Alla fine del 2019, i pazienti con polmonite inspiegabile sono apparsi a Wuhan, in Cina. Alle 21:00 del 7 gennaio 2020, è stato rilevato un nuovo coronavirus in laboratorio e il rilevamento degli acidi nucleici patogeni è stato completato alle 20:00 il 10 gennaio.
Successivamente, l’Organizzazione mondiale della sanità ha nominato ufficialmente il nuovo coronavirus che ha causato l’epidemia di polmonite a Wuhan come nuovo coronavirus 2019 (2019-nCoV) e la polmonite è stata nominata grave infezione respiratoria acuta (SARI).
Mancano efficaci farmaci antivirali mirati e il trattamento sintomatico di supporto è ancora l’attuale trattamento principale per SARI.
La vitamina C è significativa per il corpo umano e svolge un ruolo nel ridurre la risposta infiammatoria e prevenire il raffreddore comune.
Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che la carenza di vitamina C è correlata all’aumento del rischio e della gravità delle infezioni influenzali.
Le statistiche dei 41 pazienti con SARI pubblicate su JAMA inizialmente hanno mostrato che 13 pazienti sono stati trasferiti in terapia intensiva, di cui 11 (85%) avevano ARDS e 3 (23%) avevano shock.
Di questi, 10 (77%) hanno richiesto il supporto per la ventilazione meccanica e 2 (15%) hanno richiesto il supporto ECMO.
Dei 13 pazienti di cui sopra, 5 (38%) alla fine sono morti e 7 (38%) sono stati trasferiti fuori dalla terapia intensiva.
La polmonite virale è una condizione pericolosa con una prognosi clinica scadente.
Per la maggior parte delle infezioni virali, mancano efficaci farmaci antivirali mirati e il trattamento sintomatico di supporto è ancora l’attuale trattamento principale.
A partire da uno studio presso l’ospedale Zhongnan dell’Università di Wuhan (ZNOWU), hanno ipotizzato che l’infusione di vitamina C possa aiutare a migliorare la prognosi dei pazienti con SARI. [ZhiYong Peng, Zhongnan Hospital – Zhongnan Hospital dell’Università di Wuhan (ZNWU)]
La vitamina C, nota anche come acido ascorbico, ha proprietà antiossidanti.
Quando si verifica la sepsi, viene attivato l’impulso di citochine causato dalla sepsi e i neutrofili nei polmoni si accumulano nei polmoni, distruggendo i capillari alveolari.
I primi studi clinici hanno dimostrato che la vitamina C può prevenire efficacemente questo processo.
Inoltre, la vitamina C può aiutare ad eliminare il fluido alveolare impedendo l’attivazione e l’accumulo di neutrofili e riducendo il danno al canale epiteliale alveolare.
Allo stesso tempo, la vitamina C può prevenire la formazione di trappole extracellulari di neutrofili, che è un evento biologico di danno vascolare causato dall’attivazione dei neutrofili.
Uno studio su ARDS ha dimostrato la validità dell’uso della vitamina C come potente mezzo di guarigione.
Le malattie virali possono produrre la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) [1].
I virus pandemici sono i virus più comuni che producono lesioni polmonari.
I virus influenzali e i coronavirus ( ad es ., H5N1, H1N1 2009, la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus e la sindrome respiratoria del Medio Oriente coronavirus) sono agenti patogeni potenzialmente letali noti per produrre lesioni polmonari e morte per ARDS [2-5].
L’esatta patogenesi dell’ARDS indotta da virus viene lentamente compresa.
A differenza della “tempesta di citochine” che si verifica nella sepsi batterica che porta alla sovraregolazione delle citochine proinfiammatorie [ ad es . Interleuchina-1β (IL-1β), IL-8, IL-6] e generazione di azoto reattivo e specie di ossigeno nello spazio vascolare, virus come il virus dell’influenza colpiscono l’epitelio alveolare, disabilitando l’attività della pompa del sodio, danneggiando le giunzioni strette e inducendo la morte cellulare nelle cellule infette.
Le citochine prodotte da cellule epiteliali alveolari infettate viralmente attivano cellule endoteliali dei capillari polmonari adiacenti che portano quindi a infiltrazioni di neutrofili.
