COVID-19 Le infezioni virali acute possono causare encefalopatia, psicosi, depressione, disturbi demielinizzanti e problemi con la funzione neuromuscolare

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In un articolo pubblicato online il 13 aprile 2020 sulla rivista Brain, Behavior, and Immunity, un trio di ricercatori della School of Medicine dell’Università di California di San Diego suggerisce che all’indomani della nuova pandemia di coronavirus, potrebbero rimanere una serie di sfide neuropsichiatriche – o emergere – per coloro che si stanno riprendendo da infezioni COVID-19 .

“Le pandemie del passato hanno dimostrato che diversi tipi di sintomi neuropsichiatrici, come encefalopatia, cambiamenti dell’umore, psicosi, disfunzione neuromuscolare o processi demielinizzanti, possono accompagnare l’infezione virale acuta o possono seguire l’infezione di settimane, mesi o più nei pazienti guariti”, autori avvertono.

“Il nostro articolo cerca di attirare l’attenzione della comunità medica sulla necessità di monitoraggio e indagini per mitigare tali risultati, non per provocare il panico tra gli individui le cui vite sono già fortemente colpite da questa pandemia.”

Encefalopatia è un termine generico per qualsiasi insulto che altera la funzione o la struttura del cervello, e quindi il proprio stato mentale.

La demielinizzazione è la perdita della guaina protettiva della mielina delle cellule nervose, con conseguenti problemi neurologici.

” COVID-19 è un significativo fattore di stress psicologico, sia per gli individui che per le comunità”, ha affermato l’autore senior Suzi Hong, PhD, professore associato nei dipartimenti di Psichiatria e Medicina di Famiglia e Sanità pubblica presso la UC San Diego School of Medicine.

“Ci sono timori di malattia, morte e incertezza per il futuro. Questa pandemia è una potenziale fonte di traumatizzazione diretta e vicaria per tutti “.

Ma meno attenzione, hanno scritto Hong e i coautori Emily Troyer, MD e Jordan Kohn, PhD, si sono concentrati sull’impatto che il virus stesso potrebbe avere sul sistema nervoso centrale umano (SNC) e sui relativi esiti neuropsichiatrici.

Gli autori hanno osservato che gli studi sulle pandemie virali respiratorie del passato indicano che possono insorgere diversi tipi di sintomi neuropsichiatrici, tra cui una maggiore incidenza di insonnia, ansia, depressione, mania, suicidalità e delirio, che ha seguito le pandemie influenzali nel XVIII e XIX secolo.

“L’encefalite letargica è una malattia infiammatoria del sistema nervoso centrale caratterizzata da ipersonnolenza (sonnolenza anormale), psicosi, catatonia e parkinsonismo. L’incidenza è aumentata nel periodo della pandemia del 1918 “, hanno detto gli autori.

Durante epidemie virali più recenti, come la SARS-CoV-1 nel 2003, l’H1N1 nel 2009 e la MERS-CoV nel 2012, sono stati segnalati successivamente tassi più alti di narcolessia, convulsioni, encefalite (infiammazione cerebrale), sindrome di Guillain-Barre e altre condizioni neuromuscolari e demielinizzanti.

“Sono già emerse segnalazioni di sintomi acuti associati al sistema nervoso centrale in soggetti affetti da COVID-19″, ha detto Hong, inclusa una maggiore incidenza di ictus in pazienti gravemente infetti a Wuhan, in Cina, insieme a delirio e perdita dell’olfatto e dei sensi del gusto.

(Un sondaggio condotto su pazienti affetti da UC San Diego Health trattati per COVID-19 , pubblicato il 12 aprile 2020 sull’International Forum of Allergy & Rhinology, ha descritto i primi risultati empirici che associano fortemente la perdita sensoriale con COVID-19.

La perdita è stata temporanea, hanno detto gli autori, con gusto e odore che sono tornati entro 2-4 settimane dall’infezione.)

Hong, Troyer e Kohn affermano che le conseguenze neuropsichiatriche dell’attuale nuova pandemia di coronavirus non sono ancora note, ma probabilmente saranno significative e dureranno per anni.

Hanno detto che prove emergenti suggeriscono che la comunità biomedica dovrebbe iniziare a monitorare i sintomi delle condizioni neuropsichiatriche e lo stato neuroimmune delle persone esposte a SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19.

“Dovremo farlo in diversi punti della loro vita, per gli anni a venire, per apprezzare appieno gli effetti di questa pandemia sui risultati neuropsichiatrici per le diverse fasce di età e su come prepararsi meglio alle future pandemie”, ha detto Hong.


La pandemia di coronavirus 19 (COVID-19) continua a crescere e dal 9 aprile 2020 oltre 1,5 milioni di casi sono emersi a livello globale. Gli Stati Uniti sono ora il paese più colpito, superando 450.000 casi secondo il Johns Hopkins University & Medicine Coronavirus Resource Center (https://coronavirus.jhu.edu/map.html).

