Sulla scia della dichiarazione di Covid-19 come pandemia globale da parte dell’Organizzazione Mondiale della Sanità quasi tre anni fa, la comunità scientifica si è mobilitata rapidamente per comprenderne la miriade di effetti sulla salute umana. Tra le prime complicazioni riconosciute figuravano vari problemi cardiovascolari come aritmie, infarto del miocardio, miocardite, pericardite ed eventi tromboembolici. Questo aumento delle complicanze cardiovascolari ha stimolato una pletora di studi basati sulla popolazione volti a chiarire l’incidenza e la prevalenza di miocardite e pericardite, sia nel contesto dell’infezione da SARS-CoV-2 che dei successivi sforzi di vaccinazione.
Il rapido sviluppo e impiego di vaccini contro la SARS-CoV-2, in particolare i pionieristici vaccini a mRNA incapsulati in nanoparticelle lipidiche, hanno segnato una pietra miliare significativa nella lotta contro la pandemia. Tuttavia, questo risultato è stato presto messo in ombra dalle segnalazioni emergenti di miocardite e pericardite a seguito della vaccinazione, osservate attraverso sistemi di sorveglianza passiva dei vaccini, cartelle cliniche e dati provenienti da paesi con politiche di vaccinazione obbligatorie o sistemi sanitari integrati. Questi risultati hanno reso necessario un esame completo della miocardite associata al vaccino, favorendo una comprensione più profonda del potenziale della SARS-CoV-2 di infliggere danni cardiaci, della risposta immunitaria che innesca e della rilevanza dei modelli animali nel replicare la condizione umana di COVID-19-. problemi cardiaci associati.
Meccanismi di ingresso virale cardiaco SARS-CoV-2
SARS-CoV-2, un virus a RNA con involucro di grandi dimensioni, condivide una significativa somiglianza genetica con i suoi predecessori, il SARS-CoV e il coronavirus della sindrome respiratoria mediorientale. Il ruolo critico dell’ACE2 (enzima 2 di conversione dell’angiotensina) come recettore per questi virus sottolinea un percorso comune per l’ingresso virale nelle cellule ospiti. La proteina spike di SARS-CoV-2 si lega a ACE2 e viene ulteriormente elaborata da TMPRSS2 (serina proteasi-2 transmembrana), facilitando l’ingresso del virus nel citosol cellulare. Questo processo non è limitato al sistema respiratorio; L’espressione di ACE2 in vari tessuti, compreso il cuore, indica un potenziale percorso attraverso il quale SARS-CoV-2 infetta direttamente le cellule cardiache. In particolare, le cellule cardiache come cardiomiociti e periciti esprimono ACE2 e TMPRSS2, fornendo una base meccanicistica per l’invasione cardiaca del virus.
Il percorso verso il danno cardiaco: comprensione dei meccanismi
Il viaggio di SARS-CoV-2 dall’ingresso virale al danno cardiaco comporta una complessa interazione tra infezione virale diretta e risposte immunomediate. La presenza del virus nei tessuti cardiaci, come rivelato dagli studi autoptici, solleva interrogativi sull’impatto diretto della carica virale sulla salute cardiaca. Il danno miocardico, spesso valutato attraverso le troponine cardiache sieriche, non sempre coincide con la necrosi, suggerendo che la miocardite può verificarsi anche in assenza di livelli elevati di troponina. Ciò indica che un’infezione virale di basso livello potrebbe ancora precipitare il danno cardiaco attraverso meccanismi che coinvolgono l’attivazione delle cellule immunitarie e il reclutamento infiammatorio nel cuore. Gli studi autoptici, tuttavia, hanno dovuto affrontare sfide nel rappresentare accuratamente i casi di miocardite, spesso complicati da fattori quali l’età e il sesso dei soggetti.
L’infezione diretta dei tessuti cardiaci da parte di SARS-CoV-2, giustapposta a meccanismi indiretti come tempeste di citochine o mimetismo molecolare, presenta un quadro sfaccettato della miocardite virale. Modelli animali di miocardite virale, spesso caratterizzati da bassi livelli virali nel cuore, suggeriscono che alti livelli di replicazione nei tessuti cardiaci non sono un prerequisito per la miocardite. Ciò è in linea con l’osservazione che le tempeste di citochine associate a COVID-19 potrebbero contribuire all’infiammazione del miocardio, ulteriormente complicata dal potenziale ruolo del mimetismo molecolare nell’amplificare le risposte autoimmuni specifiche del cuore.
Approfondimenti emergenti sulla miocardite in seguito all’infezione e alla vaccinazione SARS-CoV-2
Il collegamento tra infezione da SARS-CoV-2, vaccinazione e complicanze cardiache come miocardite e pericardite ha attirato un’attenzione significativa. Il ruolo delle vescicole extracellulari (EV) che trasportano l’mRNA virale nel promuovere la miocardite rappresenta una strada emergente di ricerca. Questi veicoli elettrici, potenzialmente provenienti dai polmoni o da altri organi, potrebbero facilitare l’ingresso del virus nel cuore, aggirando la necessità dell’espressione di ACE2 sulle cellule bersaglio. Questo meccanismo suggerisce un nuovo percorso attraverso il quale SARS-CoV-2 infligge danni cardiaci, sottolineando la complessità dell’interazione del virus con il sistema immunitario umano e il sistema cardiovascolare.
