La vitamina B12 ha un nuovo ruolo nella riprogrammazione cellulare e nella rigenerazione dei tessuti: implicazioni per la salute e la medicina rigenerativa

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La vitamina B12, un noto micronutriente celebrato per il suo ruolo fondamentale nella funzione nervosa, nella produzione di globuli rossi e nella sintesi del DNA, è ora emerso come un attore chiave nella riprogrammazione cellulare e nella rigenerazione dei tessuti. I ricercatori guidati dal Dr. Manuel Serrano dell’IRB Barcellona hanno fatto scoperte rivoluzionarie sull’impatto significativo della vitamina B12 sui processi cellulari, facendo luce sul suo potenziale terapeutico e sulle implicazioni più ampie per la medicina rigenerativa.

Vitamina B12 – Un micronutriente dalle molteplici sfaccettature

La vitamina B12, nota anche come cobalamina, è un micronutriente cruciale contenente cobalto essenziale per la salute umana. È un prodotto di sintesi di batteri e archaea specifici, regolato da riboswitch batterici [1]. Sebbene alcuni microbi intestinali possano produrre B12, il suo assorbimento si basa sulla presenza di cubilina, un recettore espresso esclusivamente dalle cellule epiteliali ileali (iEC) [3]. Questa esclusività è degna di nota, poiché l’ileo generalmente ospita una bassa abbondanza e diversità microbica [3].

Nella dieta umana, in particolare nei prodotti animali, la vitamina B12 trova la sua fonte naturale primaria [4]. Di conseguenza, gli individui che aderiscono a diete vegetariane o vegane spesso presentano livelli sierici di B12 più bassi [4]. Il viaggio della vitamina B12 dal cibo ai tessuti comporta una complessa interazione di varie proteine ​​di trasporto e recettori. Il processo include il rilascio nel tratto gastrointestinale superiore, il legame al fattore intrinseco (IF) e l’assorbimento da parte delle cellule epiteliali ileali attraverso meccanismi mediati da cubilina [5].

Una volta in circolo, la vitamina B12 si lega alla transcobalamina e viene assorbita dalle cellule che esprimono CD320 [6]. All’interno del corpo umano, la B12 funge da cofattore per due enzimi: la metionina sintasi citosolica (MS) e la metilmalonil-CoA mutasi mitocondriale (MCM). La SM è fondamentale nella biosintesi della metionina, un processo fondamentale per la metilazione del DNA [7,10]. La carenza di VB12 compromette l’attività della SM, portando a iperomocisteinemia e ad un aumento del rischio di malattie cardiovascolari e neurologiche [8,9]. Il ruolo della vitamina B12 nella metilazione del DNA rimane oggetto di controversia e necessita di ulteriori indagini [11-15].

Nei mitocondri, la collaborazione della B12 con l’MCM è cruciale per convertire il metilmalonil-CoA in succinil-CoA. Questo processo non solo contribuisce al ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA), ma influisce anche sulla biosintesi dell’eme, essenziale per l’eritropoiesi e la respirazione cellulare [16,17]. L’anemia perniciosa e le manifestazioni ematologiche sono legate alla carenza di vitamina B12, insieme all’accumulo di acido metilmalonico nel siero che causa aciduria metilmalonica [18,19].

Studi recenti suggeriscono che la carenza di vitamina B12 può interrompere l’omeostasi mitocondriale [22,23]. Negli esseri umani, livelli elevati di acido metilmalonico sono stati associati a mortalità cardiovascolare, probabilmente a causa di disfunzione mitocondriale e stress ossidativo [21]. L’intricata connessione tra la vitamina B12 e la regolazione mitocondriale rimane oggetto di ricerca in corso.

In un recente studio sui topi, abbiamo dimostrato che la carenza di VB12 influenza l’espressione genica mitocondriale e l’attività della navetta della carnitina nelle cellule epiteliali ileali [24]. Questa carenza ha un impatto anche sugli acidi grassi associati al microbiota intestinale, influenzando la segnalazione del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR) durante l’infezione intestinale. L’attività mitocondriale compromessa è correlata con una maggiore vulnerabilità all’infezione da Salmonella nei topi carenti di VB12. Inoltre, la carenza di VB12 influenza la produzione di propionato e butirrato nell’intestino distale, inibendo potenzialmente l’espressione dei geni di virulenza della Salmonella cruciali per l’invasione epiteliale.

Nonostante l’importanza dell’integrazione di VB12 nella regolazione delle iEC e delle funzioni del microbiota nei topi, la relazione causale diretta tra VB12 e il metabolismo iEC-mitocondriale rimane sfuggente. Esistono prove sparse sulle associazioni dirette tra la funzione VB12 e iEC negli esseri umani. Utilizzando un modello di microtessuto tridimensionale, abbiamo esplorato gli impatti di VB12 sulla programmazione trascrittomica, metabolomica ed epigenetica delle iEC umane in vitro.

