Una diagnosi precoce e accurata, seguita da una precisa caratterizzazione del tipo di cancro, è fondamentale per gestire efficacemente i malati di cancro e aumentare le loro possibilità di sopravvivenza. La diagnosi tardiva dopo la presentazione di emergenza è associata a prognosi infausta [3,4,5].
Il cancro è una malattia complessa e devastante che nasce dalla crescita incontrollata e dalla proliferazione delle cellule, portando alla formazione di tumori. Mentre molti fattori possono contribuire allo sviluppo del cancro, un aspetto intrigante è il coinvolgimento di virus oncogeni, che hanno la capacità di promuovere la tumorigenesi nelle cellule infette.
In questo articolo, esploreremo i meccanismi attraverso i quali sette noti oncovirus contribuiscono alla formazione del cancro, vale a dire papillomavirus umano (HPV), virus dell’epatite B e C (HBV, HCV), virus di Epstein-Barr (EBV), T- virus della leucemia cellulare 1 (HTLV-1), herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV) o herpesvirus umano-8 (HHV-8) e poliomavirus a cellule di Merkel (MCPyV)
Oncovirus: agenti di dirottamento cellulare
I virus oncogeni sono caratterizzati dalla loro capacità di manipolare i percorsi cellulari dell’ospite per promuovere la propria propagazione e sopravvivenza. Questi virus hanno genomi relativamente piccoli che vanno da poche kilobasi a circa 200 kilobasi, il che ne limita la capacità di codifica.
I sette virus oncogeni e i loro meccanismi
- Papillomavirus umano (HPV): l’HPV è uno degli oncovirus più noti ed è principalmente associato al cancro cervicale. Il virus codifica per le oncoproteine virali E6 ed E7, che interagiscono rispettivamente con le proteine soppressori tumorali chiave p53 e pRB, portando alla loro degradazione e inattivazione. Questa interruzione del ciclo cellulare e delle vie apoptotiche consente alle cellule infette di eludere i normali meccanismi regolatori e di proliferare in modo persistente, portando allo sviluppo di tumori cervicali e altri tumori anogenitali.
- Virus dell’epatite B e C (HBV, HCV): l’infezione cronica da HBV o HCV può portare allo sviluppo del carcinoma epatocellulare (HCC). Entrambi i virus inducono un’infiammazione cronica nel fegato, che crea un microambiente favorevole allo sviluppo del tumore. Inoltre, l’HBV può integrare il suo DNA nel genoma dell’ospite, portando potenzialmente alla mutagenesi inserzionale e all’attivazione degli oncogeni dell’ospite.
- Virus di Epstein-Barr (EBV): l’EBV è associato a diversi tumori maligni, tra cui il linfoma di Burkitt, il carcinoma nasofaringeo e il linfoma di Hodgkin. Il virus esprime proteine latenti che possono imitare le vie di segnalazione delle cellule ospiti, portando a una proliferazione cellulare incontrollata. Inoltre, EBV può anche attivare i geni cellulari coinvolti nella progressione del ciclo cellulare e nelle vie anti-apoptotiche.
- Virus 1 della leucemia a cellule T umane (HTLV-1): HTLV-1 è collegato alla leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATLL). Il virus codifica Tax, una potente oncoproteina virale che può attivare varie vie di segnalazione, tra cui NF-κB e CREB, portando a una maggiore proliferazione cellulare e all’inibizione dell’apoptosi.
- Kaposi Sarcoma-Associated Herpesvirus (KSHV) o Human Herpesvirus-8 (HHV-8): KSHV è responsabile del sarcoma di Kaposi, un cancro frequentemente osservato in individui immunocompromessi, come quelli con HIV. KSHV esprime proteine virali che possono modulare le vie di segnalazione cellulare, portando a una crescita cellulare incontrollata e alla sopravvivenza.
