In generale, il test per COVID-19 è molto affidabile, specialmente nelle persone con sintomi.
Ma lo spettro dei cosiddetti “falsi negativi”, di dire erroneamente alle persone che sono liberi dal virus quando sono effettivamente infetti, incombe minacciosamente sullo sforzo di rilevare e controllare la malattia il più rapidamente possibile.
Poiché il virus può essere trasmesso da persone senza sintomi, risultati ambigui possono inviare persone infette nella comunità.
Non tutti i paesi hanno adottato la diagnostica raccomandata dall’OMS.
“Il mercato è impazzito”, ha detto giovedì il ministro spagnolo della salute Salvador Illa, lamentando l’accumulo di maschere per il viso, dispositivi di protezione individuale e test rapidi, “perché tutti vogliono questi prodotti e vogliono quelli buoni”.
Giovedì il governo spagnolo ha inviato 9000 test rapidi sull’antigene ritenuti inaffidabili a un produttore che, secondo il governo cinese, non aveva la licenza per venderli.
Il primo ministro britannico Boris Johnson questa settimana ha definito i test rapidi un “punto di svolta” e ha affermato che il suo governo ne ha ordinati 3,5 milioni.
Il Regno Unito spera che i test consentano alle persone che hanno avuto COVID-19 e si sono riprese di tornare al lavoro, sicure di essere immuni, almeno per ora. Ciò potrebbe facilitare il blocco economico del paese e riportare gli operatori sanitari in quarantena per paura di avere il virus.
Molti scienziati sono stati cauti, dicendo che non è chiaro se i test rapidi forniranno risultati accurati.
Le autorità sanitarie in Cina, negli Stati Uniti e in altri paesi hanno offerto alcuni dettagli sui tassi di risultati falsi positivi e falsi negativi su qualsiasi test di coronavirus. Gli esperti temono che i test rapidi possano essere significativamente meno affidabili del metodo che richiede più tempo.
Una minore precisione è stata una preoccupazione per i test rapidi per l’influenza. Gli scienziati spagnoli hanno affermato che i test rapidi per il coronavirus che hanno esaminato erano accurati meno del 30%.
I test di laboratorio più affermati erano accurati all’84% circa.
Questi risultati “impedirebbero la sua introduzione di routine”, secondo un rapporto della Società Spagnola di Malattie Infettive e Microbiologia Clinica che ha scatenato gli allarmi in Spagna e ha spinto il rifiuto del governo dei 9.000 test di antigene.
Domande simili ruotano attorno a nuovi test anticorpali che coinvolgono campioni di sangue. Alcune versioni sono state descritte come test pruriginosi che possono fornire informazioni importanti in pochi minuti.
I test sugli anticorpi sono molto utili per vedere chi è stato infettato nel recente passato, chi è diventato immune alla malattia e, se fatto su larga scala, quanto ampiamente si è diffusa un’infezione in una comunità.
I test sugli anticorpi consentiranno inoltre agli scienziati di comprendere meglio quanto sia mortale il coronavirus per tutte le persone, perché forniranno una migliore comprensione di quante persone siano mai state infettate, da quelle che non hanno mai mostrato sintomi a quelle che si sono ammalate mortalmente. I risultati guideranno anche lo sviluppo del vaccino.
Ma non si sa molto, compreso quanto tempo durano gli anticorpi – e l’immunità – e su chi devono essere utilizzati gli esami del sangue.
“Non abbiamo tutte le risposte”, ha affermato il dott. Robin Patel, presidente della American Society for Microbiology.
I Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC), ad esempio, hanno sviluppato un proprio test che cerca tre sequenze nel gene N , che codifica per la fosfoproteina nucleocapside trovata nel guscio del virus, noto anche come capside.
Il saggio contiene anche primer per il gene RNA polimerasi RNA-dipendente .
I principi del test sono gli stessi; sono solo gli obiettivi genetici che variano.
Test SARS-CoV-2 in fase di sviluppo
Ora ci sono numerose aziende che lavorano su kit di test commerciali in risposta alle crescenti esigenze diagnostiche dell’epidemia.
La maggior parte applica gli stessi metodi PCR in tempo reale già in uso, ma altri adottano un approccio diverso.