Decifrare il ruolo di ACE2 nella funzione vascolare e nella patogenesi di COVID-19
ACE2, noto non solo come gateway per SARS-CoV-2 ma anche come regolatore fondamentale della pressione sanguigna e della funzione vascolare, occupa una posizione critica nella complessa interazione dei processi fisiologici e patologici . Come chiarito in ricerche precedenti, ACE2 presenta ruoli sfaccettati in vari contesti cellulari, in particolare sulle cellule endoteliali che risiedono nell’intricata rete di arterie, arteriole e venule all’interno del cuore e dei reni. Attraverso la sua attività enzimatica come metalloenzima della superficie cellulare e carbossipeptidasi, ACE2 orchestra il delicato equilibrio tra i componenti del sistema renina-angiotensina, vale a dire l’angiotensina II (Ang II) e l’angiotensina 1–7 (Ang 1–7) [Riferimenti 19, 53, 54 ].
Il legame di SARS-CoV-2 con ACE2 determina una sottoregolazione dell’espressione di ACE2, perturbando così le sue funzioni regolatorie all’interno del sistema vascolare. Questa interruzione ha profonde implicazioni per l’omeostasi vascolare e la regolazione della pressione sanguigna, poiché le azioni di ACE2 sono strettamente legate alla patogenesi dell’ipertensione, del diabete e delle malattie cardiovascolari, che rappresentano tutte comorbilità significative osservate nei casi gravi di COVID-19.
L’Ang II, segnalando principalmente attraverso il recettore Ang II 1 (ATR1) , innesca una cascata di eventi che culmina nel rilascio di citochine proinfiammatorie come TNFα e IL-6. Questo ambiente pro-infiammatorio contribuisce alla disfunzione endoteliale, un segno distintivo della patologia vascolare osservata in vari stati patologici. Inoltre, l’attivazione di ATR1 induce la generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) dai mitocondri nelle cellule immunitarie, portando a danno al DNA, apoptosi delle cellule T e conseguente danno endoteliale, esacerbando la risposta infiammatoria.
È importante sottolineare che la disregolazione del sistema renina-angiotensina mediata dalla via di segnalazione ACE2/Ang II/ATR1 si interseca anche con le principali vie immunitarie implicate nella patogenesi della miocardite, come evidenziato da studi precedenti. La sovraregolazione delle vie del complemento e dei recettori Toll-like (TLR), in particolare TLR4, amplifica la cascata infiammatoria, determinando una tempesta di citochine caratterizzata da livelli elevati di TNFα, IL-1β e IL-6.
Sebbene il ruolo preciso dell’asse ACE2/Ang II/ATR1 nella miocardite virale meriti ulteriori indagini, i risultati di Tanaka et al. fornire prove convincenti che suggeriscono il suo coinvolgimento nella patogenesi della miocardite indotta da virus [Riferimento 65]. L’inibizione della segnalazione di Ang II ha conferito protezione contro la mortalità in un modello di miocardite esclusivamente virale, sottolineando la potenziale rilevanza terapeutica di prendere di mira questo percorso [Riferimento 65].
L’ACE2 emerge come un modulatore fondamentale della funzione vascolare, la cui disregolazione non solo predispone gli individui a complicanze cardiovascolari, ma contribuisce anche alla patogenesi della grave COVID-19. Comprendere l’intricata interazione tra ACE2 e il sistema renina-angiotensina è essenziale per svelare i meccanismi alla base della patogenesi del COVID-19 e identificare nuovi bersagli terapeutici per mitigare le sue conseguenze devastanti sulla salute vascolare.
Miocardite e pericardite COVID-19: approfondimenti clinici e strategie di gestione
L’emergere di COVID-19 come crisi sanitaria globale ha portato alla luce una miriade di complicazioni oltre alle manifestazioni respiratorie, con il coinvolgimento cardiaco tra le prime e più preoccupanti osservazioni. Originari di Wuhan, in Cina, all’inizio della pandemia, i rapporti indicavano uno spettro di eventi cardiaci avversi associati all’infezione da SARS-CoV-2, che andavano dalle aritmie ventricolari al danno miocardico acuto simile alla miocardite. Nonostante la predominanza dei sintomi respiratori, il riconoscimento dell’impatto di COVID-19 sul sistema cardiovascolare ha sottolineato la complessità del decorso della malattia.
Biomarcatori elevati indicativi di danno cardiaco, come le troponine e NT-proBNP, sono emersi come robusti predittori di esiti avversi nei pazienti con COVID-19 grave. La miocardite, caratterizzata da infiammazione del miocardio con o senza necrosi, è emersa come una preoccupazione significativa, data la sua associazione con la morte cardiaca improvvisa in tutti i gruppi di età. Allo stesso tempo, la pericardite, definita dall’infiammazione del pericardio, ha condiviso i riflettori, anche se spesso si sovrappone alla miocardite nelle presentazioni cliniche.