- Merkel Cell Polyomavirus (MCPyV): MCPyV è implicato nello sviluppo del carcinoma a cellule di Merkel. Il virus esprime un’oncoproteina virale, l’antigene T grande, che può inattivare le proteine soppressori tumorali p53 e pRB, portando alla disregolazione del ciclo cellulare e all’aumento della proliferazione cellulare.
- Virus dell’immunodeficienza umana 1 (HIV-1): sebbene non sia un oncovirus diretto, l’HIV-1 può promuovere indirettamente lo sviluppo del cancro. Il virus provoca immunosoppressione, indebolendo la capacità del sistema immunitario di controllare le infezioni virali e la crescita delle cellule tumorali. Questa sorveglianza immunitaria indebolita può aumentare il rischio di alcuni tipi di cancro negli individui con infezione da HIV.
Meccanismi oncogeni diretti e indiretti
I virus oncogeni possono indurre il cancro attraverso meccanismi diretti o indiretti. L’oncogenesi diretta comporta l’integrazione di oncogeni virali nel genoma della cellula ospite o l’attivazione di proto-oncogeni ospiti esistenti.
Comprensione delle caratteristiche del cancro virale
La scoperta delle interconnessioni tra virus e cancro è stata una svolta significativa in virologia e oncologia [6]. I virus con potenziale oncogenico hanno attirato una notevole attenzione da parte della comunità scientifica. È stato stabilito che questi virus sono necessari ma non sufficienti per la genesi del tumore; la loro incidenza è inferiore alla loro prevalenza nella popolazione umana [8].
I tumori indotti da virus spesso emergono insieme a infezioni persistenti, anche anni dopo l’infezione acuta. Inoltre, il sistema immunitario svolge un ruolo cruciale nel modulare lo sviluppo dei tumori virali, in cui l’immunosoppressione o l’infiammazione cronica possono inibire o promuovere la crescita tumorale [8].
I complessi meccanismi dell’oncogenesi virale
La sfida principale nell’oncologia virale è comprendere gli intricati percorsi e meccanismi alla base dell’oncogenesi virale, che coinvolgono più oncogeni virali e fattori che promuovono la trasformazione cellulare. Alcuni meccanismi possono essere ben caratterizzati in tumori o tessuti specifici, ma altri sono più complessi, rendendo difficile associare il cancro a un particolare agente causale oa un singolo evento cellulare.
I meccanismi oncogenici possono agire su vari punti del meccanismo di segnalazione della cellula ospite, rivelando nuove interconnessioni tra processi come l’autofagia e il metabolismo mitocondriale nelle cellule tumorali [20]. Ciò sottolinea la necessità di sezionare gli effetti molecolari dei singoli eventi oncovirali e comprendere come eventi oncogenici multipli o cumulativi possano influenzare l’insorgenza e la progressione del cancro [14].
Prospettiva storica sui virus oncogeni
Studi pionieristici all’inizio del XX secolo hanno identificato diversi oncovirus in grado di indurre la trasformazione tumorale negli animali [21,22]. Successivamente, i ricercatori hanno scoperto che molti degli oncogeni virali erano in realtà geni dell’organismo ospite acquisiti attraverso la ricombinazione virale. Questi oncogeni hanno mostrato il loro potenziale per indurre la trasformazione tumorale nelle cellule infettate da virus accumulando mutazioni con guadagno di funzione che alteravano l’espressione genica o esprimevano molecole che inibivano gli oncosoppressori p53 e Rb [25].
Il potenziale oncogenico di SARS-CoV-2
La pandemia di coronavirus 19 (COVID-19) causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha avuto conseguenze di vasta portata a livello globale, ponendo sfide significative alla salute pubblica e alle economie a causa delle sue elevate velocità di trasmissione e patogenicità .
La mancanza iniziale di trattamenti e vaccini efficaci ha ulteriormente esacerbato l’impatto del virus, portando a un urgente bisogno di ricerca e sviluppo nelle comunità mediche e scientifiche [57,58,59,60,61,62,63,64].