La successiva produzione di ossigeno reattivo e specie di azoto infiltrandosi nei neutrofili danneggia ulteriormente la funzione di barriera polmonare [1].
Oltre ai virus pandemici, altri virus sono sempre più segnalati per la produzione di ARDS gravi.
Mentre la maggior parte dei circa 100 ceppi di enterovirus infetta principalmente il tratto gastrointestinale, l’enterovirus-D68 (EV-D68) ha tropismo per il tratto respiratorio. EV-D68 produce malattie respiratorie acute che vanno da lievi sintomi del tratto respiratorio superiore a polmonite grave e lesioni polmonari.
Riportiamo qui la prima applicazione di vitamina C per via endovenosa ad alta dose impiegata come trattamento farmacologico interventistico per ARDS indotta da virus.
Pochissimi studi su pazienti in condizioni critiche con ARDS hanno riportato l’uso di vitamina C per via endovenosa
L’uso della vitamina C per il trattamento del danno polmonare è ancora in fase di sperimentazione.
- Nathens et al [15] hanno infuso acido ascorbico a 1 g ogni 8 h combinato con vitamina E orale per 28 giorni su 594 pazienti con patologia critica e hanno riscontrato un’incidenza significativamente più bassa di danno polmonare acuto e insufficienza multipla di organi.
- Tanaka et al [16] hanno infuso continuamente acido ascorbico a 66 mg / kg all’ora per le prime 24 ore in pazienti con ustioni superficiali superiori al 50% e hanno mostrato una permeabilità capillare delle ustioni significativamente ridotta.
- Un singolo rapporto (pubblicato solo come estratto) di uno studio clinico su grandi dosi endovenose di acido ascorbico e altri antiossidanti (tocoferolo, N-acetil-cisteina, selenio), in pazienti con ARDS accertata, ha mostrato una riduzione della mortalità del 50% [17 ].
- I protocolli clinici attualmente in uso per i pazienti settici ospedalizzati non riescono a normalizzare i livelli di acido ascorbico. I dosaggi di vitamina C utilizzati nel trattamento del paziente che descriviamo in questo caso sono nati dai nostri precedenti studi sull’uomo, infondendo dosi elevate di vitamina C per via endovenosa in pazienti critici con sepsi grave [18] e nei nostri studi preclinici [19-21].
Finora il nostro lavoro mostra che la vitamina C esercita potenti “effetti pleotropici” quando viene usata come descritto in questo rapporto.
Abbiamo dimostrato che i pazienti settici che ricevono vitamina C per via endovenosa ad alta dose mostrano una significativa riduzione della lesione multipla d’organo e livelli di biomarcatore infiammatori ridotti [18].
Il nostro lavoro preclinico su animali con lesioni polmonari settiche mostra che la vitamina C regola i geni pro-infiammatori che sono guidati dal fattore di trascrizione NF-κB.
Inoltre, la vitamina C aumenta significativamente la clearance del liquido alveolare negli animali con lesioni polmonari settiche [21].
Infine, la capacità della vitamina C infusa di down-regolare l’ossigeno reattivo liberato e le specie di azoto sembra essere fondamentale per attenuare il danno polmonare [22].
CASO CLINICO
Una femmina bianca di 20 anni si è sottoposta a cure urgenti con 24 ore di dispnea in aumento dopo il ritorno da un viaggio di 7 giorni in Italia.
Mentre era in Italia fu esposta a diversi membri della famiglia con cui stava visitando che avevano sintomi di infezione delle vie respiratorie superiori. Un membro della famiglia aveva recentemente viaggiato in Marocco. Mentre era in Italia, la paziente aveva visitato una fattoria di bufali e mangiato formaggio non pastorizzato. Non c’erano altre esposizioni insolite. Ha notato tosse e espettorato giallo per 3 giorni con febbre intermittente e sudorazione notturna.
DISCUSSIONE
Una radiografia del torace ha rivelato opacità bilaterali diffuse (Figura (Figura 1). I test sui gas ematici arteriosi hanno rivelato una grave ipossiemia mentre ricevevano il 100% di ossigeno con una maschera non rebreather. una diagnosi di polmonite acquisita in comunità.
Ha negato sintomi gastrointestinali, eruzione cutanea o artralgia. Ha negato qualsiasi storia di malattia tromboembolica, dolore al torace o alle gambe o gonfiore. Il suo unico farmaco era il contraccettivo orale per le emicranie associate al suo ciclo mestruale.