Nonostante le misure spesso draconiane delle autorità pubbliche e le tattiche di isolamento, molti sono stati colti a piede piatto nella convalida, nell’attuazione e nella distribuzione di test diagnostici SARS-CoV-2 e nell’istituzione di test decentralizzati di point of care (POC).
Ora quella foto sta iniziando a cambiare, con le prime spedizioni di tali test (Tabella 1). Inoltre, l’attuale crisi potrebbe rappresentare un momento determinante per la diagnostica basata sulla tecnologia CRISPR: il primo test diagnostico basato sulla tecnologia di modifica del gene CRISPR potrebbe essere solo a poche settimane di distanza.
Per fermare la diffusione del virus, tuttavia, occorrerà uno sforzo enorme per aumentare la produzione di test POC di facile utilizzo e quindi per distribuirli ampiamente.
TABELLA 1 PROVE RAPIDE COMMERCIALI SELEZIONATE PER SARS-COV-2
| Sviluppatore | Test | Descrizione | Stato |
| Guangzhou Wondfo Biotech (Guangzhou, Cina) | Wondfo SARS-CoV-2 antibody test | Saggio immunologico di 15 minuti a flusso laterale che rileva anticorpi IgM e IgG diretti contro SARS-CoV-2 | Amministrazione nazionale dei prodotti medici EUA in Cina; Marchio CE in Europa |
| Tecnologia biologica innovita | Saggio di anticorpi SARS-CoV-2 | Saggio immunologico di 15 minuti a flusso laterale che rileva anticorpi IgM e IgG diretti contro SARS-CoV-2 | Amministrazione nazionale dei prodotti medici EUA in Cina |
| Jiangsu Medomics Medical Technologies (Nanchino, Cina) | Kit test rapido combinato anticorpi IgM / IgG SARS-CoV-2 | Saggio immunologico di 15 minuti a flusso laterale che rileva anticorpi IgM e IgG diretti contro SARS-CoV-2 | spedizione |
| Mammoth Biosciences | RILEVATORE SARS-CoV-2 | Analisi del flusso laterale di 30 minuti | In studi di validazione |
| Pharmact (Berlino) | Test rapido SARS-COV-2 | Test POC di 20 minuti per rilevare l’esposizione a SARS-CoV-2 attraverso l’identificazione di anticorpi IgG e IgM | Marchio CE e spedizione |
| Snibe Diagnostic (Shenzhen, Cina) | Kit MAGLUMI 2019-nCoV IgM / IgG | Test rapido automatizzato di laboratorio centrale eseguito sul sistema immunologico di chemiluminescenza MAGLUMI | Marchio CE ricevuto il 19 febbraio 2020 |
| Sona Nanotech (Halifax, Nuova Scozia) | Test rapido di rilevazione dell’antigene SARS-CoV-2 | Test di screening del flusso laterale per dominio S1 della proteina SARS-CoV-2 S1 | Sviluppo di test e test con GE Healthcare Life Sciences in corso |
| Sherlock Biosciences , Cepheid | Test rapidi basati su CRISPR per SARS-CoV-2 e altri agenti patogeni | Combina gli enzimi SHERLOCK Cas12 e Cas13 per il rilevamento dell’acido nucleico con gli strumenti di elaborazione dei test GeneXpert di Cepheid | Destinato a prova di concetto per un’ampia alleanza di sviluppo del prodotto in malattie infettive |
| Zhejiang Orient Gene Biotech (Zhejiang, Cina ) | Test rapido COVID-19 IgG / IgM | Test immunocromatografico in fase solida | Aytu Bioscience ha concesso in licenza i diritti di distribuzione negli Stati Uniti da LB Resources (Hong Kong) e prevede di ottenere EUA; ha già il marchio CE |
| Biomerica | Test rapido di anticorpi IgM / IgG POC | Saggio immunologico a flusso laterale di $ 10 | Campioni di spedizione iniziati; in cerca di approvazione FDA EUA |
| Caspr Biotech | Rilevamento di sequenze SARS-CoV-2 di coronavirus ad ultrasuoni, rapido e portatile | Basato su CRISPR-Cas12 | Prova della valutazione di principio |
| Sugentech (Daejeon, Corea del Sud) | SGTi-flex COVID-19 IgM / IgG | Saggio immunologico a flusso laterale di dieci minuti che rileva anticorpi IgM e IgG diretti contro SARS-CoV-2 | Marchio CE |
| Cefeide | Xpert Xpress SARS-CoV-2 | Test rapido della PCR eseguito sul sistema da banco GenXpert: consegna dei risultati in due ore dalla raccolta dei campioni alla consegna dei risultati | Ricevuta l’autorizzazione all’uso dell’emergenza FDA |
| Xiamen AmonMed Biotechnology (Fujian, Cina), | Kit test COVID-19 IgM / IgG (oro colloidale) | Saggio immunologico a flusso laterale di dieci minuti che rileva anticorpi IgM e IgG diretti contro SARS-CoV-2 | Marchio CE |
EUA, approvazione dell’emergenza. Fonti: siti web aziendali, PubMed.
