Il ruolo degli inibitori specifici di RAGE nella compromissione della progressione e delle metastasi del carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)

Il cancro al seno è una malattia complessa ed eterogenea che pone sfide significative in termini di trattamento e gestione.

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è un sottotipo aggressivo caratterizzato dall’assenza del recettore degli estrogeni (ER), del recettore del progesterone (PR) e dell’espressione del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2).

I pazienti con TNBC hanno opzioni terapeutiche limitate e lo sviluppo di terapie mirate è della massima importanza.

Il recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) è un recettore della superficie cellulare che svolge un ruolo cruciale in varie condizioni patologiche, tra cui diabete, malattie cardiovascolari, morbo di Alzheimer e progressione e metastasi del cancro. RAGE è un attraente bersaglio terapeutico grazie alla sua elevata attività negli stati patologici e alla disponibilità di inibitori sia biologici che di piccole molecole.

Tra gli inibitori di piccole molecole, TTP488 (Azeliragon) e FPS-ZM1 hanno mostrato risultati promettenti nei modelli preclinici della malattia di Alzheimer. In questo studio, i ricercatori miravano a studiare l’efficacia di TTP488 rispetto a FPS-ZM1 nel ridurre la progressione e le metastasi del TNBC. Inoltre, hanno esplorato i meccanismi sottostanti attraverso i quali RAGE media la progressione e la metastasi del cancro al seno.

Metodi e risultati: I ricercatori hanno utilizzato più modelli in vivo, tra cui un modello TNBC di xenotrapianto ortotopico (4175/NSG) e un modello di iniezione della vena della coda (4T1/BALBc), per valutare gli effetti degli inibitori RAGE sulle metastasi. Hanno scoperto che sia TTP488 che FPS-ZM1 hanno ridotto significativamente le metastasi in questi modelli, con TTP488 che mostra un effetto inibitorio più potente rispetto a FPS-ZM1 alla stessa dose di trattamento. È interessante notare che l’impatto dell’inibizione di RAGE sulla crescita del tumore primario era più moderato e comparabile tra i due inibitori.

Per ottenere informazioni sui meccanismi molecolari alla base di questi effetti, i ricercatori hanno eseguito l’analisi trascrittomica del tumore e del tessuto metastatico. Hanno osservato che entrambi gli inibitori di RAGE influenzavano le firme geniche sovrapposte e le vie coinvolte nel metabolismo cellulare, nel ciclo cellulare, nell’adesione cellulare e nell’apoptosi. Inoltre, hanno scoperto che l’inibizione di RAGE ha avuto un impatto su processi biologici simili ma distinti nelle cellule tumorali primarie rispetto alle cellule tumorali disseminate a livello di trascrizione, suggerendo la presenza di una diversa biologia richiesta per l’adattamento del tumore ai siti metastatici.

Esperimenti in vitro hanno dimostrato che l’inibizione di RAGE con TTP488 o FPS-ZM1 compromette i meccanismi di guida metastatici, tra cui l’adesione cellulare, la migrazione e l’invasione. Inoltre, l’analisi dell’array proteico dei fattori secreti intrinseci del tumore nel siero ha rivelato che l’inibizione di RAGE sottoregola le proteine ​​fondamentali per guidare i processi metastatici, come l’angiogenesi, la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), l’infiammazione e lo stress ossidativo.

I ricercatori hanno anche condotto un’analisi fosfo-proteomica dei tumori dai modelli in vivo, che ha rivelato che l’inibizione di RAGE influenzava i meccanismi di segnalazione critici coinvolti nella progressione e nella metastasi del tumore. Percorsi come proteine ​​STAT, Akt, p53, p70 S6 chinasi, RSK 1/2 e Pyk2 sono risultati alterati dall’inibizione di RAGE, fornendo informazioni sui percorsi di segnalazione regolati da RAGE nel carcinoma mammario.

Discussione: I risultati di questo studio dimostrano che TTP488, un inibitore specifico di RAGE, ha un potente effetto antimetastatico nel TNBC. I risultati indicano che RAGE svolge un ruolo più significativo nelle metastasi del cancro al seno rispetto alla crescita del tumore primario. Le analisi trascrittomiche e proteomiche forniscono una comprensione completa delle firme geniche, dei percorsi e dei meccanismi molecolari influenzati dall’inibizione di RAGE. Lo studio evidenzia l’impatto di RAGE sui processi critici coinvolti nelle metastasi, tra cui l’adesione cellulare, la migrazione, l’invasione, l’angiogenesi e l’EMT.

I limiti dello studio includono l’attenzione ai meccanismi intrinseci del tumore e la mancanza di analisi sul ruolo di RAGE nelle cellule non tumorali e nel microambiente tumorale. È stato dimostrato che la segnalazione RAGE modula i meccanismi dell’ospite e recluta cellule immunitarie mieloidi proinfiammatorie e immunosoppressive. Studi futuri dovrebbero indagare sul contributo delle cellule non tumorali e del microambiente tumorale nelle metastasi mediate da RAGE.

Conclusione: In conclusione, questo studio fornisce prove convincenti dell’efficacia dell’inibitore specifico di RAGE TTP488 nel ridurre la progressione e le metastasi del TNBC. La ricerca fa luce sui meccanismi molecolari attraverso i quali RAGE media le metastasi del cancro al seno, compreso il suo impatto sull’adesione cellulare, la migrazione, l’invasione e vari percorsi di segnalazione.

Questi risultati supportano la potenziale traduzione clinica di TTP488 come terapia mirata per il carcinoma mammario metastatico e altre condizioni patologiche guidate da RAGE. Sono necessarie ulteriori indagini per chiarire completamente il ruolo di RAGE nel microambiente tumorale ed esplorare il potenziale terapeutico dell’inibizione di RAGE in combinazione con le modalità di trattamento esistenti.

link di riferimento: https://www.nature.com/articles/s41523-023-00564-9