In che modo COVID-19 colpisce i bambini e come diffondono la pandemia ?

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Sebbene finora COVID-19 stia risparmiando in gran parte i bambini, i ricercatori stanno avvertendo che è fondamentale capire come il virus colpisce i bambini per modellare accuratamente la pandemia, limitare la diffusione della malattia e garantire ai pazienti più piccoli le cure di cui hanno bisogno.

L’avvertimento arriva da Steven L. Zeichner, MD, PhD, capo della divisione delle malattie infettive pediatriche della UVA Health, e da Andrea T. Cruz, MD, MPH, un medico pediatrico di medicina d’urgenza presso il Baylor College of Medicine di Houston.

Hanno scritto un commento sulla rivista  Pediatrics che  accompagna un nuovo articolo che rivela che una piccola percentuale di bambini infetti si ammala gravemente. Quelli a maggior rischio includono neonati e bambini in età prescolare.

“Molte malattie infettive colpiscono i bambini in modo diverso rispetto agli adulti e la comprensione di tali differenze può fornire importanti spunti”, scrivono gli autori dei commenti. “Questo sarà probabilmente vero per COVID-19, proprio come per le malattie infettive più vecchie.”

Valutazione dei rischi COVID-19

Zeichner e Cruz notano che ci sono sottogruppi di bambini che sembrano essere maggiormente a rischio di complicanze della COVID-19, in particolare quelli più giovani, immunocompromessi o che hanno altri problemi di salute polmonare.

Tuttavia, la presenza di altre infezioni virali in circa i due terzi dei casi di coronavirus infantile rende molto difficile valutare il vero effetto di COVID-19 sui bambini, affermano. (Questa cifra si basa su studi precedenti di bambini con coronavirus rilevabili nel tratto respiratorio.)

Mentre molto rimane sconosciuto, Cruz e Zeichner avvertono che i bambini, anche i bambini asintomatici, potrebbero svolgere un “ruolo importante” nella trasmissione della malattia. Ad esempio, citano uno studio che ha scoperto che il virus è rimasto nelle feci dei bambini per diverse settimane dopo la diagnosi.

Ciò, insieme ad altre vie di trasmissione come le secrezioni nasali, potrebbe rappresentare una grande sfida per le scuole, i centri diurni e le famiglie dei bambini.

Zeichner e Cruz notano che ci sono sottogruppi di bambini che sembrano essere maggiormente a rischio di complicanze della COVID-19 , in particolare quelli più giovani, immunocompromessi o che hanno altri problemi di salute polmonare.

“Poiché molti bambini infetti da COVID-19 sembrano avere sintomi lievi o addirittura nessun sintomo, è importante praticare tutte le precauzioni di distanza sociale, igiene e altre raccomandate dalle autorità sanitarie pubbliche per ridurre al minimo la trasmissione dai bambini ad altri , compresi i familiari che potrebbero essere maggiormente a rischio di infezione, come i nonni o i familiari con patologie croniche ”, ha dichiarato Zeichner, che sta lavorando su potenziali vaccini COVID-19 innovativi nel suo laboratorio.

“Inoltre, studi sui motivi per cui i bambini sono colpiti in modo diverso dagli adulti dall’infezione possono fornire spunti che possono essere utili per comprendere la malattia e i modi per curarla o prevenirla”.

Zeichner tiene appuntamenti nel Dipartimento di Pediatria della Scuola di Medicina UVA e nel Dipartimento di Microbiologia, Immunologia e Biologia del Cancro. Fa parte del Centro di ricerca sulla salute dei bambini dei bambini UVA. Cruz fa parte del Dipartimento di Pediatria di Baylor. Sono redattori associati della rivista Pediatrics.

Inoltre, Zeichner è un inventore della tecnologia per lo sviluppo rapido di vaccini brevettato dall’UVA.


Nel più grande studio fino ad oggi, un documento pubblicato dal Centro cinese per il controllo e la prevenzione delle malattie (CCDC) ha analizzato tutti i casi diagnosticati fino all’11 febbraio 2020, arrivando a 44.672 casi. Di questi l’1,2% era asintomatico e l’80,9% era classificato come “lieve”. Il tasso di mortalità complessivo è risultato essere del 2,3%. 

