Cambiamenti epigenetici associati all’uso di marijuana: svelati i meccanismi molecolari e le implicazioni sulla salute

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La marijuana, una sostanza psicoattiva derivata dalla pianta di cannabis, ha guadagnato popolarità e accettazione diffusa negli Stati Uniti.

Con una stima che il 49% degli adulti abbia mai fatto uso di marijuana, il 19% nell’ultimo anno e il 12% nell’ultimo mese, la sua prevalenza è aumentata significativamente negli ultimi decenni [1].

Questa tendenza dovrebbe continuare con il crescente numero di stati che legalizzano la marijuana per scopi medici e ricreativi [2,3,4,5]. Dal punto di vista medico, è stato scoperto che la marijuana ha benefici terapeutici, tra cui alleviare la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia, gestire il dolore neuropatico cronico, affrontare le condizioni infiammatorie, alleviare i sintomi della malattia di Parkinson e trattare l’epilessia [6,7,8,9,10,11].

Nonostante il potenziale terapeutico, l’uso di marijuana è associato a vari effetti negativi sulla salute. A breve termine, può portare a compromissione della memoria a breve termine, coordinazione motoria alterata, capacità di giudizio compromessa e sintomi psicotici [12].

A lungo termine, l’uso di marijuana è stato collegato alla dipendenza, allo sviluppo cerebrale alterato, al deterioramento neurocognitivo e all’aumento del rischio di malattie cardiovascolari e respiratorie [13].

Inoltre, l’uso di marijuana è stato associato ad un aumentato rischio di sviluppare disturbi psichiatrici [14,15,16]. Dato il previsto aumento dell’uso di marijuana in seguito alla legalizzazione, è fondamentale comprendere i meccanismi molecolari ed epigenetici alla base dei suoi impatti a breve e lungo termine sugli esiti relativi alla salute.

La metilazione del DNA, una modificazione epigenetica ben studiata, svolge un ruolo significativo nella regolazione dell’espressione genica senza alterare la sequenza genetica sottostante.

Implica l’aggiunta o la rimozione di gruppi metilici e può essere influenzata da fattori ambientali e di stile di vita [17]. Di conseguenza, i modelli di metilazione del DNA possono fungere da potenziali biomarcatori a base di sangue per esposizioni recenti e cumulative. Indagare sulla relazione tra uso di marijuana e metilazione del DNA può offrire nuove intuizioni sugli effetti acuti e cumulativi della marijuana sui processi biologici che influenzano i risultati sulla salute [18,19].

Inoltre, la natura modificabile della metilazione del DNA consente l’esplorazione dei cambiamenti indotti dall’esposizione all’epigenoma, identificando biomarcatori dinamici e/o stabili [20,21].

Precedenti studi sulle modificazioni epigenetiche associate alla marijuana sono stati limitati a singoli punti temporali e non hanno esaminato l’impatto dell’uso di marijuana sia recente che cumulativo sulla metilazione del DNA [22,23]. Per colmare questa lacuna di conoscenza, è stato condotto uno studio completo di associazione a livello di epigenoma multipunto temporale su adulti di mezza età.

Cambiamenti epigenetici

Questo studio mirava a indagare l’associazione tra uso di marijuana recente e cumulativo e modelli ripetuti di metilazione del DNA a livello di genoma per ottenere informazioni più approfondite sull’impatto epigenetico della marijuana sugli esiti relativi alla salute.

I cambiamenti epigenetici sono modifiche all’epigenoma, che è lo strato di modificazioni chimiche che si trova sopra il DNA e può influenzare il modo in cui i geni sono espressi. Queste modifiche possono essere influenzate da fattori ambientali, come la dieta, lo stress e l’esposizione alle tossine. È stato dimostrato che l’uso di marijuana altera l’epigenoma in diversi modi, tra cui:

  • Aumento della metilazione del DNA:  la metilazione del DNA è un processo mediante il quale i gruppi metilici vengono aggiunti al DNA. Questo può mettere a tacere i geni, rendendoli meno probabili da esprimere. È stato dimostrato che l’uso di marijuana aumenta la metilazione del DNA nei geni coinvolti nella regolazione della crescita, differenziazione e sviluppo cellulare.
  • Diminuzione dell’acetilazione dell’istone:  l’acetilazione dell’istone è un processo mediante il quale i gruppi acetilici vengono aggiunti alle proteine ​​dell’istone, che rendono il DNA più accessibile ai fattori di trascrizione. È stato dimostrato che l’uso di marijuana diminuisce l’acetilazione dell’istone, che può anche silenziare i geni.
  • Aumento dell’espressione dei geni legati allo stress:  è stato dimostrato che l’uso di marijuana aumenta l’espressione dei geni coinvolti nella risposta allo stress. Questo può portare a una serie di problemi di salute, come ansia e depressione.

Gli effetti a lungo termine dell’uso di marijuana sull’epigenoma sono ancora oggetto di studio. Tuttavia, ci sono prove che l’uso di marijuana può aumentare il rischio di sviluppare malattie croniche, come il cancro, le malattie cardiache e il morbo di Alzheimer.

