Esplorare il ruolo della disfunzione vascolare nel declino cognitivo correlato a COVID-19

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Alla fine del 2019, il panorama globale è stato alterato per sempre dall’emergere di una nuova variante del coronavirus, SARS-CoV-2, che ha rapidamente dato origine a una grave sindrome respiratoria acuta, catturando l’attenzione del mondo come una crisi sanitaria globale senza precedenti [1,2 ].

Inizialmente riconosciuto come patogeno respiratorio trasmesso principalmente attraverso goccioline respiratorie, l’impatto di SARS-CoV-2 ha trasceso i confini dei polmoni, mostrando la sua capacità di colpire vari organi tra cui cervello, cuore, reni, fegato, muscolo scheletrico e pelle [3] .

Un’analisi completa che ha coinvolto oltre 24.000 pazienti COVID-19 ha evidenziato febbre, tosse, affaticamento e iposmia come i sintomi prevalenti [4]. In particolare, tra i sintomi distintivi di COVID-19, l’olfatto e il gusto alterati sono emersi nell’85% dei pazienti, mentre una percentuale significativa, il 36,4%, ha mostrato irregolarità neurologiche come vertigini, mal di testa e alterazione della coscienza durante il ricovero [3].

Queste osservazioni cliniche hanno trovato supporto nella ricerca che coinvolge modelli murini, rivelando il potenziale dei coronavirus di infiltrarsi nel sistema nervoso centrale (SNC) [5], convalidando così i sintomi neurologici riportati.

Un impatto persistente del virus è stato riconosciuto come disfunzione cognitiva, che riecheggia oltre la fase acuta dell’infezione. In contrasto con gli effetti neurologici caratteristici come la memoria compromessa, il processo decisionale e la concentrazione, è emersa una gamma più sottile ma pervasiva di deficit cognitivi e comportamentali: un enigmatico “nebbia del cervello” o “offuscamento mentale” [8].

Il riconoscimento di questi sintomi persistenti ha portato alla formulazione di terminologie di classificazione come “COVID-19 sintomatico in corso” per manifestazioni che durano da 4 a 12 settimane dopo l’insorgenza acuta e “sindrome post-COVID-19” per quelle che si estendono oltre le 12 settimane [9]. .

La complessità di questi disturbi cognitivi ha portato l’attenzione sul ruolo dell’infiammazione, suffragata da prove convincenti da studi di coorte che collegano l’infiammazione sistemica continua durante l’infezione da SARS-CoV-2 con il successivo declino cognitivo e persino l’atrofia dell’ippocampo.

L’influenza dell’infiammazione è sottolineata dalla capacità del virus di incitare il rilascio di citochine pro-infiammatorie, avviando percorsi di segnalazione a cascata che culminano in proteine ​​​​della giunzione stretta compromesse e una barriera emato-encefalica compromessa (BBB). La BBB violata apre la strada all’infiltrazione di cellule immunitarie e ad altre particelle, aggravando così le lesioni cerebrali [10,11].

Questa recensione approfondisce il regno del declino cognitivo indotto da COVID-19, con un’attenzione specifica al potenziale contributo della disfunzione vascolare. Esaminando l’intricata interazione tra infiammazione, barriera emato-encefalica e deficit cognitivi, miriamo a svelare i meccanismi alla base dei disturbi cognitivi vissuti dai pazienti COVID-19.

Disfunzione neurologica e cognitiva a lungo termine a seguito di COVID-19

Nel corso della pandemia di COVID-19, è emersa una tendenza preoccupante delle anomalie cognitive come conseguenza significativa della malattia. Le implicazioni dei deficit cognitivi a lungo termine in seguito a COVID-19 hanno attirato una crescente attenzione a causa della loro prevalenza e del potenziale impatto sugli individui affetti. Questi disturbi cognitivi, indicati collettivamente come “Long COVID”, comprendono una serie di sintomi tra cui vuoti di memoria, diminuzione della concentrazione, difficoltà di comprensione del linguaggio, sfide della funzione esecutiva e affaticamento persistente [12]. Sorprendentemente, queste indicazioni cognitive e psichiatriche possono persistere e intensificarsi per mesi dopo l’infezione iniziale, imponendo un notevole onere sulla qualità della vita e sul funzionamento quotidiano degli individui [13].

Nell’esplorare i meccanismi sottostanti che contribuiscono a questi disturbi cognitivi duraturi, sono state perseguite diverse vie di ricerca. Un’importante area di indagine è incentrata sulla rottura della barriera emato-encefalica (BBB). L’integrità di questa barriera, che tipicamente protegge il cervello dalle sostanze nocive che circolano nel sangue, appare compromessa nei pazienti affetti da COVID-19, consentendo potenzialmente alle molecole infiammatorie di infiltrarsi nel tessuto cerebrale. Questa violazione contribuisce a uno stato di neuroinfiammazione, caratterizzato da un’anomala attivazione delle risposte immunitarie all’interno del sistema nervoso centrale. La disfunzione sinaptica, i disturbi nel rilascio di neurotrasmettitori vitali e persino la perdita neuronale sono stati tutti identificati come potenziali esiti di questa cascata infiammatoria, che alla fine porta a deficit cognitivi [14].