Finora, la risposta in prima linea all’epidemia di SARS-CoV-2 è stata il test di reazione a catena della polimerasi (PCR). La PCR è il gold standard per la diagnosi di un agente infettivo e presenta il vantaggio che i primer necessari per tali test possono essere prodotti con velocità relativa non appena si conosce la sequenza virale.
I primi test quantitativi basati su PCR (RT-PCR) basati sulla retro-trascrittasi per rilevare SARS-CoV2 sono stati progettati e distribuiti a gennaio dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), subito dopo l’identificazione del virus.
Il protocollo di test è tuttavia complesso e costoso ed è adatto principalmente a grandi laboratori diagnostici centralizzati.
I test richiedono in genere 4-6 ore per essere completati, ma il requisito logistico per la spedizione dei campioni clinici implica che il tempo di consegna è al massimo di 24 ore.
Negli Stati Uniti, i Centri statunitensi per il controllo delle malattie hanno optato per sviluppare il proprio test piuttosto che adottare il test dell’OMS. Il trascinamento da parte della Food and Drug Administration statunitense nell’autorizzazione dei laboratori di salute pubblica o ospedalieri a eseguire i test, un problema tecnico in uno dei reagenti utilizzati nel test iniziale di RT-PCR sviluppato e distribuito dai Centri per i controlli delle malattie all’inizio di febbraio, e una carenza di reagenti per l’estrazione di RNA ha ulteriormente ritardato l’implementazione dei test a livello nazionale.
Nonostante queste carenze, la multiplex RT-PCR, che verifica simultaneamente più sequenze target, resterà la struttura portante dei test, in particolare nei laboratori centralizzati.
Grandi fornitori come Roche Diagnostics, Thermo Fisher Scientific, Qiagen (che sarà presto acquisito da Thermo Fisher) e Quest Diagnostics stanno aumentando la capacità di eseguire tali test implementando sistemi e servizi di test SARS-CoV-2 automatizzati.
Sono necessari anche test POC per accelerare il processo decisionale clinico e ridurre parte del carico di lavoro dai laboratori di test centralizzati.
I rapidi test POC da utilizzare a livello comunitario sono stati identificati da un gruppo di esperti dell’OMS convocato a Ginevra il mese scorso come la prima delle otto priorità di ricerca.
La Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND ), un’organizzazione no profit con sede a Ginevra che supporta lo sviluppo e la consegna della diagnostica nei paesi a basso reddito, sta aiutando questo ampio sforzo invitando gli sviluppatori di analisi a presentare i loro prodotti per una valutazione indipendente.
Ha ricevuto 220 presentazioni, che sono in fase di valutazione, e i produttori qualificati saranno contattati entro la fine di questo mese.
FIND ha anche compilato un ampio elenco di sviluppatori diagnostici SARS-CoV-2, che è dominato da aziende che sviluppano test di rilevamento di acidi nucleici basati su PCR o test immunologici.
Anche la Saw Swee Hock School of Public Health dell’Università Nazionale di Singapore sta seguendo da vicino lo sviluppo della diagnostica, sia nelle società commerciali che nei laboratori accademici.
I test immunologici possono fornire informazioni storiche sull’esposizione virale e prove diagnostiche. Sfruttano il riconoscimento anticorpo-antigene, utilizzando anticorpi monoclonali (mAb) per rilevare antigeni virali nei campioni clinici o utilizzando antigeni virali clonati per rilevare anticorpi dei pazienti diretti contro il virus.