La ventilazione a pressione positiva non invasiva non è riuscita a supportare l’insufficienza respiratoria ipossiemica e l’intubazione è stata richiesta il giorno 3 dell’ospedale.
Un ecocardiogramma ha rivelato la normale funzione cardiaca. Le colture respiratorie erano negative, ma un pannello respiratorio virale a rilevamento molecolare era positivo per enterovirus / rinovirus (FilmArray, BioFire Diagnostics, LLC, Salt Lake City, Utah). Nonostante l’elevata PEEP e la ventilazione a basso volume corrente , l’ipossiemia (PaO 2 / FiO 2 = 75) e l’ipercapnia sono rimaste gravi. L’imaging del torace il 3 ° giorno di ospedale ha rivelato una densa opacità bilaterale con broncogrammi aerei centrali (Figura 2).
A causa del fallimento delle strategie ventilatorie convenzionali, l’ossigenazione della membrana extracorporea venosa (ECMO) è stata iniziata il giorno di ospedale 3. È proseguita la strategia ventilatoria di controllo del volume delle maree basso, controllo della pressione. Vancomicina, piperacillina-tazobactam e levofloxacina iniziate al ricovero in terapia intensiva sono proseguite.
La vitamina C endovenosa ad alta dose (200 mg / kg per 24 ore) è stata iniziata il giorno 1 dell’ECMO con il dosaggio giornaliero totale di vitamina C diviso equamente in quattro dosi e infuso ogni 6 ore. L’imaging radiografico del torace AP al giorno 2 dell’ECMO dopo l’istituzione dell’infusione di vitamina C ha rivelato un significativo miglioramento delle opacità polmonari bilaterali (Figura (Figura 3).
Data l’instabilità emodinamica del paziente e i requisiti del vasopressore, il personale del medico di terapia intensiva e il personale infermieristico sono stati molto attenti a mantenere anche l’assunzione del paziente e l’equilibrio dei fluidi in uscita, facendo attenzione a non caricare in volume un paziente che soffriva di edema polmonare di permeabilità.
La broncoscopia al giorno 3 dell’ECMO è risultata negativa per i patogeni respiratori batterici o fungini. Gli studi sull’antigene di Histoplasma, Blastomyces, Aspergillus e Legionella erano negativi. Furosemide è stato usato per ottenere un bilancio giornaliero di liquidi negativi. L’imaging toracico giornaliero con radiografia del torace AP ha documentato la continua risoluzione delle opacità bilaterali.
È importante sottolineare che lo scambio di gas polmonare è migliorato significativamente dopo l’istituzione delle infusioni di vitamina C. L’imaging del torace al giorno 6 dell’ECMO ha rivelato un’ulteriore significativa riduzione delle opacità polmonari. Decannulazione ed estubazione dell’ECMO dalla ventilazione si sono verificate il giorno 7 dell’ECMO (Figura (Figura 4). La somministrazione di vitamina C è stata continuata mentre il paziente è rimasto sull’ECMO.
Il dosaggio di vitamina C è stato ridotto della metà (100 mg / kg per 24 ore) per un giorno dopo la decannulazione dall’ECMO, quindi ridotto di nuovo della metà (50 mg / kg per 24 ore) per un giorno aggiuntivo.
Dopo l’estubazione il paziente ha richiesto 4 L / min di ossigeno nasale per 48 ore e quindi è stato scaricato a casa nell’aria della stanza. È stata dimessa a casa il giorno 12 dell’ospedale.
Sebbene non abbiamo quantificato i livelli plasmatici di acido ascorbico nel paziente che riportiamo qui, abbiamo precedentemente riportato che i pazienti in condizioni critiche con sepsi grave trattati con lo stesso protocollo di infusione di vitamina C hanno raggiunto livelli plasmatici di acido ascorbico di 3,2 mmol, valori che sono 60 volte livelli plasmatici di acido ascorbico superiori al normale [18].
In conclusione, riportiamo qui il primo uso della vitamina C come farmaco interventistico per attenuare il danno polmonare prodotto dall’infezione virale.