I sintomi della miocardite e della pericardite correlate a COVID-19 rispecchiavano quelli di altre eziologie virali, comprendendo febbre, tosse, dolore toracico, dispnea, palpitazioni e sincope. La diagnosi di probabile miocardite da COVID-19 si basava su manifestazioni cliniche associate ad anomalie dell’elettrocardiogramma o evidenza di disfunzione cardiaca su modalità di imaging come l’ecocardiografia o la risonanza magnetica cardiaca (cMRI) . Tuttavia, il gold standard per la diagnosi definitiva, la biopsia endomiocardica (EMB) , è stato spesso evitato a causa delle preoccupazioni sul controllo delle infezioni durante la pandemia.
Le strategie di gestione per la miocardite correlata a COVID-19 rispecchiavano quelle stabilite per la miocardite non-COVID, attingendo alle raccomandazioni degli esperti delineate dalle principali società di cardiologia. Nonostante i dibattiti sull’uso di terapie immunosoppressive come i glucocorticoidi, le prove emergenti ne supportano l’efficacia, in particolare nel mitigare la travolgente risposta proinfiammatoria caratteristica dell’infezione precoce da COVID-19. In effetti, l’implementazione riuscita di approcci antinfiammatori ha sottolineato il potenziale di interventi mirati per modulare la tempesta di citochine associata a una forma grave di COVID-19.
In conclusione, il riconoscimento della miocardite e della pericardite COVID-19 come complicanze significative sottolinea l’intricata interazione tra infezione virale e patologia cardiovascolare. Mentre le sfide diagnostiche persistono e le strategie terapeutiche continuano ad evolversi, un approccio multiforme che comprenda acume clinico e interventi basati sull’evidenza rimane fondamentale nella gestione di queste formidabili manifestazioni di COVID-19.
Tendenze epidemiologiche della miocardite e pericardite COVID-19: un’analisi comparativa
Il panorama della miocardite e della pericardite, prima dell’emergenza della pandemia di COVID-19, era caratterizzato da una prevalenza relativamente bassa a livello mondiale. Secondo le statistiche Global Burden of Disease precedenti la pandemia, la miocardite e la cardiomiopatia presentavano una prevalenza compresa tra 10,2 e 105,6 casi su 100.000 individui. Una prospettiva più localizzata, fornita da un recente studio focalizzato sugli Stati Uniti, ha riportato un range più ristretto da 1 a 10 casi su 100.000 individui per miocardite (Tabella 1). La pericardite acuta, d’altro canto, ha mostrato un’incidenza di 3,3 casi su 100.000 individui, come evidenziato dai dati di un ampio registro finlandese che comprende oltre 670.000 pazienti cardiovascolari (Tabella 1).
L’avvento della pandemia di COVID-19 ha catalizzato un afflusso di indagini epidemiologiche sulla miocardite tra i pazienti affetti dal nuovo coronavirus. Numerosi studi hanno tentato di delineare la prevalenza e l’incidenza della miocardite nel contesto di COVID-19, facendo così luce sul distinto panorama epidemiologico generato dall’epidemia virale. La tabella S2 elenca alcuni degli studi degni di nota che chiariscono la prevalenza della miocardite nel contesto della pandemia di COVID-19.
I Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) hanno condotto uno studio completo negli Stati Uniti, offrendo approfondimenti sull’incidenza della miocardite attribuibile all’infezione da SARS-CoV-2. Secondo i loro risultati, l’incidenza complessiva della miocardite negli Stati Uniti durante la pandemia è aumentata a circa 150 casi su 100.000 individui, giustapposti a un’incidenza marcatamente inferiore di 9 casi su 100.000 individui osservati in casi non-COVID durante il periodo corrispondente (Tabella 1). Questa notevole discrepanza sottolinea l’aumento del rischio di miocardite associata all’infezione da SARS-CoV-2 rispetto ad altre eziologie.
A ulteriore conferma dell’aumento del rischio di miocardite conferito dal COVID-19, uno studio separato condotto sia negli Stati Uniti che in Europa ha stimato l’incidenza della miocardite a 240 casi su 100.000 individui per casi certi o probabili e a 410 casi su 100.000 individui per casi possibili ( Tabella 1). Questi risultati delineano un aumento sostanziale dell’incidenza di miocardite secondaria all’infezione da SARS-CoV-2, con un aumento del rischio superiore a 15 volte rispetto ai casi non-COVID (Tabella 1).
I dati epidemiologici cumulativi relativi alla miocardite da COVID-19 dipingono un quadro convincente dell’impatto pronunciato dell’epidemia virale sulla salute cardiovascolare. Attraverso un esame meticoloso dei tassi di incidenza e delle stime di prevalenza, i ricercatori hanno individuato una notevole escalation nell’insorgenza di miocardite nel mezzo della pandemia di COVID-19, sottolineando l’imperativo di una vigilanza continua e degli sforzi di ricerca per mitigare le sequele cardiovascolari dell’infezione da SARS-CoV-2.