I nostri risultati suggeriscono che VB12 non solo facilita il metabolismo degli acidi grassi e dei mitocondri, ma sostiene anche i programmi di metilazione del DNA essenziali per la proliferazione e la funzione delle cellule epiteliali. Questa ricerca sottolinea il ruolo complesso e sfaccettato della vitamina B12 nella salute umana, incoraggiando un’ulteriore esplorazione e comprensione delle sue diverse funzioni.

Riprogrammazione cellulare e vitamina B12: il focus della ricerca condotta dal Dr. Serrano era sulla riprogrammazione cellulare, un processo che imita le prime fasi della riparazione dei tessuti. Sorprendentemente, il team ha scoperto che questo processo nei topi consuma notevoli quantità di vitamina B12. L’esaurimento della vitamina B12 è emerso come un fattore limitante, causando ritardi e difficoltà nella riprogrammazione. Curiosamente, la semplice integrazione di vitamina B12 ha migliorato significativamente l’efficienza del processo di riprogrammazione, rivelando una dimensione precedentemente inesplorata dell’influenza della vitamina.

Potenziale terapeutico nella colite ulcerosa: per convalidare i loro risultati, i ricercatori hanno applicato le loro scoperte a un modello di colite ulcerosa, in cui le cellule intestinali in fase di riparazione mostrano un processo simile alla riprogrammazione cellulare. L’integrazione di vitamina B12 ha mostrato risultati promettenti, suggerendo potenziali applicazioni terapeutiche per i pazienti con malattie intestinali. Il dottor Manuel Serrano ha sottolineato: “La nostra ricerca scopre un ruolo fondamentale della vitamina B12 nella riprogrammazione cellulare e nella riparazione dei tessuti. Questi risultati sono promettenti per la medicina rigenerativa, con il potenziale di apportare benefici ai pazienti attraverso una migliore nutrizione”.

Approfondimenti metabolici sulla riprogrammazione cellulare: approfondendo i requisiti metabolici della riprogrammazione cellulare, i ricercatori hanno scoperto che la vitamina B12 svolge un ruolo cruciale in un ramo specifico del metabolismo coinvolto nelle reazioni di metilazione. Il DNA delle cellule che iniziano la riprogrammazione richiede alti livelli di questa reazione e, di conseguenza, vitamina B12. L’insufficienza durante la riprogrammazione ha portato a cambiamenti epigenetici significativi, con conseguenti errori nella funzione di più geni. L’integrazione con vitamina B12 ha corretto questi squilibri, migliorando la fedeltà della funzione genetica e l’efficienza complessiva della riprogrammazione.

Azione antinfiammatoria della vitamina B12: in uno studio separato, il gruppo del dottor Serrano, in collaborazione con altri gruppi di ricerca, ha collegato livelli più elevati di vitamina B12 nel sangue a livelli più bassi di marcatori infiammatori (IL-6 e CRP). Questa azione antinfiammatoria osservata sia negli esseri umani che nei topi anziani suggerisce che la vitamina B12 può contribuire a ridurre l’infiammazione nel corpo, fornendo preziose informazioni sui suoi potenziali benefici per la salute oltre i suoi ruoli ben consolidati.

Sforzo di ricerca collaborativa: questo progetto di ricerca è stato uno sforzo di collaborazione che ha coinvolto varie istituzioni e ricercatori, tra cui il Dr. Guido Kroemer in Francia, il Dr. Oscar Yanes in Spagna, il Core Facility di bioinformatica e biostatistica dell’IRB Barcellona e il Core Facility di istopatologia. L’approccio globale ha consentito un’esplorazione multiforme del ruolo della vitamina B12 nella riprogrammazione cellulare e nella rigenerazione dei tessuti.

Conclusione: la ricerca pionieristica del Dr. Manuel Serrano ha scoperto un ruolo precedentemente sconosciuto della vitamina B12 nella riprogrammazione cellulare e nella riparazione dei tessuti. I risultati non solo approfondiscono la nostra comprensione delle complessità metaboliche coinvolte in questi processi, ma aprono anche nuove strade per la medicina rigenerativa e potenziali interventi terapeutici, in particolare in condizioni come la colite ulcerosa. Mentre continuiamo a svelare i diversi ruoli dei micronutrienti, l’importanza della vitamina B12 va oltre le sue associazioni convenzionali, promettendo un futuro più sano attraverso una migliore nutrizione e interventi mirati.


link di riferimento: https://www.nature.com/articles/s42255-023-00917-5

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9321803/

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