Lo spostamento dell’attenzione dagli esiti clinici acuti alle ripercussioni a lungo termine di COVID-19 è di fondamentale importanza sia per i professionisti clinici che per i funzionari della sanità pubblica. Non più limitata ai tassi di mortalità immediata o agli effetti clinici a breve termine osservati nei pazienti ospedalizzati, l’attenzione si è ampliata per comprendere l’ampia gamma di esiti avversi persistenti che persistono oltre il recupero e la dimissione dall’ospedale. Questo cambio di paradigma è stato alimentato da un numero crescente di prove che evidenziano la persistenza di sintomi neurologici e cognitivi in ​​individui che hanno precedentemente contratto il virus SARS-CoV-2.

È particolarmente allarmante che individui che non avevano precedenti di problemi neurologici abbiano iniziato a mostrare segni di malattie neurodegenerative a seguito di un’infezione da COVID-19. Statistiche sorprendenti indicano che ben il 15% dei casi di COVID-19 sviluppa sintomi neurologici per la prima volta entro tre mesi dalla loro infezione. Questi sintomi comprendono una serie di condizioni, come la polineuro/miopatia, la sindrome di Guillain-Barré, l’encefalopatia lieve, il parkinsonismo e l’ictus ischemico [15]. Inoltre, anche le persone non ospedalizzate che guariscono da COVID-19 presentano sintomi neurocognitivi persistenti, con memoria di lavoro e funzione esecutiva notevolmente compromesse [20]. In particolare, questi disturbi cognitivi sono stati osservati anche in pazienti che hanno manifestato solo sintomi lievi di COVID-19,

Il panorama cognitivo degli individui post-COVID-19 è caratterizzato da uno spettro di deficit che abbracciano vari domini cognitivi. Si osservano frequentemente alterazioni della memoria episodica e di lavoro, dell’attenzione, della concentrazione, delle funzioni esecutive e della coscienza. Tali deficit risultano persistenti, gettando un’ombra sulle capacità cognitive degli individui anche dopo la risoluzione della fase acuta della malattia [24][25][26]. Un case report particolarmente illustrativo evidenzia la progressione della malattia, a partire da sintomi lievi come mialgia e problemi di memoria, a esiti gravi come debolezza, perdita sensoriale e profondo declino cognitivo, culminando in un infarto ischemico confermato dalle neuroimmagini [1][27].

Sebbene alcuni sintomi appaiano più prevalenti tra specifici gruppi demografici, come le donne che soffrono di affaticamento, memoria e difficoltà di concentrazione, è essenziale riconoscere che i deficit cognitivi non sono limitati a nessun sottogruppo. È stato riscontrato che anche gli individui con una storia di infezioni sintomatiche lievi da COVID-19 affrontano un rischio di deficit cognitivi superiore di 18 volte rispetto a quelli senza manifestazioni cliniche della malattia [32]. Inoltre, è stato dimostrato che la gravità della malattia COVID-19 ha un impatto diretto sull’entità del deterioramento cognitivo, con pazienti ospedalizzati e gravemente colpiti a maggior rischio di disfunzione cognitiva e neurologica persistente [33].

In conclusione, le sequele neurologiche e cognitive a lungo termine di COVID-19 rappresentano una sfida sostanziale per le persone colpite, le loro famiglie e la società in generale. Man mano che approfondiamo la nostra comprensione dei meccanismi alla base di questi deficit, diventa sempre più evidente che questi problemi vanno oltre le preoccupazioni cliniche acute. La complessa interazione di neuroinfiammazione, interruzione del BBB e disfunzione sinaptica sottolinea la necessità di approcci terapeutici mirati che possano mitigare l’impatto cognitivo di COVID-19 e migliorare le prospettive di una ripresa significativa.

Infiammazione vascolare e rottura della barriera emato-encefalica in COVID-19

La battaglia in corso contro la pandemia di COVID-19 ha svelato l’impatto multiforme del virus sul corpo umano, che va oltre i sintomi respiratori per comprendere vari sistemi di organi. Un aspetto intrigante che è venuto alla luce è l’intricata interazione tra il virus, l’infiammazione vascolare e l’integrità della barriera emato-encefalica (BBB). Recenti ricerche hanno fatto luce su come SARS-CoV-2, il virus responsabile di COVID-19, interagisce con il sistema nervoso centrale attraverso i nervi cranici e il BBB, influenzando infine la funzione neurologica.