In un articolo che esamina i primi 425 casi infetti a Wuhan, il 56% degli infetti era di sesso maschile e l’età media era di 59 anni.

In questa prima coorte, non c’erano bambini di età inferiore ai 15 anni. Utilizzando questo set di dati, il gruppo ha stimato che l’R 0  (numero di riproduzione di base) del nuovo coronavirus era 2,2, ovvero che ogni individuo infetto – in media – causa 2,2 nuovi casi di malattia.

Il periodo di incubazione in questo gruppo è stato calcolato in media in 5,2 giorni.

Uno studio più recente, per il quale i ricercatori hanno esaminato 12 studi di COVID-19, ha calcolato che l’R 0 medio  è superiore a 3,28, con gli autori che stimano che l’R 0 probabile sia  compreso tra 2 e 3.

È interessante notare che i bambini sembrano essere relativamente non influenzati da questo virus o da altri coronavirus strettamente correlati. Uno studio cinese che ha esaminato i primi 31.211 casi nella Cina continentale ha scoperto che solo nove bambini di età inferiore a un anno sono stati confermati con COVID-19. 

Tutti e nove i casi sono stati ricoverati in ospedale e i sintomi erano lievi o assenti. Nessuno ha richiesto terapia intensiva o sviluppato gravi sequele.

Uno studio successivo sull’epidemiologia condotto da una serie di casi di oltre 2.143 bambini cinesi ha mostrato che ci sono stati bambini gravemente malati, e sebbene il numero sia inferiore rispetto alla popolazione anziana, i bambini sotto i 12 mesi avevano maggiori probabilità di ammalarsi in modo critico rispetto ad altri pediatrici gruppi di età . 

Nei bambini, il genere maschile non sembra essere un fattore di rischio.

COVID-19, quando sintomatico, tende a presentare manifestazioni respiratorie. Tuttavia, è ora chiaro che alcuni individui, in particolare i bambini piccoli, rimangono asintomatici, mentre altri hanno solo lievi sintomi del tratto respiratorio superiore. Alcuni presentano anche lievi IG o sintomi cardiovascolari. Tuttavia, resta da determinare l’intero spettro di effetti clinici.

Sintomi e segni non specifici:

Comune:

  • febbre (85-90%)
  • tosse (65-70%)
  • affaticamento (35-40%)
  • produzione di espettorato (30-35%)
  • mancanza di respiro (15-20%)

Meno comune:

  • mialgia / atralgia (10-15%)
  • mal di testa (10-15%)
  • mal di gola (10-15%)
  • brividi (10-12%)
  • dolore pleuritico

Raro:

  • nausea, vomito, diarrea, congestione nasale (<10%)
  • palpitazioni, oppressione toracica  50

Il test definitivo per SARS-CoV-2 è il  tempo reale della trascrittasi inversa-reazione a catena della polimerasi  ( RT-PCR )  di prova  e si crede che sia altamente specifica, ma con sensibilità riportato partire da 60-70% e del 95 -97% a seconda del paese.

Pertanto, i falsi negativi sono un vero problema clinico e potrebbero essere necessari diversi test negativi in ​​un singolo caso per essere sicuri di escludere la malattia.

Pertanto, in molti casi, i risultati CT sono stati utilizzati come test diagnostico surrogato. In effetti, lavori recenti supportano l’idea che la TC è un test più sensibile per il virus rispetto al test di conferma RT-PCR. In una coorte di 1.014 pazienti, con una PCR positiva come test diagnostico, la sensibilità della TC nel raggiungere la stessa conclusione è stata del 97%.

In quei pazienti in cui la RT-PCR era negativa – eppure il torace CT era positivo – i record clinici sono stati rivisti in modo esaustivo e il 48% di questi casi è stato ritenuto “altamente probabile” come COVID-19, con un ulteriore 33% come “probabile”.

Il 16 marzo 2020, un panel americano-Singapore ha pubblicato che i risultati CT non facevano parte dei criteri diagnostici per COVID-19. 

