L’orizzonte in espansione della ferroptosi: meccanismi, rilevanza della malattia e terapie

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La ferroptosi è una forma regolata di morte cellulare caratterizzata dalla sua dipendenza dal ferro e caratterizzata dall’accumulo di perossidi lipidici, che la distingue da altre forme di morte cellulare come l’apoptosi, la necrosi e l’autofagia. Dalla sua identificazione e denominazione formale da parte di Dixon et al. nel 2012, la comprensione della ferroptosi ha fatto notevoli progressi, rivelando meccanismi complessi e le sue implicazioni per una varietà di malattie.

Approfondimenti meccanicistici sulla ferroptosi

La ferroptosi è guidata da complessi percorsi biologici che coinvolgono il metabolismo del ferro, la perossidazione lipidica e il metabolismo degli aminoacidi. La soppressione del sistema Xc-, un antiportatore di cistina/glutammato, e l’inattivazione della glutatione perossidasi 4 (GPX4) sono fondamentali nell’induzione della ferroptosi. Il sistema Xc- svolge un ruolo cruciale nel mantenimento dell’equilibrio redox cellulare facilitando l’assorbimento della cistina, che viene convertita in cisteina, un precursore del glutatione (GSH) , un antiossidante essenziale.

L’inibizione di GPX4, un enzima chiave che converte i perossidi lipidici tossici in alcoli lipidici non tossici utilizzando GSH, porta all’accumulo di perossidi lipidici, un segno distintivo della ferroptosi. Inoltre, i canali anionici voltaggio-dipendenti mitocondriali (VDAC) e la proteina soppressore del tumore P53 sono stati implicati nella regolazione della ferroptosi, evidenziando la complessità dei suoi meccanismi regolatori.​​​.

La perossidazione lipidica è un evento critico nella ferroptosi, mediata da meccanismi sia enzimatici che non enzimatici. Gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) nelle membrane cellulari sono particolarmente suscettibili alla perossidazione, che porta al danno della membrana e alla morte cellulare. Il metabolismo del ferro svolge un ruolo centrale nella ferroptosi facilitando la reazione di Fenton, che genera specie reattive dell’ossigeno (ROS) e promuove la perossidazione lipidica. La regolazione dell’omeostasi del ferro, compresi l’assorbimento, lo stoccaggio e l’esportazione del ferro, è quindi cruciale nella modulazione della ferroptosi.​.

Ferroptosi nella malattia e nella terapia

Il significato della ferroptosi si estende oltre un semplice percorso di morte cellulare; ha profonde implicazioni per varie malattie, tra cui cancro, neurodegenerazione e danni agli organi. Comprendendo i meccanismi alla base della ferroptosi, i ricercatori hanno identificato potenziali bersagli terapeutici per le condizioni in cui la ferroptosi può svolgere un ruolo patogeno. Ad esempio, la manipolazione della ferroptosi è emersa come una strategia promettente nella terapia del cancro, dove l’induzione della ferroptosi nelle cellule tumorali può portare alla loro eliminazione selettiva. Al contrario, l’inibizione della ferroptosi può offrire benefici terapeutici nelle malattie caratterizzate da morte cellulare indesiderata, come i disturbi neurodegenerativi e le lesioni da ischemia-riperfusione.​​​.

La ricerca in corso sulla ferroptosi sta scoprendo nuovi regolatori, vie di segnalazione e interazioni con altre forme di morte cellulare, ampliando la nostra comprensione dei meccanismi di morte cellulare e delle loro implicazioni per la salute e le malattie. Con l’avanzare del settore, lo sviluppo di nuovi marcatori diagnostici e agenti terapeutici mirati alla ferroptosi rappresenta la promessa di trattamenti innovativi per un’ampia gamma di malattie.

I meccanismi della ferroptosi: un’analisi dettagliata dei percorsi normativi

La ferroptosi, una forma di morte cellulare regolata caratterizzata dalla perossidazione lipidica ferro-dipendente, è emersa come un fenomeno significativo in vari processi fisiologici e patologici. Comprendere gli intricati meccanismi regolatori che governano la ferroptosi è fondamentale per sviluppare potenziali strategie terapeutiche mirate a questo processo. In questo articolo, approfondiamo le tre categorie principali di meccanismi regolatori: metabolismo del ferro, glutatione perossidasi 4 (GPX4) e metabolismo dei lipidi. Inoltre, esploriamo il ruolo della Ferroptosis Suppressor Protein 1 (FSP1), concentrandoci in particolare sul suo coinvolgimento nella via FSP1-CoQ10-NAD(P)H.

Regolazione mediante metabolismo del ferro

Il ferro, elemento vitale nel metabolismo cellulare, svolge un ruolo centrale nella ferroptosi. I livelli di ferro intracellulare sono strettamente regolati da proteine ​​come ferritina, transferrina e proteine ​​regolatrici del ferro (IRP) . L’interruzione dell’omeostasi del ferro può portare ad un eccessivo accumulo di ferro, promuovendo la perossidazione lipidica e la morte delle cellule ferroptotiche. Studi recenti hanno chiarito l’intricata interazione tra metabolismo del ferro e ferroptosi, evidenziando potenziali bersagli per l’intervento terapeutico.