Il paziente qui descritto è stato dimesso a casa 12 giorni dopo il ricovero, senza richiedere ossigenoterapia. L’esame di follow-up a 1 mese dall’iniziale ricovero della paziente ha rivelato che si era completamente ripresa.
La Figura 5 mostra la sua radiografia del torace di follow-up. È importante sottolineare che si deve notare che si tratta di un singolo caso.
Il ruolo della vitamina C nel recupero di questo paziente non è certo, e chiaramente saranno necessarie ulteriori indagini prima che questo possa essere raccomandato come terapia per l’ARDS.
Proviamo a capire perché la vitamina è importante per le difese immunitarie del nostro organismo.
La dinamica mitocondriale è essenziale nell’immunità antivirale
I virus, compresi i coronavirus, hanno la capacità di alterare le funzioni cellulari per aumentare la proliferazione. La capacità di eludere le risposte immunitarie è forse l’aspetto più importante della persistenza e della proliferazione virali.
Recenti scoperte hanno dimostrato che i mitocondri sono il regolatore centrale del nostro sistema immunitario, controllando la segnalazione immunitaria innata e il destino cellulare delle cellule immunitarie [42].
Le membrane mitocondriali esterne sono emerse come un’importante piattaforma per importanti molecole di segnalazione e le dinamiche mitocondriali che coinvolgono fusione e fissione svolgono un ruolo fondamentale nell’attivazione delle cellule immunitarie [43].
L’immunità e i mitocondri sono ora accettati come strettamente interconnessi, poiché i mitocondri possono regolare l’attivazione, la differenziazione e la sopravvivenza delle cellule immunitarie [44].
Durante le infezioni virali, la dinamica mitocondriale viene modificata mentre i virus manipolano la dinamica mitocondriale per influenzare la progressione dell’infezione.
L’interruzione della dinamica mitocondriale causata da virus, inclusi i coronavirus, può aumentare gravemente la patogenesi virale [45]. Questo è il motivo per cui le proteine 3a, 3b codificate SARS-CoV coronavirus colpiscono i mitocondri per infliggere danni e lesioni, causando l’apoptosi al fine di deregolamentare il sistema immunitario ospite [37, 41].
Durante l’infezione, i mitocondri danneggiati sarebbero normalmente eliminati rapidamente attraverso processi combinati nella dinamica mitocondriale e nella mitofagia.
La fissione è un processo che facilita la segregazione dei mitocondri danneggiati, che viene successivamente rimosso dalla mitofagia. I restanti mitocondri sani verrebbero fusi con la rete mitocondriale esistente attraverso i processi di fusione.
In questo modo, i mitocondri possono mantenere la produzione di energia per sostenere l’omeostasi cellulare [46].
Tuttavia, se i mitocondri diventano altamente depolarizzati e quindi danneggiati in modo irreversibile, questi mitocondri saranno eliminati in modo permanente senza possibilità di essere reincorporati attraverso eventi di fusione. Il potenziale della membrana mitocondriale (∆Ψm) diventa il fattore determinante per individuare quali mitocondri possono essere riparati e ripristinati e quali devono essere separati ed eliminati permanentemente [45].
Permeabilizzazione e depolarizzazione di membrane
L’inizio della depolarizzazione mitocondriale è sempre associato alla depolarizzazione del potenziale della membrana plasmatica. Gli studi hanno anche dimostrato che la permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna è necessaria per la depolarizzazione del potenziale di membrana durante l’apoptosi [47].
La permeabilizzazione della membrana mitocondriale e la perdita del potenziale transmembrana mitocondriale o la depolarizzazione ΔΨm sono spesso utilizzate come biomarcatori dell’apoptosi [53]
Durante la depolarizzazione mitocondriale, il rilascio di grandi quantità di citocromo c rallenta il flusso di elettroni, interrompendo la produzione di ATP che alla fine porta alla formazione di aumentati radicali liberi che disturbano l’omeostasi cellulare [47].
Il potenziale della membrana mitocondriale (ΔΨm) è la principale fonte di energia chimica che è responsabile del ritorno del protone dallo spazio intermembrana attraverso la sintasi ATP nella matrice mitocondriale [48].
Il mantenimento di ΔΨm appropriato è fondamentale per la produzione di energia mitocondriale poiché l’energia disponibile per la sintesi di ATP deriva direttamente dal potenziale di membrana mitocondriale (ΔΨm). La depolarizzazione si traduce in una riduzione dell’energia disponibile per la sintesi di ATP.