L’OMS ha pubblicato definizioni di casi ufficiali per la sorveglianza COVID-19. Queste definizioni rimangono sottoposte a costante revisione.

I risultati di laboratorio ausiliari più comuni in uno studio su 138 pazienti ospedalizzati sono stati i seguenti:

  • linfopenia
  • aumento del tempo di protrombina (PT)
  • aumento del lattato deidrogenasi

Si osservano anche lievi aumenti dei marker infiammatori (CRP ed ESR) e D-dimero.

In un piccolo studio su cinque bambini ricoverati in ospedale con test COVID-19 RT-PCR positivi e sottoposti a TC del torace, solo tre bambini presentavano anomalie. 

L’anomalia principale era rappresentata da opacità bilaterali di vetro smerigliato, simili alle apparenze negli adulti, ma meno floride, e in tutti e tre i casi le opacità si sono risolte mentre si riprendevano clinicamente.

PATOGENESI, SEVERITÀ DI MALATTIA E SPREAD EPIDEMICO

Studi epidemiologici suggeriscono che la SARS-CoV-2 ha una capacità intrinseca di provocare la diffusione dell’epidemia  41 . L’attuale tasso di mortalità per i casi di COVID-19 è di circa il 3,4%, significativamente inferiore a SARS e MERS ma potenzialmente più alto di quelli riportati per le infezioni endemiche da non-SARS CoV  42 .

Durante i primi due mesi dell’attuale epidemia, COVID-19 si è diffuso rapidamente in tutta la Cina e ha causato vari gradi di malattia  19 .

Diversi studi suggeriscono che gli anticorpi contro i non-SARS-CoV sono molto diffusi nella popolazione generale, incluso nei bambini, suggerendo che la maggior parte degli individui sono stati infettati dai CoV e hanno potenzialmente sviluppato un certo grado di risposta immunitaria (protettiva)  43 , 44 .

non ci sono prove chiare su se e come una precedente esposizione a un ceppo di CoV possa produrre immunità permanente contro le specie di ceppo o persino l’immunità incrociata per altre specie di CoV  43 .

A differenza di altre malattie respiratorie che hanno una curva di letalità quadratica (a “U”) (uccidendo neonati e anziani, ma risparmiando gli adulti, presumibilmente perché gli adulti hanno maggiori possibilità di essere immuni contro l’infezione), SARS-CoV-2 ha una mortalità che aumenta continuamente con l’età (risparmiando i bambini ma uccidendo soprattutto gli anziani).

La gravità e il quadro clinico potrebbero anche essere correlati all’attivazione di un meccanismo immunitario esagerato, causando un’infiammazione incontrollata in quanto questo è stato sospettato per SARS e MERS  45 .

Quindi, vi è incertezza sull’impatto delle risposte immunitarie individuali sulla gravità delle infezioni da CoV simili alla SARS.

La discrepanza tra la gravità dei casi osservati in Cina e quelli al di fuori della Cina potrebbe essere il risultato di una precedente esposizione alla circolazione della comunità di COV non SARS e dei loro epitopi antigenici, portando a un miglioramento anticorpo-dipendente (ADE) di SARS-CoV-2.

ADE può provocare infiammazione prolungata, linfopenia e / o tempesta di citochine, che sono state osservate in casi gravi e in quelli che muoiono. Ciò potrebbe spiegare le discrepanze geografiche osservate nei casi gravi e la mortalità inferiore rispetto alla SARS di MERS  46 .

SARS-CoV-1 ha provocato un importante focolaio nel 2002-2003, ma attualmente è in via di estinzione  32 .

Questa eradicazione della SARS-CoV-1 è stata attribuita al successo della contesa da parte dell’azione pubblica, consistente nel mettere in quarantena le persone potenzialmente colpite e nell’isolare le aree colpite. Tuttavia, altri fattori potrebbero aver avuto un ruolo nella caduta dell’epidemia di SARS che ha portato all’estinzione del virus.

In particolare, è possibile che solo una minoranza della popolazione fosse effettivamente suscettibile di sviluppare una malattia grave (alcuni aplotipi HLA secondo quanto riferito hanno conferito resistenza alla SARS-CoV-1, ma questi studi non sono stati confermati o addirittura smentiti)  44 , 47 , 48 , 49 , 50 .