Il formato del test di flusso laterale – essenzialmente un astina di livello racchiuso in una cassetta – contiene i reagenti di cattura (o un mAb diretto verso un antigene virale o un antigene virale riconosciuto dagli anticorpi dei pazienti) immobilizzati in posizioni definite su una membrana di nitrocellulosa, come mAb rilevatore etichettati che riconoscono lo stesso target.
Un risultato positivo, innescato dal legame tra l’analita e il mAb di cattura e il legame dal rivelatore mAb, è visibile come una linea colorata.
Due gocce di sangue da una puntura sono sufficienti per rilevare un virus. Sono essenzialmente gli stessi dei kit per la gravidanza a casa.
Né la PCR né le tecnologie di immunodosaggio sono ideali, tuttavia. I test PCR sono estremamente precisi e possono essere sviluppati ad alta velocità, ma sono complessi da usare e lenti per fornire un risultato.
I test immunologici sono meno precisi e impiegano più tempo a svilupparsi, ma sono facili da usare e forniscono risultati in 20-60 minuti.
E poiché i test immunologici rilevano gli anticorpi del paziente verso un patogeno, questi inevitabilmente devono far fronte alla variabilità intrinseca della risposta anticorpale umana policlonale. “Quella risposta anticorpale richiede tempo per caratterizzarsi”, afferma Ranga Sampath, direttore scientifico di FIND.
Pertanto, i risultati ottenuti durante i test di validazione potrebbero non essere necessariamente replicati in contesti clinici. “Questi test tendono a non essere definitivi – questa è la più grande sfida con i test immunologici”, afferma.
Anche così, la velocità e la versatilità dei test immunologici li rendono inestimabili test; e gli sforzi per produrli su vasta scala stanno iniziando a crescere. An-Suei Yang, ricercatore presso il Centro di ricerca genomica, Academia Sinica, a Taipei, Taiwan, e colleghi affermano di essere i primi a sviluppare un mAb contro la proteina nucleocapside (N) di SARS-CoV-2, che potrebbe costituire la base di un test rapido dell’antigene.
Ha anche generato anticorpi aggiuntivi che riconoscono sia le proteine SARS-CoV-2 sia le proteine SARS-CoV N originali o solo le proteine SARS-CoV N. Nessuno dei mAb lega la proteina nucleocapside di altri ceppi di coronavirus umano.
“Se prodotto e validato con successo, il kit rapido per test immunologici potrebbe rilevare l’antigene coronavirus in soli 20 minuti senza strumentazione e personale addestrato, con il costo e l’utilità di un test rapido sull’influenza LFIA [analisi immunologica a flusso laterale]”, afferma.
Il gruppo di Yang ha realizzato l’impresa in soli 19 giorni, lavorando con modelli di intelligenza artificiale di interazioni anticorpo-antigene, che hanno usato per generare librerie di anticorpi artificiali.
Il DNA anticorpale previsto può essere sintetizzato chimicamente e i mAb risultanti possono essere espressi sui sistemi di visualizzazione dei fagi nei batteri. Evitare l’immunizzazione degli animali per ottenere anticorpi monoclonali, che devono quindi essere ordinati per l’attività di legame – il metodo tradizionale – che si rade a circa due mesi dal normale intervallo di tempo.
Il gruppo sta ora lavorando su un prototipo di dispositivo LFIA, ma vuole anche concedere in licenza il pannello anticorpale a terzi.
Per il suo test immunologico, Halifax, Sona Nanotech, con sede in Nuova Scozia, ha scelto il dominio S1 della proteina spike SARS-CoV-2 come base di una LFIA a base di antigene che sta sviluppando in collaborazione con GE Healthcare Life Sciences.
La proteina spike (S) facilita l’ingresso virale nelle cellule epiteliali delle vie aeree legando l’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2) espresso sulla loro superficie.
“Prevediamo di rendere disponibile un prodotto di sola ricerca nelle prossime 6-8 settimane”, afferma il CEO Darren Rowles.
Oltre a ciò, la società prevede anche di sviluppare un doppio prodotto per la prossima stagione influenzale dell’emisfero settentrionale, che combinerebbe SARS-CoV-2 e il rilevamento del virus dell’influenza in un unico test.