Regolazione mediante glutatione perossidasi 4 (GPX4)

GPX4, una selenoproteina con attività perossidasica, è un regolatore chiave della ferroptosi. Catalizzando la riduzione degli idroperossidi lipidici ai corrispondenti alcoli, GPX4 previene l’accumulo di perossidi lipidici e protegge le cellule dalla morte ferroptotica. Tuttavia, l’attività di GPX4 può essere inibita da vari fattori, tra cui l’esaurimento del suo cofattore glutatione (GSH) o l’inibizione diretta da parte di piccole molecole come RSL3. Comprendere i meccanismi regolatori che governano l’attività GPX4 è essenziale per modulare la ferroptosi negli stati patologici.

Regolazione mediante metabolismo lipidico

Il metabolismo dei lipidi gioca un ruolo cruciale nella suscettibilità alla ferroptosi. Gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) , in particolare l’acido arachidonico (AA) e l’acido adrenico (AdA) , sono altamente suscettibili alla perossidazione, portando al danno della membrana e alla morte cellulare. Gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei lipidi, come le lipossigenasi (LOX) e l’acil-CoA sintetasi membro della famiglia a catena lunga 4 (ACSL4) , regolano i livelli di perossidi lipidici e influenzano la morte delle cellule ferroptotiche. Mirare alle vie del metabolismo lipidico rappresenta un approccio promettente per modulare la ferroptosi in varie condizioni patologiche.

Il percorso FSP1-CoQ10-NAD(P)H

FSP1, noto anche come fattore di induzione dell’apoptosi associato ai mitocondri 2 (AIFM2) , è recentemente emerso come un regolatore critico della ferroptosi. Attraverso la sua attività anti-ferroptotica, FSP1 protegge le cellule dalla perossidazione lipidica e dalla morte delle cellule ferroptotiche. La via FSP1-CoQ10-NAD(P)H rappresenta un sistema indipendente che interagisce con GPX4 e GSH per inibire la perossidazione fosfolipidica e la ferroptosi. FSP1 catalizza la rigenerazione del coenzima Q10 (CoQ10) utilizzando NAD(P)H, sopprimendo così l’ossidazione dei lipidi e inibendo la ferroptosi. Questi risultati sottolineano il potenziale terapeutico del targeting della via FSP1-CoQ10-NAD(P)H per il trattamento di malattie caratterizzate da ferroptosi disregolata.

Il significato del percorso BH4-DHFR nella regolazione della ferroptosi

Nel campo della biologia cellulare, gli intricati meccanismi alla base della ferroptosi, una forma di morte cellulare regolata caratterizzata dalla perossidazione lipidica ferro-dipendente, continuano ad affascinare i ricercatori. Nel labirinto di percorsi che governano questo fenomeno, il percorso BH4-DHFR emerge come un protagonista avvincente, esercitando un’influenza significativa sul destino delle cellule ferroptotiche. Scavando nelle profondità delle complessità molecolari, Kraft et al. hanno intrapreso un’esplorazione innovativa, esaminando una coorte di geni implicati nel contrastare la morte ferroptotica. All’interno di questa costellazione di geni, la cicloidrolasi-1 GTP (GCH1) e i suoi derivati ​​metabolici, tetraidrobiopterina/diidrobiopterina (BH4/BH2) , hanno attirato l’attenzione, avviando la ricerca per comprendere il loro ruolo nella resistenza alla ferroptosi.

La saga si svolge con la sintesi di BH4/BH2 da parte di cellule che esprimono GCH1, catalizzando una cascata di eventi che rimodellano in modo complesso i lipidi frenando l’inarrestabile marcia della ferroptosi. Questo processo trasformativo stimola il rimodellamento lipidico, una manovra fondamentale orchestrata da BH4/BH2, cruciale per proteggere i costituenti cellulari dal dannoso attacco ossidativo. Il punto cruciale di questo meccanismo protettivo risiede nell’abilità di BH4 come antiossidante che intrappola i radicali, un angelo custode incaricato di salvaguardare i lipidi dalle grinfie della perossidazione.

La narrazione acquista slancio man mano che l’asse GCH1-BH4-fosfolipide emerge come un fulcro nel labirintico panorama della regolazione della ferroptosi. Attraverso una meticolosa orchestrazione, questo asse assume il ruolo di un importante percorso regolatorio, dettando il delicato equilibrio tra morte cellulare e sopravvivenza. Al centro del suo mandato c’è la conservazione dei fosfolipidi adornati da due code di acili grassi polinsaturi, un’impresa compiuta attraverso la prevenzione selettiva del loro esaurimento. Questo intervento strategico non solo evita il precipitoso declino dei fosfolipidi, ma aumenta anche l’arsenale contro la ferroptosi rafforzando i livelli di coenzima Q10 (CoQ10), un ingranaggio vitale nel meccanismo cellulare.

L’enigma si approfondisce man mano che l’asse GCH1-BH4-fosfolipide svela il suo modus operandi, offrendo uno sguardo sulla sua autonomia dal canonico sistema GPX4/glutatione. In una rivelazione che cambia il paradigma, questo percorso trascende i confini della saggezza convenzionale, tracciando un percorso indipendente dai paradigmi stabiliti. La sua efficacia nel contrastare l’assalto ferroptotico ne sottolinea l’indispensabilità, ridefinendo i confini della resilienza cellulare di fronte alle avversità ossidative.