Tabella 1. Riepilogo dei casi di miocardite segnalati prima e durante il COVID-19 e correlati ai vaccini
| Periodo di tempo valutato | N. di casi segnalati |
|---|---|
| Non-COVID | |
| Hong Kong non-COVID ma durante la pandemia | 0,55 casi/100.000 individui |
| VAERS USA pre-COVID | 1-10 casi/100.000 individui |
| CDC statunitense non-COVID ma durante la pandemia | 9 casi/100.000 individui |
| COVID 19 | |
| Associato al COVID del CDC statunitense | 150 casi/100.000 individui |
| US VAERS COVID associato | 1.000-4.000 casi/100.000 individui |
| Vaccini contro il covid-19 | |
| Singapore Pfizer e Moderna nel complesso | 0,1–1 caso/100.000 individui |
| Complessivamente associato al vaccino VAERS statunitense nel periodo 1990-2022 | 0,38 casi/100.000 individui |
| AstraZeneca nel Regno Unito nel complesso | 0,5 casi/100.000 individui |
| Vaccino di Hong Kong associato | 0,55 casi/100.000 individui |
| Complessivamente associato ai vaccini negli Stati Uniti | 1 caso/100.000 individui |
| Pfizer nel Regno Unito nel complesso | 1 caso/100.000 individui |
| UK Tuta moderna | 1,4 casi/100.000 individui |
| Israele Pfizer nel complesso | 2,1 casi/100.000 individui |
| Israele Pfizer nel complesso | 2,7 casi/100.000 individui |
| Tute moderne in tutto il mondo | 9,2 casi/100.000 individui |
| Nel complesso, Israele è associato al vaccino | 11 casi/100.000 individui |
| Complessivamente associati ai vaccini negli Stati Uniti e in Europa | 410 casi/100.000 pazienti ricoverati |
| Vaccini COVID-19 per sesso ed età | |
| US Pfizer di età compresa tra 18 e 39 anni | 2,2 casi/100.000 individui |
| US Moderna tra i 18 e i 39 anni | 3,1 casi/100.000 individui |
| US VAERS Pfizer seconda dose a pazienti di sesso maschile di età compresa tra 18 e 24 anni | 5,2 casi/100.000 individui |
| Pazienti maschi di Israel Pfizer di età compresa tra 16 e 29 anni | 10,7 casi/100.000 individui |
| Moderna in tutto il mondo pazienti maschi di età compresa tra 18 e 24 anni | 53,8 casi/100.000 individui |
Abbreviazioni : CDC – Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, Regno Unito – Regno Unito, Stati Uniti – Stati Uniti, VAERS – Vaccine Adverse Event Reporting System.
Esplorazione della relazione tra ceppi di SARS-CoV-2, miocardite e disparità di genere nel COVID-19
L’emergere delle varianti SARS-CoV-2 ha portato nuove sfide alla comprensione dell’impatto del virus sulla salute cardiovascolare, in particolare per quanto riguarda la miocardite. Come con altri virus a piccolo RNA, SARS-CoV-2 mostra una propensione alla mutazione, portando a varianti che possono eludere le risposte immunitarie e alterare l’infettività. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha classificato alcuni ceppi come varianti di interesse o preoccupazione in base ai loro profili di mutazione e ai rischi associati.
Una delle prime varianti preoccupanti, la variante Alpha, ha dimostrato un aumento dei tassi di ospedalizzazione e mortalità rispetto al ceppo originale di SARS-CoV-2. Le varianti successive, come Delta, hanno mostrato una gravità ancora maggiore, in particolare tra gli individui non vaccinati. Delta, caratterizzato da un tasso di trasmissibilità più elevato, è diventato il ceppo predominante fino alla comparsa della variante Omicron intorno a novembre 2021.
Gli studi hanno documentato complicazioni cardiovascolari associate a diverse varianti di SARS-CoV-2, inclusa la miocardite. La ricerca di Zhang et al. si è concentrato sui pazienti in recupero dalla variante Delta e ha rivelato tassi significativi di anomalie miocardiche, con una notevole incidenza di miocardite. Sebbene la miocardite si verifichi tradizionalmente più frequentemente nei giovani uomini, gli studi sul COVID-19 hanno mostrato una distribuzione di genere più equilibrata, con implicazioni per considerazioni diagnostiche.
L’insorgenza della variante Omicron ha prodotto una nuova ondata di casi di COVID-19, caratterizzata da una maggiore infettività ma da tassi più bassi di malattie gravi rispetto alle varianti Delta e Alpha. Nonostante la presentazione clinica più lieve, persistono segnalazioni di miocardite, indicando che la miocardite rimane una potenziale complicanza tra vari ceppi di SARS-CoV-2.
Le disparità di genere nella miocardite e nella pericardite COVID-19 aggiungono un altro livello di complessità alla comprensione della fisiopatologia della malattia. Dati preesistenti su miocardite e pericardite indicano una prevalenza maggiore nei giovani uomini, con un notevole spostamento nelle donne in post-menopausa. Allo stesso modo, la miocardite associata a COVID-19 mostra una predominanza maschile, sebbene non così pronunciata come i modelli pre-COVID. Gli studi hanno osservato differenze nei marcatori infiammatori tra uomini e donne con COVID-19, suggerendo potenziali risposte immunitarie sesso-specifiche che contribuiscono alla gravità della malattia.
La risposta infiammatoria associata a COVID-19 comporta una complessa interazione di citochine e biomarcatori, che mostra somiglianze con la miocardite autoimmune. Gli uomini con COVID-19 tendono ad avere livelli elevati di citochine proinfiammatorie e biomarcatori cardiaci rispetto alle donne, in linea con le differenze cliniche osservate nell’incidenza della miocardite tra i sessi.