Tra gli sforzi per combattere la pandemia, i ricercatori hanno anche esplorato gli effetti dell’infezione da SARS-CoV-2 sui malati di cancro. Gli studi hanno dimostrato che gli individui con tumori solidi preesistenti o neoplasie ematologiche sono più suscettibili all’infezione da SARS-CoV-2, portando a un aumento dei tassi di morbilità e mortalità rispetto alla popolazione generale [68].
I tumori ematologici, in particolare, presentano un’ulteriore sfida a causa di cellule immunitarie disfunzionali legate a tumori ematopoietici che possono compromettere in modo significativo le difese immunitarie degli individui affetti [69].
Le perturbazioni metaboliche causate dall’infezione da SARS-CoV-2 sono state implicate nelle alterazioni sistemiche osservate nei casi gravi di COVID-19. La riprogrammazione metabolica è emersa come una caratteristica distintiva di SARS-CoV-2, guidata dalla replicazione del virus per la sopravvivenza e modulata dalla risposta immunitaria dell’ospite [70,71,72,73].
Le tecnologie Omics hanno rivelato percorsi metabolici riprogrammati nei pazienti COVID-19 ospedalizzati, che influenzano il metabolismo degli amminoacidi e dei lipidi, il metabolismo dei carboidrati e dell’energia e i processi immunitari [75,76,77,78,79]. Queste modifiche svolgono un ruolo cruciale nella sopravvivenza del virus all’interno dell’ospite.
Inoltre, i ricercatori hanno identificato le principali vie di segnalazione che interagiscono tra SARS-CoV-2 e le cellule tumorali, influenzando potenzialmente la progressione del tumore o alterando la risposta del tumore alla terapia. Tuttavia, la relazione causale tra SARS-CoV-2 e cancro rimane una questione aperta, data la riattivazione osservata di virus oncogeni a seguito di COVID-19 in alcuni casi e la risposta paradossale di alcuni tumori alla modulazione immunitaria indotta dall’infezione in altri. 80].
Simile agli oncovirus, SARS-CoV-2 può promuovere la progressione del cancro alterando le vie metaboliche centrali sia nelle cellule tumorali che nei pazienti, come il metabolismo del carbonio e dell’azoto e il metabolismo dell’acido nucleico [75,81]. L’evidenza sperimentale indica che l’infezione da SARS-CoV-2 regola negativamente l’espressione delle proteine correlate al colesterolo e regola positivamente le proteine correlate al metabolismo dei carboidrati nei biofluidi umani e nelle cellule infette [27,75,81].
Questo interruttore metabolico può fornire alle cellule tumorali percorsi di produzione ad alta energia, come la glicolisi, per supportare il tasso di replicazione del virus [82,83].
Il dibattito sul potenziale oncogenico di SARS-CoV-2 ruota attorno al suo impatto sui geni coinvolti nell’oncogenesi. Gli studi hanno rivelato la regolazione dei geni associati ai fattori di trascrizione E2F e pRB sull’infezione da SARS-CoV-2, suggerendo un potenziale meccanismo per il virus di contribuire all’oncogenesi inibendo gli oncosoppressori [84].
Gli studi di interazione hanno fornito preziose intuizioni meccanicistiche, mostrando l’interazione tra la proteina non strutturale 15 (Nsp15) dell’endoribonucleasi SARS-CoV-2 e il pRB, che porta all’esportazione nucleare e all’ubiquitinazione del pRB per la degradazione attraverso il proteasoma [86]. Le cellule che esprimono la proteina Nsp15 hanno mostrato un potenziale proliferativo amplificato e una perdita di inibizione del contatto, indicando un potenziale ruolo nella trasformazione cellulare [86].
