Rutan : svelare un nuovo paradigma antivirale contro COVID-19

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La pandemia globale della malattia da coronavirus (COVID-19) ha posto sfide senza precedenti alla salute pubblica e al benessere socioeconomico (1–3). La capacità del virus di manipolare i meccanismi di difesa cellulare e di eludere la risposta dell’interferone ha stimolato un’intensa ricerca su potenziali bersagli terapeutici (4, 5).

Uno di questi bersagli è la proteinasi simile a 3C (3CLpro) , un enzima chiave coinvolto nella replicazione virale. L’inibizione di 3CLpro si è dimostrata promettente nel ridurre la diffusione virale e nell’attenuare le gravi complicazioni associate a COVID-19 (6, 7). Inoltre, la RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp), cruciale per il ciclo di vita virale, presenta un’altra strada per lo sviluppo di farmaci antivirali (13, 14).

Strategie di inibizione della proteasi

L’assenza di un omologo umano per 3CLpro lo rende un bersaglio attraente per i farmaci antivirali e la sua conservazione tra i coronavirus suggerisce il potenziale per antivirali ad ampio spettro (10). In particolare, l’introduzione da parte di Pfizer del Nirmatrelvir, in combinazione con Ritonavir, sotto il nome “Paxlovid” alla fine del 2021 ha segnato una pietra miliare significativa (11). Nirmatrelvir, attraverso un’efficace inibizione covalente di 3CLpro, ha dimostrato una riduzione dell’89% delle complicanze gravi negli adulti non vaccinati ospedalizzati con infezione sintomatica da COVID-19 (12).

Strategie di inibizione di RdRp

L’RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) costituisce un altro bersaglio promettente grazie al suo ruolo essenziale nel ciclo di vita del virus RNA (13, 14). Gli RdRP virali a bassa fedeltà, privi di funzioni di correzione di bozze, rendono gli analoghi nucleosidici efficaci nel causare la terminazione prematura o mutazioni letali nell’RNA virale (16). Queste strategie offrono potenziali strade per interventi antivirali a lungo termine contro agenti patogeni virali in evoluzione come SARS-CoV-2 (17).

Combattere il COVID-19: l’urgente necessità di nuovi antivirali

Con opzioni terapeutiche limitate per SARS-CoV-2 e l’emergere di nuove varianti chimeriche, c’è un urgente bisogno di farmaci antivirali orali innovativi mirati sia alle attività proteasiche che a quelle RdRp (18). Questi farmaci svolgono un ruolo cruciale nella gestione dei pazienti affetti da COVID-19, in particolare nel ridurre il rischio di ospedalizzazione e di morte.

Il contributo unico dell’Uzbekistan

Nella Repubblica dell’Uzbekistan, i ricercatori hanno esplorato l’efficacia del Rutan, un composto derivato dal Rhus coriaria, contro vari virus, tra cui l’influenza, gli adenovirus, i paramixovirus, il virus dell’herpes e il citomegalovirus (19). L’attività antiossidante antiradicalica del rutan e l’effetto stabilizzante sui cardiomiociti lo rendono un potenziale candidato per affrontare la disfunzione respiratoria, l’insufficienza cardiaca, i disturbi circolatori e altre condizioni associate all’infezione da coronavirus.

Potenziale antivirale del Rutan

Studi clinici condotti nel 2015 hanno raccomandato il Rutan come farmaco antivirale per il trattamento dei virus influenzali in Uzbekistan (20). Data l’importanza di riutilizzare le molecole antivirali esistenti contro COVID-19, i ricercatori hanno studiato l’efficacia di Rutan contro SARS-CoV-2. I risultati di esperimenti in vitro, studi preclinici e studi clinici randomizzati, in aperto e controllati hanno dimostrato il potenziale di Rutan come farmaco antivirale multicomponente per il trattamento delle infezioni da coronavirus.

Discussione: svelato il potenziale antivirale del Rutan contro SARS-CoV-2

Isolamento e attività antivirale del Rutan: lo studio è iniziato con l’estrazione dei polifenoli dalle foglie essiccate del sommacco tannico Rhus coriaria, portando alla creazione del Rutan. Il composto, composto da cinque componenti principali, ha mostrato una potente attività antivirale contro il ceppo influenzale A/California/07/09 (H1N1) con un EC50 di 3,2 μM, superando il controllo positivo Favipiravir (EC50 di 24 μM). È importante sottolineare che Rutan ha mostrato una bassa citotossicità, con un intervallo di concentrazione appena superiore a 50 μM, producendo un indice di selettività (SI) superiore a 15. In particolare, Rutan ha mostrato una significativa attività inibitoria contro SARS-CoV-2 RdRp, superando la miricetina di 3,8 volte.

Attività inibitoria del RdRp del Rutan: l’esplorazione approfondita del meccanismo del Rutan ha rivelato la sua capacità di bloccare la formazione del complesso RdRp-RNA, ostacolando il legame efficiente del RdRp di SARS-CoV-2 all’RNA. Questo processo ha coinvolto due proteine ​​accessorie, nsp7 e nsp8, impedendo infine la polimerizzazione dell’RNA. Rutan e i suoi componenti principali hanno dimostrato effetti inibitori sull’allungamento del primer poli-U, con effetti sinergici osservati nella somma dei componenti. In particolare, Rutan ha mostrato una promettente attività inibitoria contro il virus SARS-CoV-2 nelle cellule Vero E6, con un valore EC50 di 5,245 μM, dimostrando il suo potenziale come efficace farmaco antivirale. Un’analisi comparativa con Remdesivir ha rivelato che l’EC50 di Rutan è 2,6 volte inferiore, presentando un argomento convincente a favore dell’efficacia di Rutan.