Il panorama in evoluzione delle varianti SARS-CoV-2 pone sfide continue nella comprensione del loro impatto sulla miocardite e sulle disparità di genere associate a COVID-19. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire i meccanismi alla base di queste osservazioni e definire strategie terapeutiche mirate per mitigare le complicanze cardiovascolari nelle popolazioni sensibili.
Tabella 2. Ceppi di varianti SARS-CoV-2
| Sottoporre a tensione | N. di mutazioni | Sono emersi il mese e l’anno |
|---|---|---|
| Alfa (B.1.1.7) | 20 | Settembre 2020 |
| Beta (B.1.351) | 17 | Maggio 2020 |
| Gamma (P.1) | 22 | Novembre 2020 |
| Epsilon (B.1.429) | 10 | Luglio 2020 |
| Lota (B.1.526.1) | 17 | Novembre 2020 |
| Delta (B.1.617.2) | 18 | Ottobre 2020 |
| Omicron (B.1.1.529) | 42 | Novembre 2021 |
| Omicron (XBB.1.5) | … | Novembre 2022 |
La risposta infiammatoria associata a COVID-19: approfondimenti sulla patogenesi della miocardite e della pericardite
Nel contesto del COVID-19, l’infiammazione emerge come un attore fondamentale nel precipitare la disfunzione cardiaca, particolarmente evidente nei casi di miocardite. La ricerca sottolinea l’importanza delle citochine proinfiammatorie, in particolare dell’interleuchina-6 (IL-6), nella guida di disturbi cardiaci, con circa l’80% dei pazienti COVID-19 che mostrano livelli sierici elevati di IL-6 insieme a disfunzione cardiaca, come valutato mediante analisi longitudinale globale derivata dall’ecocardiografia. sottoporre a tensione.
L’analisi immunoistochimica di campioni di biopsia endomiocardica di pazienti COVID-19 con miocardite/pericardite rivela un caratteristico modello di infiltrazione contrassegnato da macrofagi CD68+ e ridotta presenza di cellule T, simile ai risultati sia nei modelli di coxsackievirus B3 (CVB3) che di miocardite autoimmune. Questo parallelismo sottolinea percorsi infiammatori condivisi implicati nelle complicanze cardiache associate a COVID-19.
Sebbene la risonanza magnetica cardiaca (cMRI) serva come strumento diagnostico primario per la miocardite, la sua accuratezza può essere compromessa durante le fasi iniziali della malattia a causa dell’assenza di marcatori cellulari specifici e dei cambiamenti fibrotici ritardati. In particolare, l’efficacia della cMRI è influenzata dalle disparità di genere, con gli uomini che mostrano una predisposizione allo sviluppo di tessuto cicatriziale e cardiomiopatia dilatativa (DCM) , suggerendo potenziali variazioni nella progressione della malattia e negli esiti.
Le osservazioni indicano un’insorgenza ritardata della miocardite post-infezione acuta da COVID-19, spesso rilevata attraverso l’esame cMRI condotto entro 1-6 mesi dalla fase virale acuta. Ciò suggerisce un numero significativo di casi asintomatici e sottolinea la necessità di un monitoraggio cardiaco a lungo termine tra i sopravvissuti al COVID-19.
Nel campo della pericardite, gli interventi terapeutici che utilizzano la colchicina combinata con antinfiammatori dimostrano risultati promettenti, facendo luce sulla patogenesi dell’infiammazione pericardica che rispecchia la miocardite. Meccanicamente, la colchicina esercita i suoi effetti impedendo l’adesione e la degranulazione dei neutrofili e sopprimendo la produzione mediata dall’inflammasoma NLRP3 di IL-1β e IL-18, citochine chiave implicate nell’infiammazione cardiaca.
La risposta immunitaria disregolata nel COVID-19 comporta l’attivazione delle vie immunitarie innate, in particolare del recettore toll-like 4 (TLR4) e dell’inflammasoma, culminando in livelli elevati di citochine proinfiammatorie come IL-1β, IL-18 e fattore di necrosi tumorale alfa (TNFaα). La sovraregolazione di Tim-3, associata alla soppressione delle cellule T e all’aumento del rilascio di IL-10, rispecchia i risultati sia nei modelli di miocardite virale che nei pazienti con COVID-19, suggerendo percorsi convergenti di disregolazione immunitaria.
Inoltre, COVID-19 è collegato a eventi tromboembolici guidati dall’attivazione del complemento e dal coinvolgimento dei mastociti, accentuando la natura multiforme della risposta infiammatoria. Gli interferoni (IFN), cruciali nei meccanismi di difesa virale, mostrano un’espressione disregolata in COVID-19, contribuendo a risposte Th1 e Th17 aberranti e potenzialmente esacerbando il danno miocardico.
La profilazione immunitaria profonda delle cellule T e B nei pazienti con COVID-19 rivela fenotipi immunitari distintivi associati alla gravità della malattia, caratterizzati da iperattivazione delle vie immunitarie innate simili ai modelli di miocardite. Nonostante le variazioni nella gravità della malattia, la risposta immunitaria alla SARS-CoV-2 condivide somiglianze fondamentali con la miocardite, sottolineando la necessità di una comprensione completa e di interventi terapeutici mirati.
