La lidocaina scatena l’apoptosi antitumorale negli HNSCC attraverso l’attivazione di T2R14

I carcinomi a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) rappresentano un significativo carico sanitario globale, originando dalla mucosa delle cavità orali e nasali, della laringe e della faringe. L’incidenza annuale degli HNSCC è di circa 900.000, con uno sconcertante tasso di mortalità a 5 anni di circa il 50%.

La diagnosi in fase avanzata, la mancanza di screening preventivo e gli alti tassi di metastasi contribuiscono a questo allarmante tasso di mortalità. Le attuali modalità di trattamento, tra cui la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia e l’immunoterapia, spesso provocano gravi effetti collaterali, incidendo sulla qualità della vita (QoL) dei pazienti . Ciò sottolinea l’urgente necessità di terapie innovative e mirate che non solo trattino efficacemente l’HNSCC ma preservino anche la qualità della vita dei pazienti.

Localizzazione degli HNSCC e percezione del gusto:

La maggior parte degli HNSCC sono localizzati nella cavità orale e nell’orofaringe, regioni cruciali per la percezione del gusto. Gli esseri umani possono percepire cinque gusti: acido, salato, dolce, umami e amaro. I gusti dolce, umami e amaro sono mediati da recettori specializzati accoppiati a proteine ​​G (GPCR), in particolare la famiglia del gusto 1 (T1R) per il dolce e l’umami e la famiglia del gusto 2 (T2R) per l’amaro. Delle 25 isoforme T2R negli esseri umani, T2R14 è stata ampiamente studiata.

T2R oltre la percezione del gusto:

Sebbene i T2R svolgano un ruolo nella percezione del gusto amaro, sono anche coinvolti nell’immunità innata, nella funzione tiroidea, nella fisiologia cardiaca e in vari processi biologici. Studi precedenti hanno collegato i T2R ai tumori, inclusi quelli dell’ovaio, della mammella e dell’HNSCC. T2R14, in particolare, è stato al centro della ricerca a causa del suo coinvolgimento nella percezione del gusto amaro e in altre funzioni biologiche.

Attivazione della lidocaina e di T2R14:

La lidocaina, un anestetico locale comunemente usato, è stata esplorata per i suoi potenziali effetti antitumorali, con alcuni studi che suggeriscono una diminuzione dei tassi di metastasi in alcune neoplasie. Curiosamente, la lidocaina è amara e attiva T2R14. Ciò ha portato all’ipotesi che la lidocaina possa indurre effetti pro-apoptotici negli HNSCC attraverso T2R14.

Risultati sperimentali:

I risultati della ricerca rivelano che la lidocaina induce effettivamente risposte Ca2+ nelle cellule HNSCC attraverso l’attivazione di T2R14. Inoltre, la lidocaina diminuisce la vitalità cellulare, depolarizza il potenziale della membrana mitocondriale (MMP) , aumenta le specie reattive dell’ossigeno mitocondriali (ROS) e induce l’apoptosi. È importante sottolineare che specifici antagonisti T2R14 bloccano l’apoptosi indotta dalla lidocaina. Lo studio rivela inoltre che la lidocaina inibisce il proteasoma in modo T2R14-dipendente, suggerendo un nuovo legame tra la segnalazione GPCR e l’inibizione del proteasoma.

Implicazioni terapeutiche:

Questi risultati propongono la lidocaina come potenziale terapeutico per gli HNSCC, tramite applicazione di gel topico o iniezione intratumorale. Lo studio suggerisce che gli HNSCC associati all’HPV (HPV+), che mostrano una maggiore espressione di TAS2R14 (il gene che codifica per T2R14), possono trarre particolare beneficio dall’attivazione di T2R14.

Discussione

I carcinomi a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) rappresentano una sfida formidabile in termini di prognosi, con circa la metà dei pazienti che sopravvivono oltre i 5 anni anche con i trattamenti disponibili. Le opzioni terapeutiche standard, tra cui la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia, spesso determinano effetti duraturi, sottolineando la necessità di terapie innovative e mirate. I limiti delle attuali terapie mirate, come gli inibitori del checkpoint immunitario e gli inibitori dell’EGFR, sottolineano la necessità di scoprire nuovi trattamenti con profili di effetti collaterali favorevoli per l’HNSCC.