L’ipotesi che SARS-CoV-1 (o altro CoV-1 antigenicamente simile) abbia infettato silenziosamente una parte significativa della popolazione locale, inducendo l’immunità della mandria, deve essere confermata.

In effetti, l’immunità contro l’infezione o anche i modelli di semi-immunità (capacità del sistema immunitario di evitare gravi infezioni) possono essere dovuti a risposte immunitarie cellulari piuttosto che umorali.

I modelli animali suggeriscono che l’efficienza delle risposte immunitarie mediate dai linfociti T è fondamentale per il controllo delle infezioni da MERS-CoV e SARS-CoV  51 , 52 . Le prove sugli animali sono confermate da studi osservazionali sull’uomo che suggeriscono che le risposte delle cellule T specifiche per MERS-CoV sono un forte predittore dell’esito clinico nei pazienti  53 .

Da notare che gli anticorpi contro MERS-CoV sono stati rilevati in una frazione significativa di persone esposte a cammelli e dromedari senza alcuna evidenza clinica dei precedenti MERS  54 , 55 , 56 , suggerendo che MERS-CoV può infettare gli individui in modo asintomatico, eppure indurre segni di una risposta immunitaria (protettiva?).

RUOLI DELLE RISPOSTE IMMUNITARIE ORMORALI E CELLULARI

Al momento non ci sono dati sul ruolo specifico dell’immunità umorale o cellulare o dell’immunità innata nei pazienti che si stanno riprendendo da COVID-19. Solo laboratori altamente specializzati sono in grado di condurre esperimenti per studiare le risposte immunitarie contro gli epitopi virali HLA di classe I e di classe II mediati dai linfociti T CD8 + e CD4 +, rispettivamente, per confermare la congettura di un’immunità cellulare (piuttosto che umorale) contro SARS-CoV-2. Inoltre, i linfociti T responsabili delle risposte immunitarie antivirali clinicamente rilevanti hanno elevate probabilità di essere localmente presenti o vicini agli epiteli respiratori ma hanno probabilità relativamente basse di essere rilevabili nel sangue periferico  57 , 58 , 59 .

È possibile che il rilevamento esclusivo dell’immunità umorale (anticorpi contro SARS-CoV-2) conduca a una sottovalutazione delle risposte immunitarie anti-SARS-CoV-2. Pertanto, è possibile che l’incidenza effettiva di infezioni da SARS-CoV-2 sia molto più elevata del numero osservato di casi clinicamente e sierologicamente evidenti di COVID-19.

In effetti, un’epidemia più grande potrebbe essere fumante. Questa epidemia silenziosa, fatta di infezioni lievi e paucisintomatiche (di solito simil-influenzali), potrebbe essere parallela alle evidenti epidemie di COVID-19 che vengono rilevate quando i pazienti sviluppano segni radiologici o funzionali di polmonite e vengono testati per SARS-CoV-2.

Questo scenario può avere due conseguenze.

In primo luogo, nei prossimi mesi, i casi sintomatici potrebbero verificarsi casualmente o come casi (apparentemente) sporadici o come gruppi epidemici tra soggetti fragili (ad esempio come focolai nosocomiali), guidati da diffusori occasionali non riconosciuti.

In secondo luogo, questi spargitori occasionali potrebbero accelerare l’induzione dell’immunità a livello di popolazione.

Per analogia con altri CoV, SARS-CoV-2 potrebbe indurre una risposta immunitaria protettiva mediata dai linfociti T. Tuttavia, i pazienti infetti da SARS-CoV-2 che sono ricoverati in ospedale manifestano frequentemente una linfopenia, suggerendo che le risposte immunitarie cellulari possono essere soppresse  60 , 61 .

In questo contesto, diventa plausibile che, dopo l’infezione da SARS-CoV-2, una specie di razza decida il corso degli eventi. O una risposta immunitaria cellulare cancella rapidamente SARS-CoV-2 – nel migliore dei casi senza alcun (o lieve) segno clinico di infezione – o il virus provoca uno stato di immunosoppressione che debilita e talvolta sopraffa la difesa dell’ospite ( Fig. 1A ).

