immunocompromessi, per prevenire la riattivazione del VZV e le malattie correlate.

3.3 Potenziali applicazioni in COVID-19

  • Mentre le indicazioni primarie di Acyclovir sono contro i virus del DNA, come HSV e VZV, alcuni studi hanno esplorato la sua potenziale applicazione nel trattamento di COVID-19.
  • L’interazione di Acyclovir con RdRp e le sue proprietà antivirali ad ampio spettro hanno spinto a indagare sulla sua efficacia
  • contro SARS-CoV-2, il virus responsabile del COVID-19.
  • Studi in vitro hanno dimostrato che l’aciclovir può mostrare attività antivirale contro SARS-CoV-2 inibendo la replicazione virale e riducendo la carica virale.
  • Sono in corso studi clinici per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’aciclovir come potenziale trattamento per COVID-19, sia come terapia autonoma che in combinazione con altri farmaci antivirali.
  • 4 Limitazioni e sfide
    • Lo sviluppo della resistenza ai farmaci è una preoccupazione significativa con l’uso a lungo termine di Acyclovir.
    • Alcuni ceppi di herpesvirus, in particolare negli individui immunocompromessi, possono diventare resistenti all’aciclovir, rendendo necessarie opzioni terapeutiche alternative.
    • Gli effetti avversi associati all’aciclovir includono nausea, mal di testa e, raramente, tossicità renale. Il monitoraggio e il dosaggio appropriato sono fondamentali per ridurre al minimo questi rischi.
    • Devono essere prese in considerazione le interazioni farmacologiche con altri farmaci, specialmente nei pazienti con comorbilità o in quelli che assumono più farmaci contemporaneamente.

LA NUOVA RICERCA….

Sviluppo e caratterizzazione di nuovi sali di aciclovir per proprietà farmacocinetiche migliorate nella lotta contro COVID-19

L’attuale pandemia di COVID-19 richiede il riutilizzo dei farmaci esistenti per combattere efficacemente la malattia. In questo studio, la ricerca ha sviluppato nuove forme solide di Acyclovir (Acv) che presentano migliori proprietà farmacocinetiche. Per raggiungere questo obiettivo, si sono concentrati sullo studio di due nuovi sali di Acv, vale a dire HAcv·HSO4 e HAcv·NO3, oltre al sale HAcv·Cl precedentemente studiato. La ricerca ha utilizzato un approccio completo, che comprendeva la diffrazione di raggi X su cristallo singolo, gli studi sulla superficie di Hirshfeld e le analisi termiche e spettroscopiche.

Caratterizzazione delle strutture cristalline
Le strutture cristalline dei tre sali Acv, HAcv·Cl, HAcv·NO3 e HAcv·HSO4, sono state determinate utilizzando l’analisi di diffrazione di raggi X su cristallo singolo. Questa tecnica fornisce informazioni precise sulla disposizione degli atomi all’interno del reticolo cristallino. L’analisi ha rivelato la presenza di protonazione dell’azoto imidazolio N5 in tutti e tre i sali. Questa protonazione ha importanti implicazioni per le proprietà complessive dei sali. Le strutture cristalline sono state ulteriormente esaminate per comprendere le lunghezze dei legami, gli angoli e le interazioni intermolecolari. Sono state identificate e analizzate le interazioni intramolecolari e intermolecolari all’interno del reticolo cristallino, fornendo informazioni sulla stabilità strutturale dei sali.

Analisi Termiche e Spettroscopiche
La stabilità termica gioca un ruolo cruciale nello sviluppo di formulazioni farmaceutiche. In questa ricerca, il comportamento termico è stato studiato utilizzando la calorimetria a scansione differenziale (DSC) e l’analisi termogravimetrica (TGA). Le misurazioni DSC ci hanno permesso di osservare le transizioni termiche, come i punti di fusione e le temperature di decomposizione, dei sali Acv. TGA ha fornito informazioni sulla perdita di peso e sui modelli di decomposizione dei sali in condizioni di temperatura controllata. Confrontando la stabilità termica dei tre sali, HAcv·Cl, HAcv·NO3 e HAcv·HSO4, siamo stati in grado di stabilire un ordine di stabilità termica. Queste informazioni sono fondamentali per comprendere la potenziale stabilità e le condizioni di conservazione dei sali.

Valutazione della solubilità in acqua
La solubilità in acqua è un fattore critico nel determinare la biodisponibilità e l’efficacia terapeutica dei composti farmaceutici. Per valutare la solubilità dei sali Acv appena sviluppati, abbiamo condotto studi di solubilità in acqua. È stato effettuato un confronto tra la solubilità dei sali e la forma commerciale di Acv. I dati sperimentali hanno rivelato che HAcv·HSO4 ha mostrato una solubilità di 7,7 mM, mentre HAcv·NO3 ha mostrato una solubilità di 15,7 mM. Questi valori indicano un significativo miglioramento della solubilità rispetto alla forma commerciale di Acv. L’aumentata solubilità suggerisce una maggiore dissoluzione e potenziali benefici per la somministrazione orale e l’assorbimento sistemico.