Mentre le cronache della ferroptosi continuano a svolgersi, il significato della via BH4-DHFR assume una nuova importanza. La sua intricata interazione con le dinamiche cellulari non solo svela un regno finora inesplorato di reti regolatrici, ma invita anche a una comprensione più profonda della ferroptosi e delle sue implicazioni in contesti fisiologici e patologici. Nell’instancabile ricerca di chiarire l’intricato arazzo della natura, il percorso BH4-DHFR rappresenta un faro di speranza, illuminando il percorso verso la svelatura dei misteri del destino cellulare.

Decifrare le complessità del percorso P53 nella regolazione della ferroptosi

La via P53 rappresenta una pietra angolare nell’omeostasi cellulare, orchestrando una miriade di processi cruciali per il mantenimento dell’integrità cellulare. Uno dei suoi ruoli più profondi risiede nel suo intricato coinvolgimento nella regolazione della ferroptosi, una forma di morte cellulare regolata caratterizzata dalla perossidazione lipidica ferro-dipendente. Attraverso una serie di meccanismi dipendenti e indipendenti dalla trascrizione, P53 esercita effetti regolatori sia positivi che negativi sulla ferroptosi, esercitando così un’influenza significativa sul destino cellulare.

La ricerca condotta da Jiang et al. far luce sul ruolo sfaccettato di P53 nella ferroptosi. È stato scoperto che l’attivazione di P53 sopprime in modo significativo la capacità antiossidante delle cellule, portando ad un aumento delle specie lipidiche reattive dell’ossigeno (ROS) e alla successiva morte cellulare. In particolare, è stato dimostrato che P53 inibisce l’assorbimento di cistina sopprimendo l’espressione di SLC7A11, un componente fondamentale dell’antiporter cistina/glutammato, sensibilizzando così le cellule alla ferroptosi. Inoltre, gli effetti inibitori di P53 sull’attività GPX4 potenziano ulteriormente la morte delle cellule ferroptotiche.

I modelli di xenotrapianto hanno fornito informazioni sulla complessa interazione tra P53 e ferroptosi. È stato chiarito che P53 attiva indirettamente la funzione SLC7A11 inibendo trascrizionalmente l’arachidonato lipossigenasi 12 (ALOX12) , promuovendo così la ferroptosi dipendente da ALOX12 sotto stress da ROS lipidici. Inoltre, la via P53-SAT1-ALOX15 è emersa come un regolatore cruciale della ferroptosi, sottolineando i diversi meccanismi molecolari orchestrati da P53 in questo processo.

Inoltre, l’impatto di P53 sul metabolismo della glutammina sottolinea ulteriormente il suo ruolo chiave nella regolazione della ferroptosi. Varianti specifiche di P53, come la variante Ser47, sono state implicate nell’attenuazione della capacità di P53 di transattivare le proteine ​​bersaglio, inclusa la glutaminasi 2 (GLS2) , predisponendo così le cellule alla morte delle cellule ferroptotiche. Tuttavia, risultati contrastanti di Tarangelo et al. suggeriscono un ruolo sfumato per P53 nella regolazione della ferroptosi, in cui è stato dimostrato che P53 sopprime la sensibilità cellulare alla ferroptosi attraverso il coinvolgimento dell’asse P53-P21.

È interessante notare che l’espressione di P53 è stata correlata alla soppressione della deposizione di ferro nelle cellule tumorali del colon-retto, evidenziando ulteriormente il suo potenziale come regolatore chiave della ferroptosi nei contesti tumorali. Tuttavia, nonostante i progressi significativi nella comprensione dell’intricata diafonia tra P53 e ferroptosi, rimane imperativa un’ulteriore delucidazione dei meccanismi specifici alla base di questa relazione.

Le complessità del percorso del metabolismo del ferro: implicazioni per l’omeostasi cellulare e la regolazione della ferroptosi

Il ferro, un micronutriente essenziale fondamentale per varie funzioni cellulari, svolge un ruolo fondamentale in numerosi processi fisiologici. Il suo metabolismo è strettamente regolato per mantenere l’omeostasi cellulare e prevenire il danno ossidativo. Comprendere gli intricati percorsi coinvolti nel metabolismo del ferro è fondamentale per chiarirne le implicazioni nella salute e nella malattia.

Il ferro esiste prevalentemente in due stati di ossidazione all’interno del corpo: ferro bivalente (Fe2+) e ferro trivalente (Fe3+) . Il metabolismo del ferro inizia con il suo assorbimento da fonti alimentari. Il ferro non eme, presente prevalentemente sotto forma Fe3+ negli alimenti, richiede la riduzione a Fe2+ per essere assorbito nell’intestino. Questo processo di riduzione è facilitato da vari enzimi e, una volta ridotto, il Fe3+ si lega alla transferrina (TF) nel siero. Il recettore 1 della transferrina (TFR1) sulla membrana cellulare riconosce e internalizza il complesso Fe3+-transferrina tramite endocitosi. All’interno della cellula, Fe3+ viene ulteriormente ridotto a Fe2+ dal trasportatore di ioni metallici bivalenti 1 (DMT1) o dalla famiglia di proteine ​​regolatrici zinco-ferro 8/14 (ZIP8/14), consentendone l’incorporazione nel pool di ferro labile (LIP).

