Impatto del digiuno intermittente sul cancro al seno triplo negativo nell’obesità: approfondimenti sui percorsi cellulari e sulla modulazione immunitaria

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L’obesità, caratterizzata da un accumulo eccessivo di grasso dannoso per la salute, sta diventando un’epidemia globale. L’ Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) prevede che 1,12 miliardi di adulti saranno affetti da obesità entro il 2030. Questa condizione è ben consolidata come fattore di rischio per numerose malattie, tra cui diabete, malattie cardiovascolari e varie forme di cancro. In particolare, l’obesità è collegata a tumori come quelli del pancreas, dell’endometrio, dell’esofago, del retto, del rene, del fegato, del colon, della cistifellea, del seno, della tiroide e delle ovaie. Un quinto dei decessi per cancro è influenzato dall’obesità, in gran parte a causa dell’infiammazione cronica che induce.

Disparità nella salute e cancro al seno

L’obesità contribuisce in modo significativo alle disparità di salute tra le etnie, con le donne afroamericane (AA) che sperimentano i tassi più elevati di obesità rispetto ad altri gruppi etnici. Il cancro al seno, il tipo di cancro più comune e la seconda causa di morte per cancro tra le donne, mostra significative disparità nel tasso di sopravvivenza. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per il cancro al seno localizzato è del 99%, scendendo all’85,8% per gli stadi regionali e precipitando al 29% per gli stadi distanti.

I sottotipi di cancro al seno sono classificati in base alle caratteristiche immunoistochimiche: recettore degli estrogeni (ER) positivo (+), recettore del progesterone (PR)+ e recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) negativo (−) luminale A (LA); ER+, PR+ e HER2+ luminale B (LB); ER-, PR- e HER2+ arricchito di HER2 (HER2); e sottotipi ER-, PR- e HER2- basali-simili (BL). Il cancro al seno triplo negativo (TNBC), privo di espressioni di ER, PR ed HER2, è notevolmente aggressivo con elevata mortalità dovuta alla mancanza di terapie mirate. I tassi di incidenza del TNBC sono più elevati nelle donne AA, contribuendo a tassi di sopravvivenza più bassi in questa fascia demografica.

Obesità e cancro al seno triplo negativo (TNBC)

L’obesità è un noto fattore di rischio per il cancro al seno postmenopausale, in particolare aumentando il rischio di TNBC attraverso l’obesità centrale o l’accumulo di grasso addominale. Tuttavia, l’associazione tra obesità e TNBC rimane controversa. L’eliminazione dei carichi di obesità può migliorare i tassi di sopravvivenza nei pazienti con tumori correlati all’obesità. Il digiuno intermittente (IF) è emerso come una potenziale strategia per ridurre l’obesità e migliorare i risultati sanitari.

Digiuno intermittente: meccanismi e benefici

Il digiuno intermittente prevede cicli di digiuno e alimentazione, rendendolo più gestibile rispetto alla tradizionale restrizione calorica. L’IF offre vari benefici per la salute, tra cui riduzione dell’obesità, miglioramento della funzione immunitaria, maggiore sensibilità all’insulina, autofagia e mitofagia sovraregolate, riduzione dello stress ossidativo e dell’infiammazione e aumento della longevità. In contesti oncologici, si è ipotizzato che l’IF abbia proprietà antitumorali, migliori l’efficacia della chemioterapia, riduca l’incidenza del cancro, supporti la prevenzione e protegga dalla tossicità della chemioterapia. Studi hanno dimostrato che l’IF può ridurre il carico di obesità e la formazione di tumori mammari nei modelli animali, sebbene i risultati varino a seconda dei diversi tipi di cancro.

IF e TNBC: risultati della ricerca

Uno studio significativo ha indagato se l’obesità influisce sulla progressione del TNBC e se l’IF ha come target il TNBC correlato all’obesità. Lo studio ha utilizzato modelli di impianto di cuscinetti adiposi mammari ortotopici e obesi indotti dalla dieta per stabilire che l’IF può potenzialmente fungere da strategia terapeutica adiuvante conveniente per il TNBC.