I dati presentati in questo studio propongono una strada promettente per affrontare questa esigenza urgente. Mirare ai recettori del gusto amaro (T2R), sfruttando in particolare i composti clinici esistenti come la lidocaina anestetica locale, dimostra il potenziale come strategia terapeutica contro gli HNSCC. Gli agonisti T2R, inclusa la lidocaina, mostrano effetti dannosi sulla funzione cellulare dell’HNSCC, sul potenziale della membrana mitocondriale (MMP) e sulla sopravvivenza cellulare. La sovraregolazione dell’espressione di TAS2R14 in alcuni casi di HNSCC suggerisce la possibilità di un approccio terapeutico personalizzato basato sull’espressione del recettore.

Un aspetto interessante dello studio è la rivelazione del meccanismo alla base dell’apoptosi indotta dalla lidocaina nelle cellule HNSCC. A differenza di altri anestetici con capacità simili di blocco dei canali del sodio, la lidocaina attiva l’apoptosi specificamente in alcune cellule tumorali. Lo studio stabilisce una connessione tra lidocaina e T2R14 endogeno nelle cellule HNSCC, con risposte Ca2+ indotte dalla lidocaina che superano quelle di altri agonisti T2R. Le vie di segnalazione a valle coinvolte nell’apoptosi indotta dalla lidocaina, inclusa la diminuzione del cAMP, l’attivazione del GPCR e l’inibizione del proteasoma, forniscono preziose informazioni sui meccanismi molecolari in gioco.

Inoltre, lo studio esplora il potenziale della lidocaina come composto facilmente traducibile per uso clinico. Con la sua elevata solubilità, i dati di sicurezza documentati e i noti effetti palliativi benefici, la lidocaina emerge come un candidato promettente per il riutilizzo come terapia antitumorale. L’accessibilità dei siti della mucosa colpiti da HNSCC, dove gli agonisti amari come la lidocaina possono essere facilmente implementati, aumenta l’attrattiva di questo approccio terapeutico.

La discussione approfondisce anche le specificità dell’attivazione di T2R14 da parte della lidocaina, presentando prove di attivazione di GPCR, coinvolgimento di messaggeri secondari e percorsi di segnalazione distinti rispetto ad altri agonisti T2R. Lo studio sottolinea l’importanza dell’attivazione di T2R14 nell’apoptosi indotta dalla lidocaina, supportata dall’attenuazione delle risposte con gli antagonisti T2R14 e dal targeting CRISPR.

Il collegamento tra l’attivazione del GPCR e l’inibizione del proteasoma scoperto in questo studio rappresenta un notevole contributo alla comprensione degli eventi molecolari che portano all’apoptosi. I potenziali meccanismi pro-apoptotici oltre l’inibizione del proteasoma suggeriscono un impatto multiforme dell’attivazione di T2R14 sulle cellule HNSCC. Lo studio evidenzia anche l’unicità dell’inibizione del proteasoma indotta dalla lidocaina, dipendente dalla segnalazione T2R14 piuttosto che dal legame diretto del proteasoma.

Con la conclusione della discussione, lo studio richiede ulteriori indagini in vivo e cliniche per convalidare il potenziale uso terapeutico della lidocaina nel trattamento degli HNSCC. L’ampia applicabilità della lidocaina, evidente nella sua efficacia contro le cellule sia HPV+ che HPV-HNSCC, sottolinea il suo potenziale come opzione terapeutica versatile. I metodi di somministrazione proposti, compreso il gel topico o l’iniezione locale durante la resezione chirurgica, si allineano con le recenti strategie di successo in altri tipi di cancro.

Gli approfondimenti dello studio sulle terapie T2R14, sulle potenziali sinergie con i trattamenti esistenti e sull’importanza della medicina personalizzata basata sul profilo di espressione del tumore contribuiscono in modo significativo agli sforzi in corso per migliorare i risultati per i pazienti con HNSCC. L’esplorazione dettagliata della lidocaina come composto riutilizzabile e l’identificazione di T2R14 come potenziale bersaglio terapeutico forniscono una solida base per la ricerca futura e le applicazioni cliniche.

collegamento di riferimento: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01449-3#secsectitle0075