Mantenere l’omeostasi del ferro cellulare è fondamentale, poiché la disregolazione può portare a stress ossidativo e danni cellulari. L’efflusso del ferro intracellulare in eccesso è mediato dal trasportatore di soluti della famiglia 40 membro 1 (SLC40A1) , noto anche come ferroportina1 (FPN) . La ferroportina1 trasporta Fe2+ fuori dalla cellula nello spazio extracellulare, dove può subire riossidazione a Fe3+ ad opera delle ferrossidasi. Questo ciclo del ferro strettamente regolato garantisce che i livelli di ferro cellulare siano bilanciati e previene l’accumulo di livelli tossici di ferro libero.

Numerose proteine ​​e fattori regolatori modulano il metabolismo del ferro per mantenere l’omeostasi cellulare. La proteina da shock termico β-1 (HSPB1 ) è stata identificata come un regolatore delle concentrazioni di ferro intracellulare inibendo l’espressione di TFR1. È stato dimostrato che la sovraespressione di HSPB1 sopprime la ferroptosi, una forma di morte cellulare regolata caratterizzata dalla perossidazione lipidica ferro-dipendente. Inoltre, la proteina ferritina, che immagazzina il ferro, composta dalle subunità della catena leggera della ferritina (FTL) e della catena pesante della ferritina 1 (FTH1) , sequestra il ferro in eccesso all’interno delle cellule. L’espressione della proteina 2 legante l’elemento di risposta del ferro (IREB2), un fattore trascrizionale coinvolto nella regolazione del metabolismo del ferro, aumenta l’espressione della ferritina, riducendo così le concentrazioni di ioni ferrosi e la produzione di specie lipidiche reattive dell’ossigeno.

Inoltre, l’eme ossigenasi-1 (HO-1) , un enzima responsabile della degradazione dell’eme, è stato implicato nel promuovere la ferroptosi rilasciando ferro dall’eme. Questa complessa interazione tra la regolazione della ferritina, il metabolismo del ferro e le risposte cellulari evidenzia la natura multiforme dell’omeostasi del ferro e il suo significato nel governare il destino cellulare.

L’interazione tra metabolismo dei lipidi e ferroptosi: approfondimenti sui meccanismi cellulari e implicazioni terapeutiche

Via del metabolismo lipidico La ferroptosi, una forma di morte cellulare regolata caratterizzata da perossidazione lipidica ferro-dipendente, si trova all’intersezione tra il metabolismo lipidico e la determinazione del destino cellulare. Questa intricata relazione sottolinea l’importanza di comprendere i meccanismi molecolari che guidano la ferroptosi e le sue implicazioni in vari contesti fisiologici e patologici.

Uno degli attori centrali nella ferroptosi è la disregolazione del metabolismo dei lipidi, in particolare lo squilibrio nell’omeostasi dei lipidi che porta all’accumulo di specie lipidiche reattive dell’ossigeno (ROS) dipendenti dal ferro. Gli acidi grassi polinsaturi (PUFA), come l’acido arachidonico (AA), sono altamente suscettibili alla perossidazione, rendendoli componenti critici nelle vie ferroptotiche. L’ossidazione enzimatica o non enzimatica dei PUFA genera idroperossidi lipidici, dando inizio a una cascata di eventi che culmina nella morte delle cellule ferroptotiche.

I principali fosfolipidi implicati nella ferroptosi includono la fosfatidiletanolammina (PE) contenente AA o il suo prodotto metabolico, l’acido adrenico. L’acil-CoA sintetasi membro 4 della famiglia a catena lunga (ACSL4) e la fosfolipide colina aciltransferasi 3 (LPCAT3) svolgono un ruolo cruciale nella biosintesi e nel rimodellamento del PE, facilitando l’attivazione dei PUFA e modulando le proprietà transmembrana degli acidi grassi polinsaturi. La sovraregolazione di ACSL4 migliora la sensibilità cellulare ai composti che inducono ferroptosi, mentre la soppressione dell’espressione di ACSL4 e LPCAT3 riduce l’accumulo di perossido lipidico intracellulare, mitigando la morte delle cellule ferroptotiche. Inoltre, PUFA-PE può fungere da substrati per la lipossigenasi (LOX) , propagando ulteriormente il danno cellulare mediato dai ROS lipidici e promuovendo la ferroptosi.

Oltre al metabolismo dei lipidi, l’interazione tra autofagia e ferroptosi aggiunge un altro livello di complessità alla regolazione del destino cellulare. L’autofagia, un processo di degradazione cellulare cruciale per il mantenimento dell’omeostasi cellulare, può promuovere la sopravvivenza cellulare o contribuire alla morte cellulare, a seconda del contesto. L’eccessiva autofagia, in particolare l’autofagia selettiva, è stata implicata nella ferroptosi promuovendo l’accumulo di ferro e la perossidazione lipidica.

La via ATG5-ATG7-Coattivatore del recettore nucleare 4 (NCOA4) rappresenta una via autofagica classica coinvolta nella regolazione della ferroptosi. NCOA4 funge da recettore cargo per la degradazione autofagica della ferritina, un complesso proteico chiave responsabile dell’immagazzinamento del ferro. La degradazione della ferritina tramite l’autofagia mediata da NCOA4 rilascia ferro libero, che promuove la perossidazione lipidica e avvia la morte delle cellule ferroptotiche. In particolare, fattori ambientali come il fumo di sigaretta possono esacerbare la ferroptosi promuovendo l’accumulo instabile di ferro attraverso l’autofagia del ferro mediata da NCOA4, evidenziando l’intricata interazione tra segnali ambientali, metabolismo cellulare e determinazione del destino cellulare.