Attività di inibizione della proteasi CLpro: dato il ruolo fondamentale di 3CLpro nel ciclo di maturazione e replicazione virale, è stata esaminata l’attività inibitoria di Rutan contro SARS-CoV-2 3CLpro. Negli esperimenti in vitro di laboratorio, Rutan ha mostrato attività antivirale, inibendo 3CLpro ad una concentrazione di 0,5 μM del 17,7%, raggiungendo il 97,5% a 50 μM. In confronto, il flavonoide Baicaleina e gli inibitori precedentemente riportati hanno mostrato valori di IC50 rispettivamente di 0,94 μM e 4,5 μM. Inoltre, i componenti principali di Rutan hanno mostrato una maggiore inibizione (valori di IC50 compresi tra 1,3 e 9,9 μM) della principale proteasi del coronavirus rispetto agli inibitori consolidati come Lopinavir e quercetina.

Studi clinici sugli adulti: l’indagine completa sull’efficacia di Rutan è passata agli studi clinici sugli adulti, aderendo ai principi etici della Dichiarazione di Helsinki e al quadro normativo della Repubblica dell’Uzbekistan. Sono stati condotti studi clinici randomizzati, in aperto e controllati che hanno coinvolto 121 pazienti adulti con SARS-CoV-2, classificandoli in base alla gravità della malattia. Le compresse di Rutan (100 mg) sono state somministrate due volte al giorno per 10 giorni ai gruppi principali, mentre i gruppi di controllo hanno ricevuto la terapia standard secondo il National Interim Protocol 7.

I risultati dello studio hanno svelato il notevole impatto di Rutan sui sintomi clinici, dimostrando la sua efficacia nel ridurre debolezza, letargia, mal di testa, vertigini, mal di gola, anosmia, ageusia e mialgia. È importante sottolineare che i pazienti trattati con Rutan hanno sperimentato un’attenuazione precoce dei sintomi, con una dimissione media avvenuta il settimo giorno dopo l’inizio del trattamento con Rutan. Inoltre, Rutan ha dimostrato una significativa efficacia nel ridurre la carica virale, come evidenziato dall’analisi PCR, con un notevole tasso di negatività del 100% alla dimissione rispetto al gruppo di controllo. Lo studio ha sottolineato il potenziale di Rutan nel frenare la progressione del COVID-19, evidenziandone la sicurezza e l’assenza di gravi effetti collaterali .

Studi clinici sui bambini: estendendo lo studio ai bambini (di età compresa tra 6 e 18 anni), l’efficacia di Rutan è stata esaminata in uno studio clinico randomizzato, in aperto e controllato che ha coinvolto 201 bambini positivi alla PCR. Le compresse di Rutan (25 mg) sono state impiegate nella terapia complessa per bambini con COVID-19 lieve e moderato. I risultati hanno dimostrato il significativo impatto clinico di Rutan, alleviando efficacemente l’ipertermia, riducendo la gravità della tosse e della mancanza di respiro e ripristinando vari sintomi clinici rispetto al gruppo di controllo.

Inoltre, lo studio ha studiato gli indicatori biochimici dell’infiammazione, vale a dire la proteina C-reattiva (CRP) e il D-dimero, rivelando una sostanziale diminuzione dei livelli di CRP nel gruppo trattato con Rutan. In particolare, i bambini trattati con Rutan hanno mostrato una risoluzione più rapida dei sintomi, con una durata dei sintomi ridotta di 2-3 giorni nel decorso lieve e di 3-4 giorni nel decorso moderato. È importante sottolineare che Rutan ha dimostrato efficacia nel ridurre al minimo la durata della diffusione del virus, con l’analisi PCR che ha rivelato un tasso di rilevamento del virus significativamente inferiore nel gruppo Rutan rispetto al gruppo di controllo.

Inoltre, lo studio ha approfondito gli effetti a lungo termine post-COVID, indicando che i bambini trattati con Rutan hanno mostrato sintomi post-COVID minori e meno gravi rispetto al gruppo di controllo. La manifestazione delle sindromi astenia-vegetativa e infiammatoria-dolore era notevolmente inferiore nel gruppo Rutan. Analisi basate sul genere e sull’età hanno rivelato l’efficacia costante di Rutan, suggerendo il suo potenziale come trattamento fondamentale per i bambini con COVID-19 lieve e moderato.

Conclusione e direzioni future: gli studi clinici completi qui presentati evidenziano l’efficacia di Rutan nel trattamento sia degli adulti che dei bambini con COVID-19 lieve e moderato. L’assenza di effetti collaterali gravi, la riduzione della carica virale e l’alleviamento dei sintomi posizionano il Rutan come un promettente agente terapeutico. I risultati sostengono l’inclusione del Rutan nei protocolli di trattamento standard per COVID-19, in particolare nella Repubblica dell’Uzbekistan.

Tuttavia, è essenziale riconoscere la necessità di ulteriori ricerche, soprattutto in studi clinici più ampi, multinazionali/multiistituzionali per convalidare l’efficacia di Rutan su scala più ampia. Lo studio degli effetti sinergici e dei meccanismi cellulari delle frazioni di Rutan è fondamentale per una comprensione più profonda del suo potenziale terapeutico. I limiti dello studio, come il numero di partecipanti di medie dimensioni e la sua natura di un’unica istituzione, sottolineano la necessità di sforzi di ricerca espansivi e collaborativi per stabilire il Rutan come trattamento antivirale riconosciuto a livello mondiale per COVID-19.


link di riferimento: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2023.1310129/full

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