Un altro potenziale meccanismo oncogenico comporta la degradazione della proteina soppressore tumorale p53, mediata dalla proteina 3 non strutturale SARS-CoV-2 (Nsp3). Il dominio della proteasi simile alla papaina (PLpro) di Nsp3 interagisce con e stabilizza l’ubiquitina ligasi E3 RCHY1, promuovendo la degradazione mediata da RCHY1 di p53 [87,88,89].
Considerando l’elevata somiglianza di sequenza tra Nsp3 in SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2, è plausibile che SARS-CoV-2 Nsp3 possa anche svolgere un ruolo nell’abbassare i livelli di p53 e aumentare la probabilità di trasformazione cellulare [6]. Inoltre, SARS-CoV-2 può controllare la degradazione di p53 dirottando la proteina attraverso antigeni virali, suggerendo ulteriormente il potenziale ruolo oncogenico del virus [91,92].
Anche la modulazione della macro-autofagia/autofagia da parte di SARS-CoV-2 solleva interrogativi sul suo potenziale impatto sullo sviluppo del cancro. È stato scoperto che i coronavirus, incluso SARS-CoV-2, regolano il meccanismo autofagico, in particolare la fagia ER, che è cruciale per la replicazione virale [93,94].
Poiché l’autofagia svolge un ruolo multiforme nella progressione del cancro, la modulazione di questo processo da parte di SARS-CoV-2 potrebbe potenzialmente promuovere la tumorigenesi [96,97]. Inoltre, livelli elevati di proteine mucine (MUC) osservati durante l’infezione da COVID-19 nei pazienti hanno sollevato preoccupazioni sulla loro possibile connessione con lo sviluppo del cancro [98,99].
L’aumento dei livelli di proteina mucina può servire come potenziale biomarcatore per la tumorigenesi, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per stabilire un collegamento diretto.
Un’altra preoccupazione critica sono gli effetti a lungo termine dell’infezione da SARS-CoV-2, nota come COVID-19 lungo. Le infezioni prolungate potrebbero potenzialmente predisporre i pazienti guariti allo sviluppo del cancro e accelerare la progressione del cancro. Long COVID-19 è stato associato a infiammazione cronica di basso grado e danno tissutale, entrambi implicati nei processi oncogeni [101]. L’inibizione a lungo termine di p53 e pRB da parte di SARS-CoV-2 può anche svolgere un ruolo nella promozione dello sviluppo del cancro nelle persone affette.
Tuttavia, è importante notare che SARS-CoV-2 differisce dagli oncovirus classici, che in genere stabiliscono infezioni di lunga durata che contribuiscono direttamente allo sviluppo del cancro. La maggior parte delle infezioni da SARS-CoV-2 viene risolta entro un periodo di tempo limitato. Pertanto, il ruolo di SARS-CoV-2 come virus oncogenico rimane un argomento di dibattito e il suo potenziale di mantenere infezioni estremamente durature contrasta con il suo ruolo presunto nell’insorgenza del cancro [101].
Il potenziale oncolitico di SARS-CoV-2
I virus oncolitici sono emersi come un approccio promettente nell’immunoterapia del cancro, poiché possono infettare e distruggere selettivamente le cellule tumorali. Questi virus hanno mostrato un grande potenziale nell’uccidere le cellule tumorali risparmiando le normali cellule sane, rendendoli un’opzione interessante per il trattamento del cancro [102,103,104,105,106].
Il meccanismo d’azione dei virus oncolitici implica la loro capacità di replicarsi e diffondersi all’interno delle cellule tumorali, portando infine alla lisi cellulare e alla morte [107,108]. Questo processo litico non solo uccide direttamente le cellule tumorali, ma rilascia anche antigeni tumorali, innescando una risposta immunitaria antitumorale [107,109].
La combinazione di virus oncolitici con inibitori del checkpoint immunitario, come gli anticorpi PD-1/PD-L1, si è rivelata particolarmente efficace nel migliorare la risposta immunitaria antitumorale, specialmente nei casi in cui il cancro è resistente a PD-1/PD- Terapia con blocco L1 [109,110]. È interessante notare che la risposta antivirale suscitata dai virus oncolitici può anche indurre la sintesi di PD-L1 nell’ambiente tumorale, contribuendo potenzialmente all’evasione immunitaria [27,110].