Il significato della ferroptosi autofagia-dipendente è stato ulteriormente sottolineato in varie condizioni patologiche, incluso il cancro. Gli studi hanno dimostrato che la ferroptosi autofagia-dipendente media la polarizzazione dei macrofagi associati al tumore e influenza la crescita e la progressione del tumore, implicando la ferroptosi come potenziale bersaglio per la terapia del cancro.

Le complessità della ferroptosi: approfondimenti su percorsi e applicazioni farmacologiche

La ferroptosi, una forma di morte cellulare regolata caratterizzata dalla perossidazione lipidica ferro-dipendente, è emersa come un attore fondamentale in vari processi fisiologici e patologici. Ricerche recenti hanno fatto luce sugli intricati percorsi coinvolti nella regolazione della ferroptosi e sulle sue implicazioni farmacologiche nella gestione della malattia.

Il canale anionico voltaggio-dipendente (VDAC) si distingue come un canale transmembrana cruciale implicato nel trasporto di ioni e metaboliti, esercitando una profonda influenza sulla regolazione della ferroptosi. L’impatto dell’erastina sulla funzione VDAC interrompe l’integrità mitocondriale, innescando il rilascio di agenti ossidanti e culminando infine nella morte cellulare mediata dal ferro (4). Tuttavia, la ferroptosi non è governata esclusivamente dal VDAC; piuttosto, è orchestrato da una rete di percorsi interconnessi.

Oltre al VDAC, molti altri percorsi regolano in modo complesso il verificarsi della ferroptosi. La via metabolica della glutammina, la via p62-Keap1-NRF2 e l’attività dello squalene sono state tutte implicate nella modulazione della morte delle cellule ferroptotiche (24, 57, 58). Il fattore 2 correlato al fattore nucleare eritroide 2 (NRF2) , un attore fondamentale nella via p62-Keap1-NRF2, emerge come un regolatore chiave delle risposte antiossidanti, salvaguardando le cellule del carcinoma epatocellulare (HCC) dalla ferroptosi. Meccanicamente, l’espressione di p62 protegge NRF2 dalla degradazione, facilitando la sua traslocazione nucleare e la successiva attività antiossidante (57). Nel frattempo, lo squalene, un metabolita antiossidante, esercita i suoi effetti protettivi contro la ferroptosi modulando i profili lipidici e sottoregolando l’espressione della squalene monoossigenasi (SQLE) , attenuando così la morte delle cellule ferroptotiche nel linfoma anaplastico a grandi cellule ALK+ (ALCL) (58).

Questi percorsi convergono per modulare l’omeostasi del ferro intracellulare e i livelli di specie reattive dell’ossigeno (ROS) , esercitando un controllo regolatorio preciso sulla ferroptosi. Comprendere l’intricata interazione tra questi percorsi è fondamentale per decifrare i meccanismi alla base della ferroptosi e le sue implicazioni nella patogenesi della malattia.

Andando oltre i suoi ruoli fisiologici, la ferroptosi ha raccolto notevole attenzione nel campo della farmacologia, offrendo strade promettenti per l’intervento sulla malattia. Gli induttori e gli inibitori della ferroptosi sono emersi come strumenti preziosi per chiarire i meccanismi della malattia ed esplorare strategie terapeutiche.

Gli studi che esplorano gli induttori e gli inibitori della ferroptosi hanno svelato le loro potenziali applicazioni terapeutiche in varie malattie. Svelando i meccanismi alla base della ferroptosi, i ricercatori hanno identificato nuovi bersagli per l’intervento terapeutico. Gli induttori della ferroptosi sono promettenti nella lotta contro le malattie caratterizzate da una proliferazione cellulare aberrante, come il cancro, mentre gli inibitori della ferroptosi offrono potenziali strade per mitigare il danno tissutale in condizioni caratterizzate da stress ossidativo.

Figura 1 Illustrazione schematica dei percorsi della ferroptosi. I meccanismi di regolazione della ferroptosi sono divisi in tre categorie. La prima via regola il metabolismo del ferro, inclusa la via metabolica del ferro, la via ATG5-ATG7-NCOA4 e la via P62-Keap1-NRF2. In secondo luogo, è regolato dalla via GSH/GPX4, inclusa la via P53, la via del sistema Xc-/GPX4 e la via metabolica della glutammina. In terzo luogo, è associato al metabolismo dei lipidi, inclusa la via metabolica dei lipidi. Inoltre, Erastin agisce sui mitocondri per indurre ferroptosi. Le vie FSP1-CoQ10-NAD(P)H e BH4-DHFR esistono come sistemi paralleli indipendenti, che cooperano con GPX4 e glutatione per inibire la perossidazione fosfolipidica e la ferroptosi. MVA, mevalonato; GPX4, glutatione perossidasi 4; FSP1, proteina soppressore della ferroptosi 1; SAT1, spermina N1-acetiltransfersae 1; CDKN1A, inibitore della chinasi ciclina-dipendente 1A/P21; TF, transferrina; TFR1, recettore 1 della transferrina; DMT1, trasportatore di ioni metallici bivalenti 1; ZIP8/14, famiglia di proteine ​​regolatrici zinco-ferro 8/14; HSPB1, proteina da shock termico β-1; IREB2, proteina legante l’elemento di risposta del ferro 2; HO-1, eme ossigenasi-1; FPN, Ferroportina; PUFA, acidi grassi polinsaturi; ACSL4, membro 4 della famiglia a catena lunga dell’acil-CoA sintetasi; LPCAT3, fosfolipide colina aciltransferasi 3; LOX, lipossigenasi; PE, fosfatidiletanolammina; NCOA4, coattivatore del recettore nucleare 4; NRF2, fattore 2 correlato al fattore nucleare eritroide 2; VDAC, canale anionico dipendente dalla tensione; GCH1, cicloidrolasi-1; BH4, tetraidrobiopterina; Gln, L-glutammina; Glu, L-glutammato.

