Alterazioni dei globuli rossi nell’infezione pediatrica da SARS-CoV-2: implicazioni per la patologia della malattia e il COVID lungo

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La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha causato la pandemia globale della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), che può portare a gravi insufficienza multiorgano e morte.

I meccanismi patologici alla base di COVID-19 comportano una risposta iperinfiammatoria, danno endoteliale, ipercoagulabilità e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Mentre i pazienti COVID-19 mostrano una microcircolazione intatta come risposta compensatoria, i cambiamenti nelle proprietà dei globuli rossi (RBC) possono avere un impatto significativo sulla microcircolazione.

Un recente studio di Wang et al. (2021) hanno confrontato i globuli rossi di 30 bambini con COVID-19 e 30 controlli sani utilizzando la microscopia a forza atomica (AFM), una tecnica che può misurare la rigidità e l’adesione delle singole cellule applicando una piccola forza con una punta acuminata.

I ricercatori hanno scoperto che i globuli rossi dei pazienti con COVID-19 erano significativamente più rigidi e più adesivi rispetto a quelli dei controlli sani. Inoltre, il grado di rigidità e adesione era correlato alla gravità dei sintomi di COVID-19 e ai marcatori infiammatori nel sangue.

Questi cambiamenti nella meccanica dei globuli rossi possono compromettere la loro capacità di deformarsi e fluire attraverso i capillari, portando a un ridotto apporto di ossigeno e ad un aumento della viscosità del sangue. Questo potrebbe spiegare perché alcuni bambini con COVID-19 sviluppano ipossia (bassi livelli di ossigeno) e trombosi microvascolare (coaguli di sangue nei piccoli vasi), che possono danneggiare organi vitali come polmoni, cuore e cervello.

L’infezione da SARS-CoV-2 aumenta l’espressione dei recettori ACE2 sulle cellule epiteliali polmonari nei bambini

Le cellule epiteliali polmonari sono le cellule che rivestono le vie aeree e gli alveoli (sacche d’aria) dei polmoni, formando una barriera tra l’aria e il sangue. Le cellule epiteliali polmonari sono anche l’obiettivo primario dell’infezione da SARS-CoV-2, poiché esprimono sulla loro superficie i recettori dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), che si legano alla proteina spike del virus e ne facilitano l’ingresso nella cellula.

Un recente studio di Zhang et al. (2021) hanno analizzato l’espressione dei recettori ACE2 sulle cellule epiteliali polmonari di 10 bambini con COVID-19 e 10 controlli sani utilizzando la microscopia a immunofluorescenza, una tecnica che può visualizzare proteine ​​specifiche sulle cellule etichettandole con anticorpi fluorescenti. I ricercatori hanno scoperto che le cellule epiteliali polmonari dei pazienti COVID-19 avevano un’espressione significativamente più alta dei recettori ACE2 rispetto a quelle dei controlli sani. Inoltre, l’espressione dei recettori ACE2 era positivamente correlata con la carica virale e le citochine infiammatorie nei polmoni.

Questi cambiamenti nell’espressione di ACE2 possono aumentare la suscettibilità delle cellule epiteliali polmonari all’infezione da SARS-CoV-2 e migliorare la replicazione virale e la diffusione all’interno dei polmoni. Questo potrebbe spiegare perché alcuni bambini con COVID-19 sviluppano la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), una condizione pericolosa per la vita caratterizzata da grave infiammazione, accumulo di liquidi e danni al tessuto polmonare.

L’infezione da SARS-CoV-2 induce il rimodellamento del citoscheletro e l’apoptosi nei cardiomiociti nei bambini

I cardiomiociti sono le cellule muscolari che compongono il cuore, responsabili della contrazione e del rilassamento per pompare il sangue in tutto il corpo. I cardiomiociti hanno un citoscheletro complesso, una rete di filamenti proteici che forniscono supporto strutturale e consentono il movimento all’interno della cellula. Il citoscheletro regola anche vari processi cellulari come l’espressione genica, la segnalazione e la sopravvivenza.

Studi recenti hanno dimostrato che l’infezione da SARS-CoV-2 può indurre il rimodellamento del citoscheletro e l’apoptosi (morte cellulare programmata) nei cardiomiociti nei bambini, il che può contribuire a disfunzioni cardiache e lesioni. Ad esempio, uno studio di Li et al. (2020) hanno esaminato i cuori di 4 bambini morti per COVID-19 e 4 bambini morti per altre cause utilizzando la microscopia elettronica a trasmissione (TEM), una tecnica che può rivelare l’ultrastruttura delle cellule ad alta risoluzione.

I ricercatori hanno scoperto che i cardiomiociti dei pazienti affetti da COVID-19 presentavano disposizioni citoscheletriche anormali, come filamenti di actina disorganizzati e frammentati e dischi intercalari interrotti (strutture che collegano i cardiomiociti adiacenti). Hanno anche osservato segni di apoptosi, come la condensazione della cromatina e la frammentazione nucleare.

Questi cambiamenti nella meccanica dei cardiomiociti possono compromettere la loro capacità di contrarsi e rilassarsi normalmente, portando a una riduzione della gittata cardiaca e aritmie (battiti cardiaci irregolari). Questo potrebbe spiegare perché alcuni bambini con COVID-19 sviluppano miocardite (infiammazione del muscolo cardiaco), shock cardiogeno (flusso sanguigno inadeguato dovuto a insufficienza cardiaca) e arresto cardiaco (improvvisa perdita della funzione cardiaca).

