Ossido nitrico per inalazione ad alte dosi in COVID-19: uno studio completo

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L’ossido nitrico (NO) per via inalatoria, un vasodilatatore polmonare selettivo, ha ottenuto l’approvazione della FDA nel 1999 per l’uso neonatale, in particolare per i neonati con insufficienza respiratoria ipossiemica e ipertensione polmonare persistente. Nel corso del tempo, la sua applicazione si è estesa ai pazienti adulti critici affetti da insufficienza respiratoria ipossiemica e ai pazienti cardiaci postoperatori.

I benefici terapeutici dell’NO inalato sono attribuiti alla sua capacità di ridurre lo shunt intrapolmonare, portando a una migliore ossigenazione negli adulti ventilati meccanicamente con sindrome da distress respiratorio acuto grave (ARDS) durante le prime 24 ore di inalazione. Tuttavia, precedenti studi randomizzati hanno dimostrato un’efficacia limitata quando l’NO per inalazione era limitato a 20 ppm per gli adulti con ARDS.

Nel frattempo, studi in vitro hanno evidenziato le proprietà battericide dell’ossido nitrico in soluzione e il suo potenziale di inibizione della replicazione virale. Precedenti ricerche utilizzavano principalmente NO inalato a basse dosi per facilitare la vasodilatazione polmonare e migliorare l’ossigenazione. Tuttavia, la dose antivirale ottimale di NO per inalazione è rimasta indefinita.

Studi recenti hanno esplorato l’uso di ossido nitrico per inalazione ad alte dosi, raggiungendo fino a 300 ppm, dimostrando miglioramenti sostenibili nell’ossigenazione sistemica negli adulti ospedalizzati non intubati e tempi di ospedalizzazione ridotti nei pazienti in gravidanza e pediatrici con polmonite virale e batterica.

Tuttavia, il potenziale di alte dosi antivirali di NO per inalazione nel migliorare l’ossigenazione sistemica nei pazienti critici con COVID-19 che necessitano di ventilazione meccanica è rimasto inesplorato.

In risposta a prove crescenti, questo studio mirava a indagare se alte dosi di NO inalato somministrato subito dopo l’insorgenza dell’infezione da COVID-19 potessero essere utili per i pazienti critici con insufficienza respiratoria ipossiemica acuta. Questo studio di fase II, multicentrico, in cieco, randomizzato (1:1), controllato, a bracci paralleli si è concentrato sulla valutazione dell’impatto dell’NO per inalazione sull’ossigenazione sistemica dopo 48 ore tra i pazienti affetti da COVID-19 ventilati meccanicamente.

Metodi

Selezione dei pazienti: i pazienti critici con COVID-19 confermato, che richiedevano ventilazione meccanica e presentavano insufficienza respiratoria ipossiemica acuta, erano idonei per lo studio, seguendo criteri predefiniti relativi a età, comorbidità e stato respiratorio.

Randomizzazione: i pazienti eleggibili sono stati assegnati in modo casuale a ricevere NO per inalazione ad alte dosi o un placebo in un rapporto 1:1.

Intervento: il gruppo sperimentale ha ricevuto dosi antivirali elevate di NO per inalazione, attentamente monitorate per il controllo del dosaggio. Il gruppo di controllo ha ricevuto un placebo che imitava il processo di inalazione, dando vita ad un disegno di studio in singolo cieco.

Monitoraggio: è stato mantenuto un attento monitoraggio dei parametri chiave, tra cui l’ossigenazione sistemica, la meccanica respiratoria e i marcatori clinici rilevanti, per un periodo di 48 ore.

Raccolta dati: numerosi dati sui dati demografici dei pazienti, sulle caratteristiche di base e sui risultati clinici sono stati meticolosamente raccolti e analizzati.

Risultati

I risultati dello studio hanno rivelato che l’NO inalato ad alte dosi ha migliorato l’ossigenazione sistemica nei pazienti critici ventilati meccanicamente affetti da insufficienza respiratoria ipossiemica acuta dovuta a polmonite COVID-19. Il rapporto mediano PaO2/FiO2 è aumentato da 177 (125, 241) mm Hg a 200 (157, 239) mm Hg nel gruppo di trattamento ma è diminuito da 195 (120, 235) mm Hg a 183 (122, 235) mm Hg nel gruppo di trattamento. il gruppo di controllo.