Ora si comprende che i mitocondri contengono singole centrali interconnesse chiamate criste [49]. Il crista individuale è in grado di mantenere un diverso potenziale di membrana lungo la membrana mitocondriale interna. Durante eventi di depolarizzazione transitoria, alcune credenziali possono mantenere la polarità nonostante il crollo di ΔΨm nelle credenze adiacenti [50].
Ciò significa che durante la depolarizzazione, le credenze che possono sostenere il potenziale di membrana possono essere salvate e fuse in mitocondri sani esistenti. Tuttavia, la fusione deve avvenire prima che la crisi perda permanentemente la polarità perché un potenziale di membrana ridotto può ridurre il livello della proteina di fusione OPA1, generando di conseguenza mitocondri non fusibili [51].
Il tracciamento simultaneo della fissione e Δψm ha rivelato che i mitocondri depolarizzati prodotti durante gli eventi di fissione hanno SEI volte meno probabilità di essere fusi entro i prossimi 10 minuti [52].
Cosa può facilitare il salvataggio dei mitocondri depolarizzati?
Acido ascorbico, mitocondri e depolarizzazione : il sistema redox a membrana del plasma rivisitato
Recenti scoperte hanno dimostrato che l’acido ascorbico ha la capacità di riportare i tassi di fusione mitocondriale alla normalità in un modello per il morbo di Parkinson [54].
Molti studi precedenti hanno già dimostrato che l’acido ascorbico, la vitamina C, può prevenire la perdita del potenziale della membrana mitocondriale. Quando le cellule sono state trattate con agenti disaccoppianti che possono inibire la fosforilazione ossidativa come CCCP (carbonil cianuro m-clorofenil idrazone), il potenziale di membrana è stato ridotto insieme all’induzione della permeabilizzazione della membrana, mentre le proteine del citocromo c sono state rilasciate per iniziare l’apoptosi.
L’aggiunta di acido ascorbico a queste cellule ha impedito la depolarizzazione e conseguenti eventi a cascata apoptotici [55].
La capacità dell’acido ascorbico di prevenire la depolarizzazione nella membrana mitocondriale conferisce effetti anti-citotossici con conseguente diminuzione dose-dipendente dell’apoptosi nelle cellule durante esperimenti in vitro [56] Le radiazioni ionizzanti inducono la depolarizzazione della membrana mitocondriale nelle cellule e causano l’apoptosi [57].
Pretrattare le cellule con cellule protette dall’acido ascorbico contro l’apoptosi indotta da radiazioni ionizzanti [58].
Depolarizzazione di coronavirus e membrane: la connessione dell’acido ascorbico
È stato dimostrato che la proteina N della SARS-CoV causa l’apoptosi attraverso la via apoptotica mitocondriale sotto fame di siero. Zhang et al. nel 2009 ha scoperto che la proteina N potrebbe causare una maggiore generazione di specie reattive dell’ossigeno, con conseguente perdita del potenziale di membrana, aumento della permeabilità della membrana, rilascio di citocromo C e infine morte cellulare dopo la sospensione del siero bovino per 24 ore [59].
Perché è importante il siero bovino? Il siero bovino contiene vari micronutrienti [60] ma soprattutto contiene acido ascorbico [61].
Non vi è dubbio che i coronavirus come 2019-nCoV, SARS-CoV e MERS-CoV mirano ai mitocondri per indurre l’apoptosi al fine di interrompere il sistema immunitario ospite al fine di facilitare la proliferazione.
La protezione della dinamica mitocondriale negli eventi di fusione e fissione consente ai mitocondri depolarizzati di riguadagnare il controllo funzionale. In che modo l’acido ascorbico mantiene il potenziale di membrana per proteggere la dinamica mitocondriale?
CYB5R3 e VDAC1 – A Tale of Membrane Potential & Ascorbic Acid
Esiste una rete estesa, dinamica e influente di enzimi della membrana plasmatica che regolano l’equilibrio redox nell’ambiente cellulare. Questi enzimi non furono classificati formalmente fino all’inizio degli anni 2000 perché erano principalmente ossidasi NADH o NADPH che erano state conosciute con vari altri nomi in base ai loro fisiologici accettori di elettroni. La maggior parte di questi enzimi redox a membrana plasmatica finora identificati usano quasi esclusivamente l’acido ascorbico come loro accettatore e donatore di elettroni, a causa delle caratteristiche uniche dell’acido ascorbico [62].