Il potenziale oncolitico di SARS-CoV-2 è stato un argomento di interesse, soprattutto in relazione ad alcuni tipi di linfomi. È stato osservato che i pazienti con linfoma a cellule NK/T, un tipo di linfoma non Hodgkin, hanno una maggiore espressione di ACE2, il principale recettore utilizzato da SARS-CoV-2 per l’ingresso nelle cellule [112]. Ciò rende le cellule NK suscettibili all’infezione da SARS-CoV-2, portando potenzialmente a un calo del numero di cellule immunitarie e compromettendo la sorveglianza immunitaria [113].
Sono stati segnalati alcuni casi interessanti, che mostrano una remissione transitoria del linfoma a cellule NK/T refrattario durante l’infezione da SARS-CoV-2, con recidiva che si verifica dopo la risoluzione di COVID-19 [111]. Durante l’infezione acuta da SARS-CoV-2, la carica virale di EBV-DNA, utilizzata come biomarcatore per il linfoma a cellule NK/T, è diminuita, solo per riprendersi dopo la risoluzione del COVID-19. Ciò suggerisce che la risposta infiammatoria innescata da COVID-19 potrebbe aver contribuito alla clearance dei linfonodi, portando all’esito antitumorale osservato in questi pazienti con linfoma [27,111].
L’infezione da SARS-CoV-2 è stata anche associata a un effetto potenzialmente protettivo contro il linfoma di Hodgkin. Un caso di studio di un uomo di 61 anni con diagnosi di linfoma di Hodgkin classico positivo per EBV e contemporaneamente positivo per infezione da SARS-CoV-2 ha mostrato una linfoadenopatia ridotta e livelli ridotti di biomarcatori correlati al tumore dopo il recupero da COVID-19, nonostante non abbia ricevuto corticosteroidi o trattamenti immunochemioterapici [114].
L’ipotesi è che l’infezione da SARS-CoV-2 possa aver innescato una risposta immunitaria antitumorale dovuta alla cross-reattività di cellule T specifiche del patogeno con antigeni tumorali e all’attivazione di cellule NK guidate dalla tempesta di citochine proinfiammatorie indotta da COVID-19. 19[114].
Le lezioni apprese dallo studio del potenziale oncolitico della SARS-CoV-2 e della sua interazione con il sistema immunitario potrebbero avere implicazioni per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche basate sui virus oncolitici. La combinazione delle caratteristiche oncolitiche di SARS-CoV-2 con modifiche genetiche per migliorare la memoria delle cellule T potrebbe potenzialmente migliorare la risposta immunitaria contro antigeni noti ai coronavirus [27]. Tuttavia, è essenziale notare che gli effetti oncolitici della SARS-CoV-2 sembrano essere transitori e non specifici e sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere l’intera portata del suo potenziale oncolitico e come può essere sfruttato per un trattamento efficace del cancro .
In conclusione, i virus oncolitici si sono dimostrati promettenti come potenziale strategia di trattamento del cancro e SARS-CoV-2 ha dimostrato un certo potenziale oncolitico, in particolare in alcuni casi di linfoma. La combinazione di virus oncolitici con inibitori del checkpoint immunitario ha il potenziale per migliorare la risposta immunitaria antitumorale. Tuttavia, resta ancora molto da chiarire riguardo ai meccanismi specifici degli effetti oncolitici di SARS-CoV-2 e alle sue potenziali applicazioni nella terapia del cancro. Sono necessarie ulteriori ricerche e studi clinici per comprendere appieno e sfruttare il potenziale oncolitico della SARS-CoV-2 e di altri virus per trattamenti contro il cancro efficaci e mirati.
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10178366/
