Esplorazione del potenziale del mononucleotide di nicotinamide (NMN) nella modulazione dell’attivazione immunitaria e del recupero delle cellule T CD4+ nell’HIV/AIDS

0
34

L’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) rimane un significativo problema sanitario globale, nonostante i notevoli progressi ottenuti attraverso la terapia antiretrovirale di combinazione (cART).

Sebbene la cART abbia ridotto con successo la viremia e la mortalità, un sottogruppo di individui, fino al 30%, deve affrontare sfide nella ricostituzione della conta delle cellule T CD4+, indipendentemente dalla carica virale soppressa. Questi individui, chiamati non-responder immunologici (INR), corrono un rischio maggiore di sviluppare sindromi da immunodeficienza acquisita (AIDS) e altre malattie associate.

Ricerche recenti hanno evidenziato il ruolo potenziale della vitamina D e della vitamina B3 (niacina) , in particolare come potenziatore della nicotinammide adenina dinucleotide (NAD) , nell’influenzare l’attivazione immunitaria e la ricostituzione delle cellule T CD4+ negli INR. Questo articolo approfondisce la strategia terapeutica emergente volta a promuovere il recupero delle cellule T CD4+ attraverso l’uso di potenziatori del NAD, con un focus specifico sulla nicotinamide mononucleotide (NMN).

Nicotinammide Adenina Dinucleotide (NAD) e il suo ruolo nelle cellule ospiti:

Il NAD, un coenzima essenziale per il metabolismo energetico, svolge un ruolo cruciale nel mantenimento della funzione cellulare. L’esaurimento del NAD con l’invecchiamento è stato collegato a varie condizioni patologiche che colpiscono il sistema nervoso, il fegato, i reni, l’intestino, i muscoli, l’ematopoiesi e il sistema cardiovascolare.

Di conseguenza, il ripristino dei livelli di NAD nei pazienti che utilizzano precursori del NAD o inibitori degli enzimi che consumano NAD è emerso come un approccio terapeutico promettente. I potenziatori del NAD, tra cui la nicotinamide ribosio (NR), la nicotinamide (NAM) e la nicotinamide mononucleotide (NMN) , sono stati al centro degli studi clinici. Recenti indagini hanno ampliato la loro portata per esplorare il ruolo del NAD nella modulazione della risposta del sistema immunitario alle infezioni o al cancro, principalmente attraverso l’attivazione di fattori che consumano NAD come sirtuine, poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) e CD38 .

Ruolo antinfiammatorio del NAD nelle risposte immunitarie:

Il ruolo antinfiammatorio del NAD durante le risposte immunitarie è stato documentato, con una maggiore attività della sirtuina 1 attraverso il NAD potenziato che porta alla deacetilazione del fattore nucleare kappa B (NF-κB) . Questo, a sua volta, sottoregola le citochine proinfiammatorie regolate da NF-κB e modula la differenziazione delle cellule T CD4+.

Il NAD esogeno, potenziato dall’integrazione di NMN, ha dimostrato la capacità di ripristinare l’infiammazione indotta dall’attivazione di PARP. Nonostante le controversie sul ruolo del CD38 consumatore di NAD nel rilascio di citochine proinfiammatorie, è evidente che i fattori critici modulati dal NAD o dai suoi precursori giustificano ulteriori indagini nel contesto dell’immunoregolazione dell’ospite contro i patogeni.

Biosintesi del NAD e NMN come potenziale candidato clinico:

La biosintesi del NAD coinvolge vari precursori, di cui NMN è il precursore diretto nella via di salvataggio. NAM e NR, d’altra parte, sono precursori indiretti che richiedono enzimi come la nicotinamide fosforibosiltransferasi (NAMPT) e la nicotinammide mononucleotide adeniltransferasi (NMNAT) .

In particolare, la niacina (vitamina B3) può essere catalizzata dalla nicotinato fosforibosiltransferasi (NAPRT) nella via Preiss-Handler prima di entrare nella via di salvataggio. Sebbene gli studi preclinici e clinici abbiano riportato effetti avversi indesiderati con niacina, NR e NAM ad alte dosi, effetti avversi simili non sono stati associati con NMN ad alte dosi. Ciò suggerisce che l’NMN potrebbe essere un candidato migliore per l’uso clinico, sebbene il suo impatto sull’HIV/AIDS rimanga inesplorato.

Testare l’ipotesi: NMN che modula l’attivazione immunitaria nell’HIV/AIDS:

Per affrontare l’ipotesi che gli NMN possano modulare l’attivazione immunitaria, gli sforzi di ricerca hanno cercato di determinare gli effetti degli NMN sulle cellule T CD4+ umane nel contesto dell’infezione da HIV-1 in vitro e in vivo. Questa indagine mira a fornire informazioni sul potenziale dell’NMN come intervento terapeutico per migliorare il recupero delle cellule T CD4+, sopprimere l’attivazione immunitaria e mitigare i rischi clinici associati alla mancata risposta immunologica negli individui che vivono con l’HIV.