L’enzima della membrana plasmatica del CYB5R è codificato da quattro geni CYB5R1, CYB5R2, CYB5R3 e CYB5R4. L’isoforma CYB5R3 ha un’espressione citoplasmatica onnipresente e la sua forma legata alla membrana è presente nei mitocondri, nel nucleo, nel reticolo endoplasmatico e nella membrana plasmatica [64].
L’enzima CYB5R3 (NADH legato alla membrana: citocromo b5 ossidoriduttasi 3) catalizza il rapido scambio di elettroni tra l’ascorbato e il suo metabolita di ossidazione con un solo elettrone, il radicale ascorbilico libero (AFR), noto anche come semideidroascorbato.
L’enzima CYB5R3 utilizza elettroni di NADH per convertire AFR in ascorbato [64].
CYB5R3 si trova sulla membrana mitocondriale esterna ed è funzionalmente collegato al VDAC1 (canale anionico 1 dipendente dalla tensione). VDAC1 è la proteina più abbondante trovata sulla membrana mitocondriale esterna (OMM) [64].
Il sistema Cyb5R3 / VDAC1 è responsabile della conversione di AFR in ascorbato. VDAC1 ha dimostrato di preservare l’integrità della membrana mitocondriale, mantenendo intatte le cellule se esposte a sostanze cancerogene che potrebbero indurre depolarizzazione e apoptosi [65, 66].
I topi allevati senza CYB5R3 mostrano una perdita di biogenesi mitocondriale, accompagnata da una perdita del 30% di ATP totale, una perdita del 50% dell’attività del Complesso IV e una perdita del 25% della qualità della proteina del Complesso IV [67].
Perché il CYB5R3 è essenziale per mantenere il normale funzionamento dei mitocondri, inclusa l’attività dell’ETC mitocondriale, il consumo di ossigeno, la produzione di ATP e la resistenza allo stress ossidativo? CYB5R3 / VDAC1 è in realtà un ulteriore percorso di generazione di energia che utilizza ascorbato / AFR come donatori e accettatori di elettroni [68].
Quando l’attività di fosforilazione ossidativa non è supportata dalle proteine della catena respiratoria a causa del potenziale collassato della membrana (depolarizzazione), l’attività del sistema CYB5R3 / VDAC1 è in grado di generare un potenziale di membrana elettrochimica catalizzato dai trasferimenti di elettroni [69, 70, 71]. CYB5R3 / VDAC1 trasferiscono elettroni dal NADH citosolico ai mitocondri, utilizzando il Complesso IV [69, 72].
Sorprendentemente, quando l’acido ascorbico, invece del NADH, viene fornito ai mitocondri intatti, è stata osservata la stessa induzione non enzimatica di questa via di produzione di energia alternativa, dove si è verificato l’assorbimento di ossigeno, la riduzione del citocromo c e l’ossidazione dell’ascorbato [69,72].
La rapida conversione di AFR in ascorbato usando NADH come donatore di elettroni ripristina il pool di ascorbato e mantiene un elevato rapporto NAD + / NADH nelle cellule [68]. Tuttavia, se manca il NADH, potrebbe essere necessario mantenere una fornitura costante di ascorbato fresco in modo che il CYB5R3 / VDAC1 possa utilizzare elettroni dall’ascorbato per generare potenziale di membrana per salvare i mitocondri depolarizzanti.
Durante le infezioni gravi, la capacità dei mitocondri di utilizzare il sistema di ossido-riduzione del plasma CYB5R3 / VDAC1 per generare un approvvigionamento transitorio di energia alternativa fornirebbe ai mitocondri l’opportunità di mantenere eventi di fusione e fissione per eliminare i mitocondri danneggiati. L’acido ascorbico fornisce elettroni a CYB5R3 / VDAC1 quando NADH è inadeguato a causa della fosforilazione ossidativa interrotta.
L’importanza di una fornitura continua di acido ascorbico adeguato durante i temporali delle citochine indotte da infezioni da coronavirus non può essere sottovalutata.
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