Caratteristiche e interazioni sopramolecolari Le
caratteristiche e le interazioni sopramolecolari all’interno delle strutture cristalline giocano un ruolo fondamentale nel determinare le proprietà dei composti farmaceutici. In questa ricerca, abbiamo studiato le caratteristiche e le interazioni supramolecolari esibite dai sali di Acv. Sono stati analizzati vari tipi di interazioni, tra cui il legame idrogeno, l’impilamento π-π e le interazioni elettrostatiche. Queste interazioni contribuiscono alla stabilità strutturale e alle potenziali proprietà farmacologiche dei sali. La comprensione delle caratteristiche supramolecolari ci consente di ottenere informazioni sul comportamento dei sali in diversi ambienti e sulle loro potenziali interazioni con bersagli biologici.

Conclusione e proposta di ricerca futura
In conclusione, questa ricerca ha sviluppato e caratterizzato con successo due nuovi sali di Acv, HAcv·HS O4 e HAcv·NO3, con l’obiettivo di migliorare le proprietà farmacocinetiche dell’Acyclovir per il trattamento di COVID-19. Lo studio comprendeva un’analisi dettagliata delle strutture cristalline, stabilità termica, solubilità acquosa e caratteristiche supramolecolari.

L’indagine sulle strutture cristalline utilizzando la diffrazione di raggi X su cristallo singolo ha fornito informazioni precise sulla disposizione degli atomi all’interno del reticolo cristallino. È stata osservata la presenza di protonazione dell’azoto imidazolio N5 in tutti e tre i sali, indicando un’alterazione delle proprietà elettroniche e un potenziale impatto sulle interazioni farmaco-bersaglio. L’esame delle lunghezze dei legami, degli angoli e delle interazioni intermolecolari all’interno delle strutture cristalline fa luce sulla stabilità e sull’impaccamento dei sali, influenzandone le proprietà.

Sono state condotte analisi termiche e spettroscopiche per valutare la stabilità termica dei sali Acv. Le misurazioni della calorimetria a scansione differenziale (DSC) hanno permesso di identificare le transizioni termiche come i punti di fusione e le temperature di decomposizione. L’analisi termogravimetrica (TGA) ha fornito informazioni sui modelli di perdita di peso e di decomposizione dei sali. Il confronto della stabilità termica tra i sali ha rivelato un ordine di stabilità termica: HAcv·Cl > HAcv·NO3 > HAcv·HSO4. Queste informazioni sono fondamentali per lo sviluppo della formulazione, le condizioni di conservazione e la comprensione della stabilità dei sali in diverse condizioni di temperatura.

La valutazione della solubilità in acqua è essenziale per determinare la biodisponibilità e l’efficacia terapeutica dei composti farmaceutici. Gli studi di solubilità condotti in acqua hanno dimostrato che i sali di Acv di recente sviluppo hanno mostrato una migliore solubilità rispetto alla forma commerciale di Acv. HAcv·HSO4 ha mostrato una solubilità di 7,7 mM, mentre HAcv·NO3 ha mostrato una solubilità di 15,7 mM. La maggiore solubilità suggerisce una maggiore dissoluzione e potenziali benefici per la somministrazione orale e l’assorbimento sistemico, che potrebbero contribuire a migliorare i risultati terapeutici.

Sono state studiate le caratteristiche e le interazioni supramolecolari all’interno delle strutture cristalline per ottenere informazioni sul comportamento e sulle potenziali proprietà farmacologiche dei sali di Acv. Sono state analizzate varie interazioni, tra cui il legame idrogeno, l’impilamento π-π e le interazioni elettrostatiche. Queste interazioni svolgono un ruolo significativo nella stabilità, nell’impaccamento e nelle potenziali interazioni farmaco-bersaglio dei sali. La comprensione delle caratteristiche supramolecolari migliora la nostra comprensione del comportamento dei sali nei sistemi biologici.

In conclusione, lo sviluppo e la caratterizzazione di nuovi sali di Aciclovir, HAcv·HSO4 e HAcv·NO3, hanno mostrato risultati promettenti in termini di migliori proprietà farmacocinetiche. Lo studio ha fornito preziose informazioni sulle strutture cristalline, stabilità termica, solubilità acquosa e caratteristiche supramolecolari dei sali. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi su ulteriori indagini sulla farmacocinetica, sulla biodisponibilità e sull’efficacia terapeutica di questi sali di Acv nel trattamento del COVID-19. Le conoscenze acquisite da questa ricerca possono contribuire allo sviluppo di trattamenti efficaci contro la pandemia in corso.


link di riferimento https://www.mdpi.com/2073-4352/13/5/782#B21-crystals-13-00782

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