La BBB, una struttura fisiologica complessa composta principalmente da cellule endoteliali cerebrali collegate da proteine ​​a giunzione stretta (TJ), svolge un ruolo fondamentale nel mantenere la santità del microambiente cerebrale. Questa barriera funge da gateway selettivo tra il sangue circolante e il parenchima cerebrale, impedendo il libero passaggio di molecole e agenti patogeni. Per violare questa barriera, SARS-CoV-2 deve navigare nell’intricata rete di cellule endoteliali cerebrali, periciti, astrociti, cellule neurali e microglia, formando collettivamente le unità neurovascolari (NVU). Questi componenti insieme creano una fortezza dinamica che protegge il cervello dall’intrusione di entità estranee.

In circostanze normali, le proteine ​​​​TJ, comprese le proteine ​​​​dell’impalcatura ZO, la claudina-5 e l’occludina, insieme alle molecole di adesione giunzionale, creano una formidabile difesa, regolando strettamente il passaggio delle molecole. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che l’impatto di SARS-CoV-2 va oltre la semplice neuroinvasione; può interrompere l’integrità del BBB, portando alla potenziale penetrazione del virus nel cervello. Le risposte iperinfiammatorie innescate dall’infezione da COVID-19 sono fortemente implicate nel compromettere l’integrità della BBB. È stato osservato che le cellule endoteliali microvascolari del cervello umano presentano un’espressione alterata delle proteine ​​TJ, unita a una maggiore permeabilità del BBB dopo l’infezione da SARS-CoV-2.

Un attore chiave in questa interruzione è l’ondata di citochine pro-infiammatorie, come l’interleuchina-1 (IL-1), l’interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α), in risposta a l’infezione virale. È stato scoperto che queste citochine hanno un impatto diretto sulla funzionalità delle proteine ​​​​TJ, causandone l’alterazione e il successivo indebolimento della BBB. In particolare, IL-1β è stato implicato nella promozione dell’interruzione delle proteine ​​​​TJ attraverso la sovraregolazione della metalloproteinasi-9 della matrice (MMP-9), un processo mediato dall’attivazione di chinasi regolate dal segnale extracellulare. Il disturbo indotto dalle citochine di varie proteine ​​​​giunzionali, tra cui VE-caderina, ZO-1, β-catenina e giunzione gap, crea lacune nella BBB, consentendo il passaggio di cellule infiammatorie e immunitarie.

Il BBB compromesso esacerba l’infiltrazione di cellule immunitarie e particelle virali nel sistema nervoso centrale (SNC), innescando una cascata di eventi. Le citochine proinfiammatorie all’interno del sistema nervoso centrale attivano ulteriori risposte immunitarie, intensificando ulteriormente l’ambiente infiammatorio. Inoltre, il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) rilasciato dagli astrociti come risultato di questa risposta infiammatoria contribuisce alla rottura delle proteine ​​TJ all’interno delle cellule endoteliali dei capillari cerebrali, destabilizzando ulteriormente la BBB.

Comprendere l’intricata interazione tra SARS-CoV-2, infiammazione vascolare e interruzione del BBB è vitale per comprendere le potenziali conseguenze neurologiche di COVID-19. Con l’avanzare della ricerca, prendere di mira questi meccanismi potrebbe offrire nuove strade per interventi terapeutici volti a preservare l’integrità della BBB e mitigare l’impatto neurologico del virus. In definitiva, svelare i misteri di come il virus interagisce con il cervello potrebbe fornire spunti critici non solo per COVID-19 ma anche per altre condizioni neuroinfiammatorie.

Disfunzione vascolare, infiammazione cerebrale e compromissione cognitiva in COVID-19

L’intricata relazione tra funzione vascolare, infiammazione cerebrale e deterioramento cognitivo è diventata un’area di interesse significativa nel contesto di COVID-19. La barriera emato-encefalica (BBB), una barriera protettiva formata dalle cellule endoteliali che rivestono i capillari nel sistema circolatorio, in genere impedisce l’ingresso di virus come SARS-CoV-2 nel parenchima cerebrale.

Tuttavia, nel caso dell’infezione da SARS-CoV-2, una risposta iperinfiammatoria indotta dal virus porta alla disfunzione di componenti critici del BBB come VE-caderina, ZO-1 e β-catenina. Questa interruzione si traduce in una maggiore permeabilità del BBB, facilitando la penetrazione del virus nel tessuto cerebrale [66]. Una volta che il virus ottiene l’accesso al cervello, innesca la neuroinfiammazione attivando microglia e macrofagi. Questa attivazione porta al rilascio di citochine pro-infiammatorie locali, esacerbando la risposta infiammatoria complessiva.