Discussione: Svelare il potenziale terapeutico del mononucleotide di nicotinamide (NMN) nell’HIV/AIDS

In questo studio, la nostra indagine sugli effetti della nicotinamide mononucleotide (NMN) sull’infezione da HIV-1 ha scoperto risultati interessanti con implicazioni significative per il trattamento e la gestione delle persone che vivono con l’HIV. I nostri risultati dimostrano che una concentrazione di 10 mM NMN esercita un effetto soppressivo sulla produzione di HIV-1 nelle cellule T CD4+ primarie a livello post-traduzionale in vitro. In particolare, questa soppressione è più pronunciata nelle cellule T CD25+CD4+, sottolineando un impatto selettivo su specifici sottoinsiemi cellulari. Inoltre, l’applicazione della NMN si estende oltre le impostazioni in vitro, poiché dimostra la capacità di sopprimere la riattivazione dell’HIV-1 nelle cellule T primarie CD4+ derivate da individui trattati con cART che vivono con l’HIV.

Impatto selettivo sulle cellule T CD25+CD4+:

I nostri risultati sottolineano la specificità degli effetti dell’NMN sulle cellule T CD25+CD4+, un sottoinsieme cruciale nel contesto dell’infezione da HIV-1. L’analisi CyTOF ha rivelato una diminuzione consistente dell’espressione di CD25 sia sulle cellule T CD4+ effettrici CXCR3+ che su quelle della memoria centrale CCR4+ dopo il trattamento con NMN. Questa riduzione di CD25, un recettore dell’interleuchina-2, può svolgere un ruolo fondamentale nella modulazione dell’attivazione immunitaria, come evidenziato dalla downregulation dei percorsi ontologici genetici correlati al CD25 associati alla proliferazione, attivazione e apoptosi cellulare.

Effetto terapeutico migliorato della cART:

La sinergia tra NMN e terapia antiretrovirale di combinazione (cART) emerge come un aspetto significativo dei nostri risultati. Nei topi umanizzati infetti da HIV-1, l’aggiunta di NMN al cART ha sostanzialmente migliorato la ricostituzione delle cellule T CD4+. Questo miglioramento era evidente attraverso una riduzione delle frequenze delle cellule T p24+CD4+ e ki67+CD4+. L’impatto osservato sulla ricostituzione delle cellule T CD4+ suggerisce una potenziale strada per l’NMN come trattamento supplementare per migliorare l’efficacia della cART, in particolare negli individui con conteggi di cellule T CD4+ persistentemente bassi.

Meccanismi d’azione in vitro e in vivo:

Il nostro studio delinea i doppi effetti inibitori dell’NMN sulla replicazione dell’HIV-1 nelle cellule T CD4 primarie. In vitro, l’NMN ha mostrato un effetto soppressivo sulla traduzione di HIV-1 p24 e sulla proliferazione delle cellule T CD4 primarie. È importante sottolineare che questa azione si è verificata in una fase post-trascrizionale, come evidenziato da esperimenti che utilizzano infezione da HIV-1 a ciclo singolo e modelli di cellule ACH-2 latenti. Meccanicamente, l’influenza di NMN sul fattore trascrizionale Foxp3, come indicato dai risultati di RNA-seq, suggerisce una complessa interazione nella modulazione dell’attivazione e della proliferazione delle cellule T CD4+ durante l’infezione da HIV-1.

Potenziale per la strategia “Blocca e blocca”:

I consistenti effetti inibitori dell’NMN sulla replicazione dell’HIV-1 sollevano interessanti possibilità per la sua applicazione nella strategia “block and lock”. Gli studi futuri saranno essenziali per determinare se l’NMN potrebbe fungere da agente di blocco della latenza, modulando l’espressione dell’HIV-1 attraverso fattori come le sirtuine, la poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) e il CD38. Questa strada è promettente per approcci innovativi nella gestione dell’HIV/AIDS.

Affrontare l’attivazione immunitaria persistente:

L’attivazione immunitaria persistente nell’infezione da HIV-1 contribuisce al recupero incompleto delle cellule T CD4+ nonostante la cART. Il nostro studio suggerisce che l’NMN può agire come agente soppressivo contro l’iperattivazione immunitaria in vivo. Sebbene l’NMN da solo non abbia soppresso in modo significativo la replicazione dell’HIV-1 nei topi umanizzati, la sua combinazione con cART ha dimostrato una migliore ricostituzione delle cellule T CD4+ e un’attenuazione dell’iperattivazione immunitaria. Questi risultati evidenziano il potenziale dell’NMN come intervento contro l’attivazione immunitaria persistente negli individui che vivono con l’HIV.

Implicazioni cliniche e direzioni future:

I risultati promettenti dell’NMN nella modulazione dell’attivazione delle cellule T CD4+ e nel miglioramento dei risultati terapeutici nei topi umanizzati aprono la strada a future indagini cliniche. Il potenziale del trattamento quotidiano con NMN ad alte dosi, soprattutto in combinazione con cART, presenta una nuova strada per migliorare la ricostituzione delle cellule T CD4+, in particolare nei non-responder immunologici con conte di CD4 persistentemente basse. Sono necessari ulteriori test clinici e studi meccanicistici per chiarire pienamente il potenziale terapeutico della NMN nel contesto dell’HIV/AIDS. La complessa interazione tra NMN e risposte immunitarie apre le porte ad approcci innovativi che potrebbero rimodellare il panorama della gestione e del trattamento dell’HIV/AIDS.


link di riferimento: https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00443-7/fulltext#secsectitle0060

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Questo sito usa Akismet per ridurre lo spam. Scopri come i tuoi dati vengono elaborati.