In questo contesto, la dose iniziale dell’inoculo virale che porta all’infezione può avere un impatto decisivo su tutti gli eventi successivi ( Fig. 1B ). Un piccolo carico di SARS-CoV-2 dovrebbe avere maggiori probabilità di stimolare una risposta immunitaria protettiva rispetto a quella alta, sebbene fattori aggiuntivi come l’idoneità del sistema immunitario dell’individuo e una precedente esposizione ad altri CoV cross-reattivi in ​​parte potrebbero influenzare il risultato della corsa tra replicazione virale e risposte dei linfociti T.

Pertanto, è possibile, ma resta da dimostrare, che la trasmissione SARS-CoV-2 da persone indolente o lievemente sintomatiche a individui ingenui si verifica generalmente a una carica virale relativamente bassa (inferiore rispetto a se l’infezione deriva da pazienti gravemente colpiti), che quindi potrebbero avere probabilità più elevate di indurre l’immunità invece di un’infezione grave e talvolta letale ( Fig. 1C ).

Detto questo, le prove attuali suggeriscono che i predittori più solidi della gravità della malattia dopo l’infezione da SARS-COV-2 sono l’età del paziente e la concomitanza di comorbilità specifiche.

Al contrario, non ci sono prove (ancora) che l’infezione da parte di una persona pauci-sintomatica si tradurrebbe in un decorso clinico più lieve di persona neo-infetta immunocompetente.

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FIGURA 1: Rapporti proposti tra COVID-19 e risposte immunitarie anti-SARS-CoV-2. (A)  L’equilibrio precario tra SARS-CoV-2 e il sistema immunitario. Mentre il virus suscita una risposta immunitaria che porta all’eliminazione delle cellule infette (e quindi alla clearance dell’infezione), tende a sopprimere la risposta immunitaria. Pertanto, l’esito dell’infezione è determinato dalla cinetica della risposta immunitaria che porta all’eliminazione virale rispetto alla replicazione virale che porta all’immunosoppressione.
(B) Effetto ipotetico del contagio iniziale sul decorso dell’infezione causato da SARS-CoV-2. Un contagio di basso livello favorirebbe una risposta immunitaria efficiente e un’infezione indolente, portando all’immunità della persona infetta. La trasmissione di un gran numero di particelle virali tende a causare infezioni respiratorie multifocali che portano all’immunosoppressione e alla malattia grave e possibilmente alla morte.
(C) Possibili modalità di trasmissione di SARS-CoV-2. I portatori indolenti tendono a trasmettere una bassa carica virale ai loro contatti, portando a malattie indolenti e risposte immunitarie antivirali in soggetti immunocompetenti. Questa modalità di trasmissione potrebbe essere considerata desiderabile perché porta all’immunità della popolazione se raggiunge una grande frazione della popolazione. Al contrario, i portatori sintomatici potrebbero trasmettere maggiori quantità di particelle virali con una maggiore probabilità di portare a una malattia grave.

SFIDE PER IL CONTROLLO DELL’EPIDEMICA

L’epidemia di COVID-19 pone sfide significative per limitare la diffusione globale e mantenere la sicurezza sanitaria globale. L’attuazione di misure collettive di controllo delle infezioni (ad es. Isolamento sociale, allontanamento o quarantena di intere comunità) può essere utile.

Tuttavia, queste misure dovrebbero essere attuate in modo prudente, considerando la loro efficienza in termini di costi (ad esempio per controllare piccoli gruppi di trasmissione sporadica). Vi è una reale necessità di evitare un’ondata epidemica ingestibile che saturerebbe la capacità dei servizi sanitari.

È importante notare che le misure di controllo delle infezioni collettive possono effettivamente ridurre la frequenza dell’infezione, anche se al prezzo di un prolungamento del periodo epidemico. Pertanto, in assenza di un vaccino efficace e di farmaci antivirali efficaci, tutte le misure di controllo delle infezioni dovrebbero essere adeguatamente prese allo scopo di modulare la traiettoria dell’epidemia in modo che l’impatto sulla salute globale sia ridotto al minimo e ogni onda epidemica non superi l’assistenza sanitaria capacità di sistema.