Ecco alcuni esempi di cambiamenti epigenetici che sono stati associati all’uso di marijuana:

  • Aumento della metilazione del DNA nel gene AHRR:  il gene AHRR è coinvolto nella regolazione del sistema immunitario. È stato dimostrato che l’uso di marijuana aumenta la metilazione del DNA in questo gene, che può essere collegata a un aumento del rischio di sviluppare malattie autoimmuni.
  • Diminuzione dell’acetilazione dell’istone nel gene CDH13:  il gene CDH13 è coinvolto nello sviluppo del cervello e del sistema nervoso. È stato dimostrato che l’uso di marijuana riduce l’acetilazione dell’istone in questo gene, che può essere collegato a un aumento del rischio di sviluppare disturbi dello sviluppo neurologico.
  • Aumento dell’espressione del gene CREB1:  il gene CREB1 è coinvolto nella regolazione della risposta allo stress. È stato dimostrato che l’uso di marijuana aumenta l’espressione di questo gene, che può essere collegato a un aumento del rischio di sviluppare ansia e depressione.

Metodologia

Lo studio ha utilizzato i dati dello studio CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults), che include misurazioni ripetute della metilazione del DNA e dell’uso di marijuana auto-riferito. Lo studio ha analizzato i modelli di metilazione del DNA negli adulti di mezza età in più punti temporali per identificare i marcatori di metilazione associati all’uso di marijuana recente e cumulativo

È stata eseguita la replica di marcatori precedentemente riportati associati all’uso di marijuana ed è stata esplorata la potenziale modulazione genetica dei marcatori di metilazione attraverso analisi meQTL. Inoltre, sono state condotte analisi longitudinali per valutare i cambiamenti nei modelli di metilazione e nell’uso di marijuana durante gli esami.

Risultati

Lo studio di associazione su tutto l’epigenoma a più punti temporali ha rivelato 201 marcatori di metilazione associati all’uso di marijuana recente e cumulativo nel tempo.

Tra questi, otto marcatori di metilazione precedentemente riportati associati all’uso di marijuana sono stati replicati con successo. Lo studio ha anche identificato 638 cis-meQTL associati a marcatori di metilazione della marijuana e 198 regioni differenzialmente metilate. Le analisi dei percorsi e delle malattie hanno indicato che i geni associati alla marijuana erano sovrarappresentati in numerosi percorsi e malattie legate alla proliferazione cellulare, alla segnalazione ormonale, alle infezioni e ai disturbi psichiatrici.

Discussione

I risultati di questo studio completo fanno luce sull’intricata relazione tra l’uso di marijuana e l’epigenoma. L’associazione di specifici marcatori di metilazione, come cg05575921 in AHRR, con l’uso di tabacco e marijuana suggerisce effetti modulanti comuni sulla metilazione del DNA, rappresentando potenzialmente un biomarcatore non discriminatorio correlato al fumo [22]. Questi marcatori epigenetici associati sia all’uso di marijuana che di tabacco possono servire come potenziali biomarcatori per identificare individui con esposizione recente ea lungo termine a queste sostanze.

Inoltre, lo studio ha rivelato che l’uso di marijuana induce firme epigenetiche dinamiche e stabili, indicando che l’uso di marijuana sia recente che cumulativo può modulare in modo differenziato i cambiamenti epigenetici durante il processo di invecchiamento. Le differenze osservate nei CpG, nei percorsi e nelle malattie attraverso i punti temporali possono essere influenzate dalle proprietà farmacocinetiche legate all’età che influiscono in modo diverso sui processi molecolari e cellulari [59].

Le analisi del percorso e della malattia hanno ulteriormente evidenziato il potenziale impatto dell’uso di marijuana sui processi biologici correlati a fattori immunologici, tratti cardiovascolari e strutture cerebrali. Il sistema endocannabinoide, influenzato dall’uso di marijuana, svolge un ruolo nella modulazione di vari processi fisiologici, tra cui l’elaborazione della ricompensa, la segnalazione ormonale e la funzione immunitaria [64,65]. Comprendere i comuni percorsi genetici ed epigenetici associati all’uso di marijuana può portare allo sviluppo di strumenti predittivi per gli esiti di salute associati alla marijuana.

Conclusione

L’uso di marijuana è in aumento negli Stati Uniti, con numerosi benefici terapeutici e effetti negativi sulla salute. Le modificazioni epigenetiche, in particolare la metilazione del DNA, forniscono un meccanismo per studiare l’impatto dell’uso di marijuana sui processi biologici e sugli esiti di salute a valle.

Questo studio completo di associazione su tutto l’epigenoma a più punti temporali in adulti di mezza età ha rivelato nuovi marcatori di metilazione associati all’uso di marijuana recente e cumulativo. Sono state inoltre condotte la replica di marcatori precedentemente riportati e l’esplorazione della potenziale modulazione genetica, fornendo ulteriori approfondimenti sui meccanismi molecolari ed epigenetici alla base dell’uso di marijuana.

I risultati dello studio contribuiscono in modo significativo alla nostra comprensione delle associazioni tra uso di marijuana, metilazione del DNA e processi biologici correlati, aprendo potenzialmente nuove strade per approcci preventivi e predittivi per le condizioni di salute associate alla marijuana. Tuttavia, sono necessarie ulteriori convalide e indagini in diverse popolazioni per stabilire la rilevanza clinica di questi marcatori epigenetici.


link di riferimento: https://www.nature.com/articles/s41380-023-02106-y#Sec22

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