I risultati dello studio hanno indicato che l’IF attenua la progressione del TNBC indotta dall’obesità attraverso molteplici percorsi, tra cui cicli cellulari interrotti, ridotta transizione epitelio-mesenchimale (EMT), riduzione sistemica dei livelli di glucosio e colesterolo, ridotta infiltrazione di macrofagi (Mφ) nel contesto immunitario del tumore e fattori infiammatori sottoregolati nel microambiente tumorale. Questi risultati sono in linea con studi precedenti che suggeriscono che l’obesità porta a una sopravvivenza complessiva (OS) più scarsa nei pazienti con TNBC, in particolare tra le donne AA, che hanno maggiori probabilità di essere obese e di ricevere una diagnosi di TNBC.

Interventi sullo stile di vita e TNBC

Interventi sullo stile di vita come IF, modifiche dietetiche e attività fisica sembrano promettenti nel colpire l’asse obesità-TNBC riducendo i carichi di obesità. Una revisione sistematica ha mostrato che l’attività fisica era associata a una riduzione dei decessi per cancro al seno nei tumori ER-positivi ma non aveva effetti significativi sui tumori ER-negativi, indicando benefici limitati per la mortalità TNBC.

L’impatto dell’IF sull’obesità e sul TNBC

La ricerca ha dimostrato che l’IF è più efficace in condizioni di obesità rispetto alle condizioni normali, riducendo significativamente il peso corporeo e il volume/peso del tumore nei topi obesi indotti dalla dieta. Questi risultati erano coerenti con gli studi sulle diete che imitano il digiuno (FMD) che hanno mostrato una riduzione del peso corporeo e del volume del tumore nei modelli di cancro al seno.

Meccanismi cellulari dell’IF nel TNBC

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che le condizioni di digiuno interrompono i cicli cellulari e la migrazione influenzando le proteine ​​correlate al ciclo cellulare e all’EMT, influenzando la vitalità cellulare. L’identificazione di tipi di cellule tumorali sensibili e resistenti al digiuno potrebbe ottimizzare l’IF come trattamento adiuvante del cancro. È stato dimostrato che l’IF ha come bersaglio le proteine ​​correlate all’EMT come la vimentina e la β-catenina nelle cellule TNBC, riducendone l’espressione e quindi limitando potenzialmente la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali.

Effetti sistemici dell’IF sui parametri metabolici

È stato scoperto che l’IF riduce i livelli di glucosio nel sangue e di colesterolo indotti da una dieta ricca di grassi (HFD), in linea con gli studi clinici che dimostrano livelli di glucosio nel sangue ridotti in pazienti con cancro al seno sottoposte a IF. La capacità della condizione di digiuno di abbassare il glucosio plasmatico può influenzare in modo critico la sopravvivenza delle cellule tumorali a causa dell’effetto Warburg, in cui le cellule tumorali mostrano un assorbimento di glucosio migliorato e la conversione in acido lattico.

Modulazione immunitaria tramite IF nel TNBC

Lo studio ha evidenziato che l’IF riduce l’accumulo di Mφ nel microambiente tumorale, potenzialmente diminuendo l’infiammazione cronica e sopprimendo la progressione del TNBC. L’IF modula anche altre cellule immunitarie e fattori infiammatori, indicando il suo potenziale per migliorare l’immunità antitumorale.

Conclusione e prospettive future

La ricerca sottolinea il ruolo critico dell’IF nel colpire la progressione del TNBC indotta dall’obesità modificando il microambiente tumorale e i parametri metabolici sistemici. Mentre i modelli murini dello studio forniscono preziose informazioni, sono necessari ulteriori studi clinici per comprendere appieno e ottimizzare il potenziale terapeutico dell’IF per i pazienti oncologici. L’IF emerge come una strategia promettente per migliorare l’efficacia del trattamento del cancro, migliorare i risultati dei pazienti e ridurre il peso dell’obesità nella progressione del cancro.


fonte di riferimento: https://www.mdpi.com/2072-6643/16/13/2101


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