In conclusione, chiarire l’intricata interazione tra vie infiammatorie e complicanze cardiache in COVID-19 offre preziose informazioni sulla patogenesi della malattia e sottolinea l’urgenza di strategie terapeutiche su misura volte a mitigare la morbilità e la mortalità associate a miocardite e pericardite.
Comprensione della risposta immunitaria nella miocardite autoimmune murina CVB3 e nei modelli autoimmuni sperimentali
I modelli animali sono stati determinanti nel svelare le complessità della miocardite, facendo luce sulla sua natura autoimmune e sul ruolo critico delle vie immunitarie nella sua patogenesi. Gli studi hanno evidenziato parallelismi tra le risposte immunitarie osservate in COVID-19 e quelle osservate in modelli animali autoimmuni di miocardite, offrendo preziose informazioni sui meccanismi alla base della progressione della malattia e sui potenziali bersagli terapeutici.
Nei pazienti con miocardite, tutte e tre le vie di attivazione del complemento sono sovraregolate nel siero, con livelli elevati che fungono da predittori di progressione verso la cardiomiopatia dilatativa (DCM) . Allo stesso modo, la miocardite autoimmune sperimentale (EAM) e la miocardite autoimmune da Coxsackievirus B3 (CVB3) nei topi mostrano una sovraregolazione dei componenti del complemento durante la risposta immunitaria innata e la miocardite acuta. In particolare, sia nei modelli murini che nei pazienti con miocardite si osserva un’elevata espressione dei recettori del complemento, come C3aR e CD11b, sottolineando la rilevanza di questi modelli nello studio della patologia della malattia umana.
Il panorama delle cellule immunitarie durante la miocardite acuta nei modelli murini e nell’uomo è dominato dalle cellule CD11b+, comprendenti neutrofili, macrofagi, mastociti e cellule dendritiche. Ceppi di topi con popolazioni di mastociti aumentate, come BALB/c e A/J, sviluppano miocardite simile alla miocardite linfocitaria, progredendo in DCM. I mastociti collaborano con i macrofagi per esacerbare l’infiammazione e il rimodellamento profibrotico, culminando nella formazione di cicatrici e nella DCM.
Un altro percorso cruciale implicato nella patogenesi della miocardite coinvolge il recettore Toll-like 4 (TLR4), la caspasi-1 e la proteina 3 contenente il dominio pirinico della famiglia NLR (NLRP3), che porta ad un aumento dei livelli di interleuchina-1β (IL-1β) e IL- 18 nel cuore. L’attivazione di questi percorsi favorisce una risposta immunitaria mista Th1/Th2, promuovendo fibrosi e DCM. È importante sottolineare che durante la risposta immunitaria innata si osserva un’elevata espressione di TLR4 e IL-1β sui macrofagi e sui mastociti, evidenziando il loro ruolo nella progressione della miocardite. L’inibizione delle vie TLR4 e NLRP3 si è dimostrata promettente nel ridurre la gravità della miocardite nei modelli animali.
Gli interferoni di tipo I e II (IFN) emergono come attori chiave nella miocardite da CVB3, con l’inibizione di queste vie che esacerbano la replicazione virale, l’infiammazione e la DCM. Al contrario, gli IFN svolgono un ruolo protettivo limitando la replicazione virale e prevenendo un rimodellamento cardiaco avverso. I mastociti emergono come mediatori chiave della fibrosi, rilasciando citochine ed enzimi profibrotici che guidano il rimodellamento dei tessuti. Inoltre, l’induzione di IL-6 mediata da IL-1β promuove le risposte Th17, esacerbando ulteriormente la fibrosi e contribuendo alla progressione del DCM.
Nel complesso, le risposte immunitarie osservate nella miocardite autoimmune CVB3 e nei modelli EAM rispecchiano le caratteristiche chiave della risposta immunitaria alla SARS-CoV-2, sottolineando la rilevanza di questi modelli nel decifrare l’immunopatogenesi della miocardite e nell’identificare potenziali interventi terapeutici.
Miocardite e pericardite associate al vaccino COVID-19: un’analisi approfondita
Il lancio globale dei vaccini contro il Covid-19 ha segnato un momento cruciale nella lotta contro la pandemia. Tuttavia, subito dopo l’inizio delle campagne di vaccinazione, iniziarono ad emergere segnalazioni di casi che segnalavano miocardite e pericardite come potenziali effetti collaterali, in particolare dopo la somministrazione della seconda dose. Questo fenomeno ha attirato l’attenzione e ha dato il via a una serie di ampi studi epidemiologici basati sulla popolazione in tutto il mondo. Questi studi miravano a quantificare e comprendere l’incidenza di miocardite e pericardite post-vaccinazione, di cui la revisione completa di Heidecker et al. è un esempio notevole.
Diverse piattaforme vaccinali e tassi di incidenza
Lo sviluppo dei vaccini COVID-19 ha utilizzato varie piattaforme tecnologiche, portando alla creazione di più vaccini, spesso conosciuti con diversi nomi. Tra questi, il vaccino Moderna mRNA ha riportato la più alta incidenza di miocardite o pericardite, in particolare tra gli uomini sotto i 40 anni di età, raggiungendo circa 50 casi ogni 100.000 individui. Il rischio era significativamente elevato dopo la seconda dose nei giovani di età compresa tra 12 e 39 anni, mentre i gruppi di età più avanzata hanno mostrato un minor numero di casi, in linea con la prevalenza di miocardite prima e durante la pandemia.