I test per rilevare gli anticorpi policlonali contro SARS-CoV-2 nei pazienti sono più rapidi da sviluppare rispetto ai test per rilevare il virus stesso, in quanto incorporano solo l’antigene virale ricombinante immobilizzato (che è molto più facile da generare rispetto ai mAb contro il virus). Offrono anche livelli simili di accuratezza ai test basati su mAb.
La Pharmacy di Berlino ha già iniziato a spedire un test immunologico di 20 minuti contenente tre antigeni SARS-CoV-2: la proteina N e i domini S1 e S2 della proteina S.
È progettato per rilevare qualsiasi anticorpo del paziente che riconosce queste strutture proteiche.
Mira a ridimensionare la produzione a un milione di test durante il mese di aprile. Come è tipico per tale test, rileva sia gli anticorpi immunoglobulinici (Ig) M che quelli IgG, che vengono rilasciati rispettivamente durante le fasi iniziale e successiva di un’infezione.
Ha condotto studi di validazione che hanno confrontato il suo test con la PCR, usando campioni di 114 pazienti infetti e 126 controlli non infetti.
Il test ha ottenuto un punteggio elevato in termini di specificità. “Avevamo un tasso negativo reale del 100% – zero falsi positivi”, afferma Gunther Burgard, direttore medico di Pharmact.
La sua sensibilità era inferiore, tuttavia, poiché la risposta IgM non offre un segnale iniziale forte. Durante la fase iniziale dell’infezione (giorni 4–10), il componente IgM del test fornisce una sensibilità di appena il 70%.
Questo aumenta rapidamente al 92,3% tra i giorni 11 e 24 e il componente IgG del test offre una sensibilità del 98,6% durante questa fase dell’infezione. Nel complesso, il test ha un tasso di falsi negativi del 13%, afferma Burgard.
L’integrazione di test decentralizzati con la sorveglianza epidemiologica rafforzerebbe ulteriormente la mano delle autorità sanitarie pubbliche che combattono l’epidemia di SARS-CoV-2.
Lo studio sull’influenza di Seattle, condotto dall’Università di Washington, sta adattando alla crisi attuale un approccio innovativo per tenere traccia degli focolai di influenza stagionale su scala urbana. I partecipanti che sviluppano sintomi respiratori possono richiedere elettronicamente un kit di tampone nasale, che viene consegnato tramite corriere.
Il reclutamento, il consenso e la raccolta dei dati sono tutti eseguiti elettronicamente, ma il protocollo si basa su test di laboratorio centralizzati piuttosto che su un test POC. In Finlandia, uno studio ha dimostrato che era possibile ottenere una sorveglianza epidemiologica in tempo reale integrando i test POC automatizzati con i sistemi di informazione di laboratorio.
Il sistema POC, mariPOC Respi, sviluppato da Turku, ArcDia, con sede in Finlandia, ora trasmette i dati attraverso il cloud. Attualmente copre undici agenti patogeni respiratori, tra cui dieci virus (tra cui il coronavirus OC43, uno dei tre coronavirus umani che causano solo una lieve malattia) e una specie batterica.
La società ora prevede di includere SARS-CoV-2 nel loro panel entro un paio di mesi. Il sistema mariPOC Respi non è un dispositivo ad alta produttività: si basa su un analizzatore da banco, che può elaborare circa cento campioni al giorno, ma i costi dei reagenti sono circa un terzo di quelli associati ai test PCR.
È organizzato in contesti comunitari, come i grandi centri di assistenza primaria. Sebbene detenga una quota di mercato del 50% in Finlandia, finora la diffusione altrove è stata limitata. “I laboratori core preferiscono la PCR multiplex”, afferma Aleksi Soini, vicepresidente senior, strategia e sviluppo aziendale presso ArcDia.
I capi di queste strutture sono gli opinion leader nella diagnostica e sono riluttanti a rinunciare al loro potere a regimi di test decentralizzati.
“È un problema strutturale”, afferma Soini. Scanwell Health si sta preparando a lanciare un test ancora più decentralizzato: un test immunologico a domicilio e un’app per smartphone di accompagnamento, che consentirà agli utenti di condividere il risultato con un medico o un infermiere. Ha ottenuto i diritti degli Stati Uniti su Tangshan, il test immunologico basato su anticorpi di Innovita Biological Technology con sede in Cina (Tabella 1).