Una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo NO inalato ha raggiunto PaO2/FiO2 >300 mmHg per almeno 24 ore a 28 giorni rispetto al gruppo trattato con terapia abituale. Tuttavia, il tempo necessario per raggiungere questo livello di ossigenazione era simile. Non sono state riscontrate differenze significative nella mortalità o in altri esiti clinici esplorativi, ma i partecipanti che hanno ricevuto NO per inalazione hanno riportato meno sintomi sensoriali a 90 giorni dalla randomizzazione.

Discussione

Questo studio avviato dai ricercatori, caratterizzato dal suo disegno di fase II, multicentrico, in cieco singolo, randomizzato, controllato, a bracci paralleli, ha dimostrato l’efficacia dell’NO per inalazione ad alte dosi nel migliorare l’ossigenazione sistemica nei pazienti critici con COVID-19 con ipossiemia acuta insufficienza respiratoria. Sebbene i tassi di mortalità e altri risultati clinici siano rimasti comparabili tra i gruppi di trattamento e di controllo, la riduzione dei sintomi sensoriali tra coloro che hanno ricevuto NO per inalazione merita attenzione.

Inoltre, questo studio ha affrontato le preoccupazioni sollevate da ricerche precedenti che indicavano un aumento del rischio di danno renale acuto (AKI) associato alla terapia con NO per via inalatoria. Sebbene l’incidenza di AKI fosse elevata in entrambi i bracci dello studio, non era significativamente diversa, suggerendo che l’NO inalato non aumentava il rischio di AKI o la necessità di terapia sostitutiva renale. Tuttavia, la dimensione relativamente piccola del campione dello studio preclude conclusioni definitive sulla potenziale nefrotossicità dell’NO per inalazione, rendendo necessarie ulteriori indagini attraverso studi più ampi.

In particolare, questo studio differiva dagli studi precedenti in diversi modi. Ha incluso una popolazione più omogenea di pazienti con insufficienza respiratoria ipossica acuta dovuta specificamente alla polmonite COVID-19, evitando l’eterogeneità osservata nei precedenti studi ARDS. Inoltre, questo studio ha aderito a strategie di ventilazione polmonare protettiva, in contrasto con studi precedenti che impiegavano metodi di ventilazione potenzialmente dannosi. L’implementazione di una ventilazione a basso volume corrente e a bassa pressione delle vie aeree ha probabilmente contribuito al miglioramento duraturo dell’ossigenazione osservato in questo studio.

A livello fisiopatologico, la polmonite da COVID-19 è caratterizzata da grave danno endoteliale, trombosi diffusa e microangiopatia nei vasi polmonari. La terapia con NO per inalazione potrebbe aiutare a mitigare la carenza di NO osservata nei pazienti COVID-19, alleviando direttamente lo shunt intrapolmonare e migliorando il flusso sanguigno polmonare, sostenendo in definitiva l’ossigenazione. Il miglioramento del rapporto ventilatorio nei pazienti che ricevono NO per inalazione suggerisce inoltre una riduzione dello spazio morto alveolare, probabilmente a causa delle proprietà antipiastriniche e anti-adesione leucocitaria del NO.

Inoltre, un sottogruppo di partecipanti con campionamento giornaliero di espettorato e plasma per la stima della carica virale SARS-CoV-2 ha mostrato una clearance virale più rapida e una carica virale ridotta nell’espettorato con NO inalato. Gli effetti antivirali dell’NO sono dose-dipendenti, come evidenziato da studi di laboratorio che dimostrano l’inibizione della replicazione del SARS-CoV-2 attraverso la nitrosazione delle proteine ​​della membrana virale e l’ostacolo della proteasi virale. Questi risultati sono in linea con ricerche precedenti che dimostrano l’attività antivirale dell’NO contro vari agenti patogeni, tra cui influenza, coxsackie e SARS-CoV-1.

Inoltre, nel contesto della crescente evidenza di neuroinfiammazione correlata a COVID-19 e di conseguenze neurologiche a lungo termine, i partecipanti che hanno ricevuto NO per inalazione hanno mostrato tassi ridotti di sintomi sensoriali a 90 giorni. Questo effetto può derivare dalle risposte antinfiammatorie e antitrombotiche sistemiche dell’NO inalato. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per approfondire i meccanismi e l’impatto dell’NO per inalazione sugli esiti neurologici, poiché i deficit neurologici persistenti rappresentano una preoccupazione significativa per i sopravvissuti all’ARDS e alla grave infezione da COVID-19.