Il ruolo dei modulatori della ferroptosi nella soppressione dei tumori e nella gestione delle malattie neurodegenerative

La ferroptosi, una forma di morte cellulare regolata caratterizzata da perossidazione lipidica ferro-dipendente, è emersa come una strada promettente sia nella terapia del cancro che nella gestione delle malattie neurodegenerative. Questo articolo approfondisce l’intricata relazione tra induttori e inibitori della ferroptosi e le loro potenziali applicazioni nella lotta ai tumori e nell’attenuazione delle condizioni neurodegenerative.

Nel campo della soppressione del tumore, vari composti hanno dimostrato efficacia nell’indurre ferroptosi in diversi tipi di cancro. L’artesunato, ad esempio, mostra la capacità di indurre la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e di attivare la ferroptosi nelle linee cellulari di cancro al pancreas, impedendo così la progressione del tumore pancreatico (59). Allo stesso modo, molecole come piperamide, ciclofosfamide e sulfasalazina si sono rivelate efficaci nel promuovere la morte cellulare nelle cellule tumorali del pancreas (60). Sorafenib, noto per la sua capacità di indurre ferroptosi nelle cellule tumorali del fegato, è stato impiegato nel trattamento dei tumori epatici avanzati (61). Il recettore sigma-1 (S1R), altamente espresso negli epatociti, è stato implicato nella regolazione della ferroptosi, con la sua inibizione che dimostra il potenziale nel promuovere la morte cellulare nelle cellule dell’epatoma (62).

Inoltre, percorsi come l’asse P62-Keap1-NRF2 svolgono un ruolo cruciale nella modulazione della ferroptosi nelle cellule di carcinoma epatocellulare, evidenziando la complessa interazione dei meccanismi molecolari nella determinazione del destino delle cellule tumorali (63). Nel cancro gastrico, l’erastina funge da potente induttore della ferroptosi, mentre la cisteina diossigenasi di tipo 1 (CDO1) emerge come un regolatore chiave assorbendo in modo competitivo la cisteina, inibendo così la sintesi del glutatione (GSH) e promuovendo la ferroptosi (63). Nel cancro al seno triplo negativo (TNBC) , la downregulation della via di segnalazione MUC1-C/System Xc è stata collegata all’induzione della ferroptosi, offrendo approfondimenti su potenziali strategie terapeutiche mirate a questo sottotipo di cancro aggressivo (64). Allo stesso modo, nel cancro del polmone, la ferroptosi indotta dall’erastina comporta l’attivazione della via P53, che porta infine all’accumulo di ROS e alla morte cellulare (65).

Gli studi sul melanoma hanno chiarito il ruolo di miR-137 nella regolazione negativa della ferroptosi prendendo di mira il trasportatore della glutammina SLC1A5, con il suo knockout che promuove la ferroptosi nelle cellule di melanoma (66). Inoltre, nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, la diidroartemisinina ha dimostrato proprietà di induzione della ferroptosi, sottolineando il potenziale della ferroptosi come bersaglio terapeutico in diversi tipi di cancro (15). Anche gli inibitori GPX4 come RSL3 e ML-162 hanno mostrato risultati promettenti nell’indurre ferroptosi nelle cellule tumorali della testa e del collo, suggerendo una più ampia applicabilità della modulazione della ferroptosi nella terapia antitumorale (67).

Passando alle malattie neurodegenerative, la ferroptosi emerge come un attore significativo nella patogenesi di condizioni come il morbo di Parkinson, la corea di Huntington e il morbo di Alzheimer. Nella malattia di Parkinson, caratterizzata dalla perdita di neuroni dopaminergici, la modulazione della ferroptosi attraverso agenti come deferoxamina e ferrostatina-1 è promettente nell’alleviare lo stress ossidativo e nel preservare l’integrità neuronale (68, 69). Allo stesso modo, nella malattia di Huntington, dove l’accumulo di ferro e la disregolazione del glutatione sono caratteristiche importanti, l’inibizione della ferroptosi ha mostrato effetti protettivi sui neuroni (70, 71). È evidente anche il ruolo della ferroptosi nella patogenesi della malattia di Alzheimer, con elevati livelli di ferro che contribuiscono al danno ossidativo nelle regioni cerebrali colpite (73, 74).

Implicazioni oltre il cancro e le malattie neurodegenerative

La ferroptosi, inizialmente riconosciuta come una forma di morte cellulare regolata implicata nel cancro e nella neurodegenerazione, ha attirato l’attenzione per il suo coinvolgimento in uno spettro di altre malattie. Questo articolo approfondisce i molteplici ruoli degli inibitori della ferroptosi nel mitigare i processi patologici in varie condizioni, che vanno dall’ictus ischemico al danno renale acuto, ed evidenzia le strade terapeutiche emergenti nella modulazione dell’infiammazione.