Caso di studio degli Stati Uniti: una panoramica completa
Un esame dettagliato dei casi di miocardite, pericardite e miopericardite, riportati al Vaccine Adverse Events System negli Stati Uniti dal 1 gennaio 1990 al 20 luglio 2021, ha scoperto 1.841 casi tra 1.048.575 individui. Questo studio ha rivelato che i vaccini a mRNA erano associati al 67,9% di questi casi, con una prevalenza nei maschi e nella fascia di età compresa tra 12 e 40 anni. L’analisi ha evidenziato un netto contrasto nei tassi di incidenza di miocardite/pericardite rispetto ai tassi effettivi di infezione da COVID-19, sottolineando la relativa rarità di questi effetti collaterali.
Il ruolo dei vaccini a mRNA
I vaccini mRNA, in particolare Moderna e Pfizer, sono stati identificati come quelli a più alto rischio di miocardite associata al vaccino. Questi vaccini impiegano un approccio innovativo, utilizzando mRNA modificato incapsulato in nanoparticelle lipidiche per codificare la glicoproteina del picco SARS-CoV-2, senza contenere particelle virali vive. Anche altre piattaforme vaccinali, come i vaccini con vettori adenovirus e quelli con virus vivi attenuati, sono state collegate a queste condizioni, anche se in misura minore.
Presentazione clinica e trattamento
I pazienti con miocardite associata al vaccino spesso presentano sintomi simili alla miocardite tradizionale, tra cui dolore toracico, mancanza di respiro e palpitazioni. I criteri diagnostici includono biomarcatori sierici elevati, come le troponine, e cambiamenti nell’elettrocardiogramma, sebbene questi possano essere sottili e non specifici. Le strategie di trattamento si sono evolute e le recenti linee guida della Società Europea di Cardiologia hanno fornito un consenso sulla gestione di questi casi. La maggior parte dei casi di miocardite correlata al vaccino sono stati lievi, con pazienti generalmente ricoverati in ospedale per il monitoraggio piuttosto che per sintomi gravi.
L’insorgenza di miocardite e pericardite in seguito alla vaccinazione contro il COVID-19 costituisce una preoccupazione significativa che richiede sorveglianza e ricerca continue. Sebbene i tassi di incidenza varino in base al tipo di vaccino e ai fattori demografici, è fondamentale bilanciare questi rischi con i benefici della vaccinazione nel controllo della pandemia. Gli studi futuri dovrebbero continuare ad affinare la nostra comprensione di questi eventi avversi, migliorare i criteri diagnostici e sviluppare protocolli di trattamento mirati per mitigare i rischi massimizzando i risultati sulla salute pubblica.
Meccanismi per miocardite/pericardite indotta da vaccino COVID-19
Nell’ambito degli effetti avversi indotti dai vaccini, la comparsa di miocardite e pericardite in seguito alla vaccinazione contro il COVID-19, in particolare con i vaccini mRNA, ha suscitato un notevole interesse scientifico. Comprendere i meccanismi sottostanti che portano a queste condizioni rare ma gravi è fondamentale per migliorare la sicurezza dei vaccini e i risultati in termini di salute pubblica. Questo articolo approfondisce i meccanismi ipotizzati alla base della miocardite indotta da vaccino, attingendo alla ricerca recente e alla comprensione storica della patogenesi della miocardite.
Mimetismo molecolare e risposta immunitaria
Un’ipotesi principale per la miocardite indotta da vaccino coinvolge il mimetismo molecolare, in cui il sistema immunitario confonde la proteina “spike” di SARS-CoV-2, introdotta dal vaccino, con la miosina cardiaca, una proteina essenziale per la contrazione del muscolo cardiaco. Questa confusione può portare a una risposta autoimmune in cui il corpo attacca il proprio tessuto cardiaco, pensando che sia il virus. Questa teoria è supportata dall’osservazione che i vaccini a mRNA provocano una forte risposta immunitaria contro la proteina Spike, generando anticorpi IgG specifici per la proteina Spike. Questi anticorpi sono progettati per legarsi al recettore ACE2, impedendo al virus di entrare nelle cellule, ma la somiglianza tra la proteina spike e le proteine cardiache potrebbe potenzialmente portare a reattività crociata e danni al tessuto cardiaco.
Tempesta di citochine e attivazione degli astanti
Un altro meccanismo proposto è la tempesta di citochine, una risposta immunitaria eccessiva innescata dal vaccino che porta a un’infiammazione diffusa, anche al cuore. Le nanoparticelle lipidiche utilizzate come sistema di rilascio dell’mRNA nel vaccino agiscono anche come adiuvante, migliorando questa risposta immunitaria. Questo elevato stato di infiammazione può portare all’attivazione degli spettatori, in cui le cellule immunitarie attaccano erroneamente le cellule cardiache mentre prendono di mira la proteina spike, contribuendo alla miocardite.