Limitazioni

Numerosi limiti di questo studio meritano una discussione. In primo luogo, il disegno di fase II relativamente piccolo dello studio non aveva il potere di valutare in modo definitivo l’impatto dell’NO per inalazione sulla mortalità. Sono necessari studi di fase III più ampi per valutare questo risultato critico. In secondo luogo, l’assenza del trattamento in cieco e la mancanza di un placebo nel gruppo di controllo erano misure deliberate per proteggere gli operatori sanitari dall’esposizione al COVID-19 durante le prime fasi della pandemia, quando i vaccini non erano disponibili. Allo stesso modo, non sono stati ottenuti i livelli basali di disfunzione del cuore destro per ridurre al minimo l’esposizione degli operatori sanitari a COVID-19. In terzo luogo, lo studio si è concentrato esclusivamente su pazienti critici con polmonite COVID-19, limitando la generalizzabilità dei risultati ad altre cause

Conclusioni

Questo studio multicentrico, di fase II, in singolo cieco, randomizzato e controllato ha fornito preziose informazioni sui potenziali benefici e sulla sicurezza della terapia con ossido nitrico (NO) per inalazione ad alte dosi in pazienti critici ventilati meccanicamente affetti da insufficienza respiratoria ipossiemica acuta dovuta a COVID -19 polmonite. L’analisi completa e l’esplorazione di vari parametri clinici da parte dello studio hanno prodotto numerosi risultati e implicazioni chiave per la ricerca futura e la pratica clinica.

  • Ossigenazione migliorata : uno dei risultati principali di questo studio è che alte dosi di NO inalato ad una concentrazione di 80 ppm, somministrate entro le prime 48 ore di ventilazione meccanica, hanno portato a un miglioramento significativo del rapporto PaO2/FiO2. Questo miglioramento indica una maggiore ossigenazione sistemica nei pazienti con insufficienza respiratoria ipossiemica acuta dovuta a polmonite COVID-19, rispetto a quelli che hanno ricevuto solo le cure abituali.
  • Nessuna riduzione della mortalità : nonostante il miglioramento dell’ossigenazione, lo studio non ha osservato una riduzione statisticamente significativa della mortalità tra i pazienti trattati con NO per inalazione. Ciò suggerisce che mentre l’NO per inalazione può migliorare l’ossigenazione, potrebbe non influenzare direttamente la sopravvivenza globale nei pazienti critici con COVID-19.
  • Riduzione della carica virale : una scoperta interessante è stata la riduzione più marcata della carica virale plasmatica osservata nei pazienti che avevano ricevuto NO per inalazione. Ciò suggerisce che l’NO inalato ad alte dosi può avere proprietà antivirali che contribuiscono a una più rapida eliminazione del virus SARS-CoV-2. Dato il legame tra carica virale e gravità della malattia, questa riduzione della carica virale rappresenta una strada promettente per ulteriori indagini e potenzialmente un fattore chiave per migliorare i risultati clinici.
  • Benefici neurologici : lo studio ha inoltre notato una riduzione dei sintomi e dei segni neurologici sensoriali a 90 giorni nei partecipanti trattati con NO per inalazione. Ciò è significativo considerando il crescente riconoscimento delle complicanze neurologiche associate a COVID-19. Ciò suggerisce che l’NO inalato può avere proprietà neuroprotettive, che meritano ulteriori esplorazioni in studi futuri.
  • Sicurezza e tolleranza : è importante sottolineare che la somministrazione di dosi elevate di NO per via inalatoria è stata ben tollerata dai partecipanti allo studio e non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati all’intervento. Ciò sottolinea il profilo di sicurezza della terapia con NO per via inalatoria, anche a dosi elevate.

In conclusione, questo studio si aggiunge al crescente numero di prove che suggeriscono i potenziali benefici della terapia con NO per via inalatoria ad alte dosi per i pazienti critici con COVID-19 con insufficienza respiratoria ipossiemica acuta. Sebbene non abbia dimostrato una riduzione della mortalità o della durata della ventilazione meccanica, ha mostrato miglioramenti significativi nell’ossigenazione, una riduzione della carica virale e potenziali effetti neuroprotettivi. Questi risultati evidenziano la necessità di ulteriori indagini dose-risposta sulle proprietà antimicrobiche e cliniche della terapia con NO per via inalatoria ad alte dosi negli adulti con insufficienza respiratoria ipossiemica acuta.

I risultati di questo studio forniscono una base per la progettazione di studi di fase III più ampi e robusti per confermare ed espandere questi risultati. Tali studi saranno cruciali per determinare il ruolo preciso dell’NO per inalazione ad alte dosi nella gestione di COVID-19 e il suo potenziale nel migliorare i risultati dei pazienti di fronte a questa sfida sanitaria globale in corso.


link di riferimento: https://www.atsjournals.org/doi/epdf/10.1164/rccm.202304-0637OC?role=tab

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