PRENDERE INTERVENTI PER IL CONTROLLO DELL’EPIDEMICA

Il primo pilastro per gli interventi è quello di preservare il sistema sanitario. L’attuazione delle misure di controllo delle infezioni negli ospedali è fondamentale per proteggere gli operatori sanitari, mantenere livelli adeguati di forza lavoro e prevenire epidemie ospedaliere che alla fine favoriscono epidemie di comunità più grandi.

In secondo luogo, vi è una crescente necessità di fornire consigli sulla corretta gestione dei pazienti COVID-19 in modo che ogni individuo possa ricevere il trattamento più appropriato. Attualmente, la maggior parte delle infezioni da SARS-CoV-2 non necessita di terapia e deve essere evitato il trattamento eccessivo dei pazienti senza necessità mediche attuali o future.

In terzo luogo, la fiducia tra le persone e le istituzioni (a livello locale, nazionale e internazionale) deve essere mantenuta o ristabilita in modo tale che le comunità locali e i singoli soggetti aderiscano alla consulenza medica, ad esempio rispettando misure restrittive individuali temporanee (ovvero isolamento fiduciario a casa per casi sintomatici di COVID-19).

In quarto luogo , qualsiasi antagonismo tra i paesi e i loro governi deve essere attentamente evitato. La comunità scientifica è globale, per definizione e per necessità. Non esiste una soluzione individuale per un’infezione a diffusione globale. L’antagonismo e la mancanza di fiducia tra i paesi influenzeranno la collaborazione scientifica e ritarderanno o addirittura comprometteranno il controllo di SARS-CoV-2.

In quinto luogo, la ricerca sulla prevenzione o il trattamento efficaci di COVID-19 deve essere accelerata. Tuttavia, rapporti non confermati hanno indicato che gli inibitori della replicazione della SARS-CoV-2, compresa la clorochina, sono clinicamente efficaci contro l’infezione da SARS-CoV-2 dichiarata  62 , 63 , 64 . Se questi risultati vengono confermati, la clorochina può essere utilizzata per il trattamento profilattico di soggetti vulnerabili (in particolare anziani e pazienti con problemi medici esistenti) che presentano un alto rischio di esposizione virale. La clorochina è stata utilizzata per decenni per la prevenzione e il trattamento della malaria con effetti collaterali minimi e a basso costo, suggerendo la praticabilità di tale misura.

In sesto luogo , è essenziale controllare il panico e ridurre al minimo il potenziale di perturbazione sociale tipico di qualsiasi evento epidemico globale. Ancora una volta, misure esagerate di controllo delle infezioni possono essere dannose poiché aumentano la frustrazione della popolazione, minano l’economia ed evocano un falso senso di sicurezza.

Nonostante il fatto che SARS-CoV-2 appaia molto meno virulento rispetto a SARS-CoV-1 e MERS-CoV, è associato a una mortalità significativa tra soggetti sensibili con comorbilità.

Inoltre, l’hype e la paura che diventano virali sulle notizie di massa e sui social media, predicendo l’alba di una nuova fatale pandemia, stanno stimolando l’isteria globale.

Pertanto, l’attuale epidemia di COVID-19 sta provocando una catastrofe sociale piuttosto che virale. Mentre l’evoluzione futura di questa epidemia rimane imprevedibile, le classiche strategie di salute pubblica devono seguire schemi razionali.

Lo sviluppo della risposta non può essere standardizzato come “taglia unica”, ma dovrebbe essere personalizzato in base all’evoluzione locale dell’epidemia e alle impostazioni socioeconomiche coinvolte.

In effetti, l’emergere di un’altra epidemia globale svela la sfida permanente che le malattie infettive rappresentano per l’umanità e sottolinea la necessità di cooperazione e preparazione globali, anche durante i periodi interepidemici.

Risorse dell’articolo

These lists are in alphabetical order:

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University of Virginia Health System

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