La PCR si basa ovviamente su una scienza ormai vecchia di diversi decenni. Mammoth Biosciences e Sherlock Biosciences, società co-fondate dai pionieri del CRISPR, rispettivamente Jennifer Doudna e Feng Zhang, mirano entrambe a far combaciare la sua accuratezza, raggiungendo al contempo le velocità dei test POC reali, utilizzando la specificità e la sensibilità del montaggio CRISPR-Cas per sviluppare un rapido SARS-CoV POC- 2 prove.
Gli scienziati di Mammoth, insieme ai collaboratori dell’Università della California, di San Francisco e del Dipartimento della sanità pubblica della California, hanno recentemente riferito sulla progettazione e le prestazioni del suo DETECTR SARS-CoV-2, un test del flusso laterale che impiega 30 minuti per eseguire: o circa 45 minuti inclusa una fase di estrazione dell’RNA.
Il test impiega la trascrizione inversa simultanea dell’RNA virale e l’amplificazione mediata da loop , una tecnica di amplificazione dell’acido nucleico semplificata che utilizza primer in stile PCR ma che non richiede cicli ripetuti di riscaldamento e raffreddamento.
L’acido nucleico amplificato viene quindi incubato con una molecola guida di RNA (gRNA) indirizzata a sequenze nei geni dell’involucro ( E ) e N di SARS-CoV-2 e dell’enzima lbCas12a, che, dopo il riconoscimento del sito bersaglio mediato da gRNA, si divide nelle vicinanze DNA a singolo filamento (ssDNA) indiscriminatamente.
Ciò consente l’aggiunta di molecole reporter a base di ssDNA che confermano la presenza di RNA virale.
Secondo i test di validazione iniziale contro RT-PCR utilizzando campioni di 6 pazienti infetti da SARS-CoV-2, da 12 pazienti infetti da influenza stagionale o dai tre ceppi di coronavirus che causano sintomi lievi (OC43, HKU1 e NL63) e da 5 sani volontari, il test ha avuto un valore di predizione positivo del 100% e un valore di predizione negativo del 91,7%.
“Siamo nel bel mezzo di ulteriori convalide”, afferma il cofondatore e CEO di Mammoth Trevor Martin. L’azienda mira a spedire il test il più rapidamente possibile. “In uno scenario ideale, sono settimane, non mesi”, afferma. È stato appositamente progettato con reagenti semplificati per consentire una facile produzione.
“Non c’è niente di troppo esotico in quello che stai usando, a parte la proteina CRISPR stessa”, dice.
La liofilizzazione dei reagenti e lo sviluppo di cartucce microfluidiche portatili in cui eseguire il test consentirebbe di dispiegarlo al di fuori delle impostazioni di laboratorio.
Sherlock Biosciences sta anche lavorando a diverse iniziative SARS-CoV-2. “Una cosa è avere una tecnologia rapidamente implementata”, afferma il CEO e cofondatore di Sherlock Rahul Dhanda, ma “ottenere un test sul mercato richiede molto più che far funzionare il test”.
La società intende attingere ai partner per ottenere l’accesso alle proprie competenze normative e alla produzione e distribuzione muscolare. Ha stretto un’alleanza con Cepheid per sviluppare test basati su CRISPR per una serie di malattie infettive, tra cui COVID-19, che gireranno sui sistemi diagnostici molecolari automatizzati GeneXpert di quest’ultima azienda.
La relazione era già in discussione prima dell’inizio dell’attuale crisi, ma è stato un passo ovvio includere SARS-CoV-2. Data l’urgenza dell’attuale crisi, Sherlock sta anche studiando se può portare sul mercato un test più semplice in un arco di tempo più breve. “Abbiamo iniziato a collaborare con i produttori di kit per determinare se potevamo assemblare o meno un kit”, afferma Dhanda. “C’è la risposta acuta e la risposta globale a cui tutti dobbiamo pensare.”
Date le incertezze legate alla traiettoria della presente pandemia, non è chiaro se la tecnologia CRISPR fornirà un contributo importante agli sforzi globali per tenere traccia dei progressi di SARS-CoV-2. Ma la necessità di tale tecnologia appare pressante.
“Ciò ha messo in luce un grande divario nel mercato della diagnostica molecolare”, afferma Martin. È solo una delle molte lacune nei livelli di preparazione della maggior parte dei paesi per una pandemia virale.
Prodotti diagnostici in vitro