Nel contesto dell’ictus ischemico, una notevole diminuzione dei livelli di glutatione (GSH) associata ad un’elevata perossidazione lipidica e ad una ridotta attività della glutatione perossidasi 4 (GPX4) nei neuroni sottolinea il coinvolgimento della ferroptosi nel danno neuronale (75). Inoltre, studi su modelli murini di ictus ischemico hanno dimostrato il potenziale degli inibitori della ferroptosi nel migliorare i risultati prognostici per i pazienti affetti, facendo luce su nuove strategie terapeutiche nella gestione dell’ictus (75).

Le implicazioni della ferroptosi si estendono oltre l’ischemia cerebrale per comprendere la necrosi tubulare renale acuta e il danno da ischemia/riperfusione (I/R) . In particolare, gli inibitori della ferroptosi si sono mostrati promettenti nell’alleviare il danno al tessuto renale associato a queste condizioni (76). La ricerca di Gao et al. evidenzia il potenziale terapeutico di prendere di mira il metabolismo della glutammina per sopprimere la ferroptosi nel danno tissutale indotto da I/R, fornendo approfondimenti sulle basi meccanicistiche della ferroptosi nella patologia renale (24).

Inoltre, l’emergere di cellule tumorali persistenti tolleranti ai farmaci sottolinea l’importanza di GPX4 nella sopravvivenza e nella recidiva del tumore. Hangauer et al. hanno chiarito la dipendenza delle cellule persistenti da GPX4 e hanno dimostrato l’efficacia dell’inibizione di GPX4 nell’indurre la morte ferroptotica selettiva di queste cellule in vitro, prevenendo così la recidiva del tumore in vivo (77). Questi risultati sottolineano il potenziale terapeutico di prendere di mira le vie della ferroptosi per superare la resistenza ai farmaci e migliorare i risultati del trattamento del cancro.

Negli ultimi anni, l’interazione tra ferroptosi e infiammazione ha raccolto un’attenzione significativa. L’infiammazione necrotizzante associata alla ferroptosi è stata osservata in modelli di danno renale acuto (AKI) e in topi con delezione GPX4, evidenziando l’intricata relazione tra ferroptosi e risposte infiammatorie (78). L’attivazione di GPX4 è stata implicata nel mitigare l’infiammazione inibendo le vie dell’acido arachidonico (AA) e NF-κB, riducendo così i livelli di ROS intracellulari e sopprimendo l’infiammazione mediata dalla ferroptosi (78). Queste intuizioni aprono la strada allo sviluppo di nuove terapie antinfiammatorie e citoprotettive mirate all’attivazione di GPX4.

Svelare il ruolo dei fosfolipidi diacil-PUFA: fattori chiave della ferroptosi

In uno studio innovativo pubblicato su Cell, gli scienziati della Columbia University hanno scoperto un legame cruciale tra un raro tipo di lipide e la ferroptosi, una forma di morte cellulare regolata. Guidata dal dottor Brent Stockwell, il cui team ha scoperto la ferroptosi nel 2012, la ricerca getta nuova luce sui meccanismi alla base di questo percorso di morte cellulare e promette interventi terapeutici in vari contesti patologici, comprese le malattie neurodegenerative e il cancro.

Lo studio, intitolato “I fosfolipidi con due code di acile grasso polinsaturo promuovono la ferroptosi”, rappresenta uno sforzo di collaborazione tra professori dei dipartimenti di scienze biologiche, chimica e dell’Irving Medical Center della Columbia University. Attraverso un’indagine meticolosa, i ricercatori miravano a chiarire il ruolo dei fosfolipidi con code diacil-PUFA (PL-PUFA2) nella ferroptosi, un processo ancora poco compreso nonostante la sua importanza nella patogenesi della malattia.

I ricercatori hanno osservato un accumulo significativo di fosfatidilcoline diacil-PUFA (PC-PUFA2) in seguito a trattamenti con acidi grassi o fosfolipidi, correlato con una maggiore sensibilità alla ferroptosi nelle cellule tumorali. È importante sottolineare che l’esaurimento dei PC-PUFA2 era evidente nel cervello invecchiato e nel tessuto cerebrale affetto dalla malattia di Huntington, stabilendo un collegamento diretto tra questi lipidi e la ferroptosi nei disturbi neurologici.

Ulteriori indagini hanno rivelato che i PC-PUFA2 interagiscono con la catena di trasporto degli elettroni mitocondriali, portando alla generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) cruciali per l’avvio della perossidazione lipidica, un segno distintivo della ferroptosi. Gli antiossidanti mirati ai mitocondri hanno dimostrato effetti protettivi contro i ROS mitocondriali indotti da PC-PUFA2, la perossidazione lipidica e la successiva morte cellulare, sottolineando il ruolo critico di questi lipidi nell’omeostasi dei mitocondri e nella regolazione della ferroptosi in diversi contesti.

L’identificazione dei fosfolipidi diPUFA come potenti fattori di ferroptosi rappresenta una pietra miliare significativa nella comprensione delle basi molecolari di questo percorso di morte cellulare. Inoltre, questi risultati hanno implicazioni sia per la diagnosi che per la terapia, con i lipidi diPUFA che emergono come potenziali marcatori diagnostici e bersagli terapeutici per modulare la ferroptosi in varie malattie.