Specificità temporale e demografica
La tempistica dei sintomi della miocardite, che tipicamente compaiono da 3 a 11 giorni dopo la seconda dose di vaccino, è in linea con la risposta del sistema immunitario al vaccino. L’evidenza istologica mostra un infiltrato misto di macrofagi e linfociti nel tessuto cardiaco degli individui affetti, simile a quanto osservato nella miocardite virale e autoimmune. In particolare, i casi di miocardite e pericardite indotte da vaccino si verificano principalmente nei maschi di età compresa tra 12 e 30 anni, suggerendo una somiglianza demografica e patogenetica con i casi di miocardite pre-COVID e COVID.
Approfondimenti da modelli animali e studi recenti
La ricerca che utilizza modelli animali traslazionali è stata determinante per svelare la complessa interazione tra infezioni microbiche, risposte immunitarie e danni al tessuto cardiaco. Questi modelli suggeriscono che la miocardite richiede non solo uno stimolo antigenico ma anche un danno preesistente al tessuto cardiaco, indicando una patogenesi multifattoriale che coinvolge autoimmunità e fattori scatenanti esterni come i vaccini.
Uno studio fondamentale di Thurner et al. hanno fatto luce su un meccanismo specifico in cui i pazienti con miocardite associata al vaccino mostravano livelli elevati di anticorpi contro IL-1RA, un indicatore di aumento dell’infiammazione cardiaca e una via di segnalazione TLR4/IL-1R attiva. Questo percorso è cruciale nell’avvio di miocardite e pericardite, poiché è sovraregolato nei maschi e svolge un ruolo chiave nell’attivazione dei mastociti e dei macrofagi. La presenza di recettori ACE2/TMPRSS2/NRP1 sui mastociti suggerisce che la loro attivazione diretta nel sito di vaccinazione potrebbe estendersi al cuore, imitando i modelli osservati nei modelli di miocardite autoimmune.
Conclusioni, lacune e direzioni future
La miocardite e la pericardite, condizioni caratterizzate rispettivamente da infiammazione del muscolo cardiaco e del tessuto circostante, sono emerse come preoccupazioni significative nel contesto della pandemia di COVID-19 negli Stati Uniti. L’incidenza di queste condizioni è aumentata di circa 15 volte rispetto ai livelli pre-COVID. In particolare, negli adulti, miocardite e pericardite si osservano prevalentemente nei maschi di età inferiore ai 50 anni, indipendentemente dalla causa sottostante. Questa tendenza demografica si allinea con i casi associati all’infezione da COVID-19 e alla vaccinazione contro il COVID-19, facendo luce sui potenziali meccanismi mediante i quali gli antigeni virali innescano la miocardite.
Approfondimenti provenienti da modelli animali di miocardite virale e autoimmune si sono rivelati determinanti nella comprensione della patogenesi di queste condizioni. Tali modelli suggeriscono che gli agenti patogeni o gli adiuvanti, inclusi virus, batteri, parassiti e vaccini, possono agire come fattori scatenanti in individui predisposti alle risposte autoimmuni. La miocardite, quindi, sembra essere intrinsecamente di natura autoimmune, con suscettibilità influenzata da fattori quali sesso, razza/etnia, presenza di mastociti, antigenicità dei patogeni e danno al tessuto cardiaco.
Un’osservazione degna di nota da modelli animali autoimmuni è la possibilità che anche bassi livelli di replicazione virale nel cuore inducano malattie autoimmuni in individui sensibili. Ciò sottolinea l’intricata interazione tra presenza virale e fattori di suscettibilità dell’ospite nello sviluppo della miocardite.
Nonostante i progressi significativi compiuti nella comprensione della miocardite, persistono diverse lacune nelle conoscenze, che richiedono ulteriori indagini. Il primo tra questi è la necessità di una segnalazione standardizzata dei casi di miocardite, compresi studi autoptici, stratificati per sesso, età e razza. Le attuali pratiche di reporting mancano di coerenza, ostacolando analisi complete della distribuzione demografica della miocardite.
Inoltre, vi è la necessità cruciale di affrontare questioni metodologiche negli studi di ricerca, come la dipendenza dai livelli di troponina come biomarcatore diagnostico. La troponina, sebbene comunemente usata, potrebbe non indicare in modo affidabile la miocardite, soprattutto nei casi più lievi. L’esame istologico, inclusa la valutazione della necrosi, dovrebbe essere enfatizzato negli studi di autopsia e biopsia endomiocardica (EMB) per garantire una diagnosi e una classificazione accurate dei casi di miocardite.
Inoltre, prove emergenti suggeriscono un potenziale legame tra la presenza di SARS-CoV-2 nelle vescicole extracellulari (EV) dei pazienti COVID-19 e le piattaforme di vaccini mRNA, sollevando preoccupazioni sulla miocardite indotta dal vaccino. Le indagini future dovrebbero chiarire i meccanismi attraverso i quali gli EV contenenti mRNA potrebbero attivare le risposte immunitarie e potenzialmente contribuire alla miocardite o alla pericardite.
In conclusione, l’aumento dei casi di miocardite e pericardite associati a COVID-19 evidenzia l’urgente necessità di sforzi di ricerca completi per comprendere i meccanismi sottostanti, i fattori di rischio e le strategie diagnostiche. Affrontare le lacune esistenti nella conoscenza sarà fondamentale per sviluppare misure preventive efficaci e interventi terapeutici per queste condizioni debilitanti.
link di riferimento: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.123.321878