In particolare, l’integrità del BBB è compromessa a causa della schiacciante presenza di citochine pro-infiammatorie nella circolazione. Questa vulnerabilità rende il cervello suscettibile a minacce come ischemia, ipossia, trombosi e invasione di vari agenti patogeni [104,105]. La ricerca emergente suggerisce una correlazione tra l’entità della disfunzione neurologica, la compromissione della BBB e la gravità dei deficit cognitivi nei pazienti COVID-19. Gli studi indicano che la permeabilità BBB è interrotta in una percentuale significativa di casi COVID-19 con manifestazioni neurologiche [106]. Ciò suggerisce che SARS-CoV-2 contribuisce direttamente alla disfunzione BBB.

Curiosamente, gli studi condotti su ratti diabetici hanno fatto luce sulla relazione tra integrità BBB e declino cognitivo. L’elevata espressione di citochine pro-infiammatorie come TNF-α e IL-6 innesca l’interruzione del BBB nel cervello, portando infine al deterioramento cognitivo [107]. Inoltre, la ricerca suggerisce che la rottura del BBB svolge un ruolo nel declino cognitivo associato all’APOE4, indipendentemente dalla patologia della malattia di Alzheimer [108].

Una caratteristica distintiva dell’infezione da SARS-CoV-2 è il suo contributo all’accumulo di marcatori neurodegenerativi come le placche β-amiloide (Aβ) e la tau fosforilata. Questo accumulo è collegato all’aumento della neuroinfiammazione, alle alterazioni della struttura cerebrale e all’aggregazione anormale di questi fattori neurodegenerativi, che aumentano il rischio di deficit cognitivi nei pazienti COVID-19 [110,111]. La microglia, le cellule immunitarie innate del sistema nervoso centrale (SNC), svolgono un ruolo cruciale nella neurodegenerazione. La microglia attivata rilascia citochine pro-infiammatorie e specie reattive, contribuendo alla progressione del danno neurale [112,113].

Inoltre, l’interazione della proteina spike virale con i recettori ACE2, che regolano la pressione sanguigna, può interrompere il sistema dell’angiotensina, influenzando il normale controllo della pressione sanguigna. La privazione di ossigeno nel tessuto cerebrale dovuta a polmonite primaria e infezione polmonare contribuisce a condizioni ipossiche e disturbi metabolici, con un ulteriore impatto sulla funzione cognitiva [116].

Il fenomeno della tempesta di citochine, caratterizzato da livelli elevati di citochine pro-infiammatorie, tra cui IL-2, IL-6, IL-1β e TNF, è associato alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) nei casi gravi di COVID-19. In particolare, è stato dimostrato che queste citochine, in particolare IL-6, TNF-α e IL-1β, hanno un impatto significativo sulla memoria di lavoro e sull’attenzione, processi spesso compromessi nei casi di delirio. Ciò sottolinea il ruolo di queste citochine nei disturbi cognitivi associati a COVID-19 [118].

Entrambi i sintomi cognitivi acuti e cronici di COVID-19 sono attribuiti a neuroinfiammazione prolungata e ipossia persistente [105]. Anche le chemochine, piccole molecole note per regolare l’attrazione dei leucociti e modulare le risposte immunitarie, svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo e nella funzione del sistema nervoso centrale. CCL11, ad esempio, promuove l’angiogenesi, la migrazione cellulare e lo stress ossidativo e sono stati osservati livelli elevati in casi COVID lunghi con sintomi cognitivi, nonché in condizioni come il morbo di Alzheimer e la schizofrenia [123,124,126,127].

Uno studio completo che utilizza un modello murino di lieve infezione da SARS-CoV-2 ha rivelato una persistente reattività microgliale della sostanza bianca e livelli elevati di CCL11. Questo fenomeno è stato osservato anche nel tessuto cerebrale umano di individui infetti da SARS-CoV-2 con disturbi cognitivi. Lo studio collega livelli prolungati di CCL11 elevati con l’attivazione della microglia mediata dagli astrociti e la conseguente disfunzione cognitiva nei pazienti con COVID-19 [128,129]. Inoltre, è stato suggerito che l’ipossia cerebrale contribuisca ai cambiamenti cognitivi e degenerativi associati a condizioni come il morbo di Alzheimer [130].

In conclusione, l’intricata interazione tra disfunzione vascolare, infiammazione cerebrale e deterioramento cognitivo in COVID-19 evidenzia la natura multiforme dell’impatto della malattia sul sistema nervoso centrale. L’esplorazione di questi meccanismi è vitale per una comprensione completa dei deficit cognitivi associati a COVID-19 e per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate.


collegamento di riferimento: https://www.mdpi.com/2079-7737/12/8/1106

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