Il dottor Stockwell sottolinea il potenziale trasformativo derivante dallo sfruttamento dei fosfolipidi diacil-PUFA nel controllo dei processi di morte cellulare. Manipolando questi lipidi, i ricercatori potrebbero acquisire informazioni sulla comparsa della ferroptosi e sviluppare interventi mirati per indurre o inibire la morte cellulare, offrendo nuove strade per il trattamento e la gestione della malattia.

In conclusione, la scoperta dei fosfolipidi diacil-PUFA come regolatori chiave della ferroptosi rappresenta un cambio di paradigma nella nostra comprensione dei meccanismi di morte cellulare. Andando avanti, sfruttare il potenziale terapeutico di questi lipidi è promettente per il progresso della medicina di precisione e il miglioramento dei risultati nelle malattie caratterizzate da morte cellulare disregolata, segnando un passo significativo verso lo svelamento delle complessità della ferroptosi e delle sue implicazioni terapeutiche.

Acidi grassi polinsaturi alimentari e ferroptosi nel cancro: un nuovo approccio terapeutico

L’intricata relazione tra gli acidi grassi polinsaturi alimentari (PUFA ) e la ferroptosi nelle linee cellulari tumorali apre nuove strade per la terapia del cancro. La ferroptosi, una forma di morte cellulare regolata caratterizzata dalla perossidazione lipidica ferro-dipendente, è emersa come un meccanismo fondamentale nella biologia del cancro. L’accumulo selettivo di PUFA nei fosfolipidi cellulari (PL) e la loro interazione con il complesso della catena di trasporto degli elettroni mitocondriali (ETC) influenzano significativamente l’induzione della ferroptosi.

PUFA dietetici e il suo ruolo nell’induzione della ferroptosi

È stato dimostrato che i PUFA alimentari, in particolare se incorporati nei fosfolipidi cellulari come PC-PUFA2, inducono ferroptosi in varie linee cellulari tumorali. Questo processo è caratterizzato da un aumento della produzione mitocondriale di specie reattive dell’ossigeno (ROS), essenziali per l’esecuzione della ferroptosi. Le intuizioni meccanicistiche su questo fenomeno rivelano che l’aumento selettivo dell’accumulo di PC-PUFA2 all’interno delle cellule gioca un ruolo critico nell’induzione della ferroptosi. Ciò è in parte dovuto alla loro interazione con il complesso I delle ETC mitocondriali, evidenziando l’impatto significativo del metabolismo lipidico sulla vitalità delle cellule tumorali.

Le vie molecolari che influenzano la ferroptosi

Il ruolo di ACSL4 nel mediare l’incorporazione dei PUFA nei PL e la successiva induzione della ferroptosi è stato sottolineato in studi recenti. L’interferone gamma (IFNγ), secreto dalle cellule T CD8+, in combinazione con l’acido arachidonico (AA), è stato identificato come un nuovo induttore della ferroptosi nelle cellule tumorali. Questo percorso coinvolge la sovraregolazione di ACSL4 mediata dall’IFNγ, che migliora l’incorporazione di AA nei PL, facilitando così la potente ferroptosi delle cellule tumorali. Inoltre, è stato dimostrato che questo processo ha un ruolo importante nell’immunità antitumorale, suggerendo il potenziale degli AA alimentari in combinazione con gli inibitori del checkpoint immunitario come una nuova strategia di trattamento del cancro.

L’interazione tra ferroptosi e metabolismo dei lipidi

La suscettibilità delle cellule tumorali alla ferroptosi è strettamente legata al loro metabolismo lipidico alterato. La sovraespressione di ACSL4 nelle cellule tumorali arricchisce le membrane cellulari con acidi grassi lunghi polinsaturi ω-6, contribuendo alla produzione di perossidi lipidici (LPO) e promuovendo la sensibilità alla ferroptosi. La regolazione della ferroptosi da parte del metabolismo lipidico è ulteriormente evidenziata dal ruolo dei fattori inducibili dall’ipossia (HIF) e dal soppressore tumorale p53 nel modulare il panorama lipidico cellulare e la suscettibilità alla ferroptosi.

Implicazioni per la terapia del cancro

L’induzione della ferroptosi attraverso i PUFA alimentari rappresenta una strada terapeutica promettente nel trattamento del cancro. Sfruttando le vulnerabilità del metabolismo lipidico delle cellule tumorali e i meccanismi regolatori che governano la ferroptosi, è possibile sviluppare terapie mirate che uccidono selettivamente le cellule tumorali risparmiando le cellule normali. La ricerca in corso sui meccanismi della ferroptosi e sulla sua interazione con il metabolismo dei lipidi nel cancro sottolinea il potenziale degli interventi dietetici e delle strategie farmacologiche nel migliorare l’efficacia della terapia contro il cancro.

Ulteriori ricerche in questo campo sono essenziali per comprendere appieno il potenziale terapeutico dell’induzione della ferroptosi nelle cellule tumorali e per sviluppare trattamenti efficaci in grado di sfruttare questo meccanismo per combattere il cancro.


link di riferimento:

  • https://dx.doi.org/10.21037/atm-21-1595
  • https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00067-9
  • https://www.nature.com/articles/s41392-022-01004-z
  • https://www.nature.com/articles/s41392-020-00216-5

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