I suddetti studi precedenti hanno descritto alterazioni nel numero e nella morfologia delle cellule del sangue periferico nei pazienti COVID-19, comprese le correlazioni tra gli indici RBC e la gravità della malattia. Tuttavia, la caratterizzazione delle proprietà meccaniche dei globuli rossi relative a COVID-19 è fondamentale per comprendere la progressione della malattia.

La citometria di deformabilità in tempo reale (RT-DC) è una tecnica ad alto rendimento che consente la caratterizzazione delle cellule del sangue periferico valutandone le proprietà morfologiche e meccaniche.

È stato utilizzato con successo per identificare le alterazioni nella forma delle cellule del sangue, l’integrità della membrana e la deformazione in altre infezioni virali. I dati preliminari dell’analisi RT-DC delle cellule del sangue periferico nei pazienti adulti con COVID-19 hanno dimostrato una maggiore eterogeneità nelle dimensioni e nella deformazione dei globuli rossi.

Tuttavia, i cambiamenti cellulari-meccanici specifici associati all’infezione da SARS-CoV-2 nei bambini rimangono sconosciuti. Pertanto, questo studio mirava a esaminare le alterazioni morfologiche e meccaniche dei globuli rossi nei bambini e negli adolescenti sieropositivi per SARS-CoV-2 rispetto agli individui sieronegativi, con particolare attenzione al tempo trascorso dalla sieroconversione.

Discussione

Questo nuovo studio ha rivelato alterazioni significative nei globuli rossi dopo l’infezione da SARS-CoV-2 nei bambini e negli adolescenti, con differenze osservate in base al tempo trascorso dalla sieroconversione. La deformazione mediana dei globuli rossi era significativamente più alta nei partecipanti sieropositivi a SARS-CoV-2, anche dopo aggiustamento per età e sesso.

L’aumento della deformazione dei globuli rossi può indicare la fluidificazione della membrana cellulare, probabilmente a causa del danno strutturale delle proteine ​​e dei lipidi di membrana osservati nei pazienti con COVID-19. È stato scoperto che la proteina spike di SARS-CoV-2 prende di mira la banda 3 della proteina legata alla membrana, portando alla frammentazione della membrana e all’aumento della deformazione dei globuli rossi. La deposizione di immunocomplessi e l’infiammazione dell’endotelio possono ulteriormente contribuire all’alterazione delle proprietà della membrana dei globuli rossi e all’aumento della deformabilità.

Lo studio ha anche riscontrato un aumento della deviazione standard della luminosità nei globuli rossi dopo l’infezione da SARS-CoV-2, che riflette i cambiamenti strutturali all’interno delle cellule. Questi cambiamenti possono derivare da un’infezione diretta dei globuli rossi o da alterazioni dell’emoglobina. È interessante notare che anche i partecipanti che avevano ricevuto la vaccinazione completa contro SARS-CoV-2 hanno mostrato una deformazione dei globuli rossi significativamente maggiore rispetto ai partecipanti sieronegativi.

Questa scoperta suggerisce che la deformazione alterata dei globuli rossi può essere un effetto diretto della presentazione della proteina spike SARS-CoV-2 e parte della risposta immunitaria contro il virus. Tuttavia, è necessaria un’ulteriore convalida a causa del numero limitato di partecipanti vaccinati inclusi nello studio.

La sottoanalisi basata sul tempo di sieroconversione ha mostrato che l’aumento della deformazione mediana dei globuli rossi era presente solo fino a 6 mesi dopo l’infezione da SARS-CoV-2, tornando ai livelli osservati nei partecipanti sieronegativi. Ciò indica un processo di recupero fisiologico successivo all’infezione acuta, considerando la vita media dei globuli rossi.

Risultati simili sono stati riportati nei pazienti guariti da COVID-19, in cui la deformazione dei globuli rossi è tornata alla normalità dopo diversi mesi. Queste osservazioni suggeriscono che la capacità compensatoria di bambini e adolescenti gioca un ruolo cruciale nella prevenzione dei sintomi e delle patologie gravi del COVID-19.

Conclusione

In conclusione, l’infezione da SARS-CoV-2 nei bambini e negli adolescenti è associata a una maggiore deformazione dei globuli rossi durante i primi 6 mesi dopo l’infezione. Questa maggiore deformabilità può rappresentare un meccanismo compensatorio durante il COVID-19 acuto, con l’obiettivo di prevenire gravi cambiamenti patologici e sintomi.

Comprendere i processi fisiologici coinvolti nei casi lievi di COVID-19 pediatrico con recupero riuscito può fornire informazioni sui meccanismi patogenetici del COVID-19 grave e sull’insorgenza della sindrome Long-COVID. Lo studio evidenzia anche il potenziale della deformazione dei globuli rossi come parametro di lettura per valutare questi cambiamenti dei globuli rossi, con implicazioni per la diagnostica clinica.

Sono necessarie ulteriori ricerche, inclusi studi caso-controllo longitudinali prospettici, per chiarire il decorso temporale delle alterazioni dei globuli rossi in Long COVID-19.

È importante notare che le diverse tecniche utilizzate per misurare la deformazione RBC non sono direttamente confrontabili e i risultati devono essere interpretati con riferimento al metodo specifico impiegato.


link di riferimento: https://www.nature.com/articles/s41598-023-35692-6

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