I timori di malattia, morte e incertezza per il futuro sono fattori stressanti psicologici significativi per la popolazione e l’isolamento sociale derivante dalla perdita di attività educative e lavorative strutturate minaccia anche di peggiorare la salute mentale pubblica (Carvalho et al., 2020).

Per gli operatori sanitari di prima linea, l’esposizione regolare alla malattia, la carenza di dispositivi di protezione e l’adattamento agli ambienti di lavoro in rapida evoluzione e ad alto stress sono ulteriori fonti di disagio ( Joob e Wiwanitkit, 2020 ,  Kang et al., 2020a ).

Questa pandemia è una potenziale fonte di traumatizzazione diretta e vicaria per tutti (Z. Li et al., 2020), che è ulteriormente enfatizzata da casi inquietanti di morti suicide legate a paure di contrarre o diffondere COVID-19 ( Goyal et al ., 2020 ,  Montemurro, 2020 ).

Pertanto, diversi gruppi hanno giustamente chiesto lo sviluppo e l’attuazione di programmi di screening e intervento sulla salute mentale sia per il pubblico che per gli operatori sanitari ( Bao et al., 2020 ,  Xiang et al., 2020 ).

Tuttavia, è stata data meno attenzione al ruolo del virus stesso (diversi coronavirus della sindrome respiratoria acuta; SARS-CoV-2) e alla risposta immunologica dell’ospite all’infezione, sul sistema nervoso centrale umano (SNC) e sui relativi esiti neuropsichiatrici.

Gli studi sulle pandemie virali respiratorie del passato suggeriscono che diversi tipi di sintomi neuropsichiatrici possono insorgere nel contesto di un’infezione virale acuta o dopo periodi di tempo variabili post-infezione.

Rapporti del 18 °  e 19 °  secolo suggeriscono che le pandemie influenzali, in particolare, sono state contrassegnate da una maggiore incidenza di vari sintomi neuropsichiatrici, come insonnia, ansia, depressione, mania, psicosi, suicidalità e delirio ( Honigsbaum, 2013 ,  Menninger, 1926 ).

Per esempio, encefalite letargica (EL) è una malattia infiammatoria del sistema nervoso centrale caratterizzata da hypersomnolence, psicosi, la catatonia, e di Parkinson, la cui incidenza è aumentata intorno al periodo della “spagnola” pandemia influenzale dei primi anni del 20 °  secolo ( Von Economo , 1932 ).

Durante la più recente pandemia influenzale del 2009 (H1N1) e altre infezioni da coronavirus (epidemia di SARS-CoV-1 nel 2003 e l’epidemia di sindrome respiratoria del Medio Oriente coronavirus (MERS-CoV) nel 2012), sono state segnalate diverse sequele neuropsichiatriche, inclusa la narcolessia, convulsioni, encefalite, encefalopatia, sindrome di Guillain-Barre (GBS) e altri processi neuromuscolari e demielinizzanti ( Kim et al., 2017 ,  Manjunatha et al., 2011 ,  Tsai et al., 2004 ,  Wu et al., 2014 ).

Sono già emerse segnalazioni di sintomi acuti associati al SNC in soggetti affetti da COVID-19 ( Mao et al., 2020 ), le cui manifestazioni e meccanismi neurologici sono stati recentemente discussi in  Cervello, Comportamento, Immunità  (Yeshun Wu et al., 2020 ).

Tuttavia, oltre all’infezione acuta, gli effetti ritardati o cronici di questa pandemia, in particolare sulla salute mentale pubblica, non saranno pienamente apprezzati per diversi anni. Pertanto, le indagini tempestive e longitudinali sui potenziali esiti neuropsichiatrici associati a COVID-19 sono fondamentali nella sorveglianza delle malattie e nelle strategie terapeutiche basate sull’evidenza. Qui esaminiamo gli studi disponibili sui sintomi neuropsichiatrici acuti nel contesto di COVID-19 per una valutazione tempestiva delle prove.

Inoltre, postuliamo possibili sequele post-virali ritardate di COVID-19 sulla base dei risultati di altri coronavirus o precedenti pandemie virali. Infine, vengono discussi potenziali meccanismi attraverso i quali i sintomi neuropsichiatrici potrebbero svilupparsi, in particolare nel contesto delle reazioni immunitarie alle malattie virali, così come le direzioni future. 

Sintomi neuropsichiatrici acuti associati all’infezione da SARS-CoV-2

Sta emergendo l’evidenza di sintomi neuropsichiatrici acuti nei casi COVID-19. Un rapporto iniziale di 217 pazienti ricoverati a Wuhan, in Cina, ha descritto manifestazioni neurologiche in quasi la metà di quelle con infezione grave (40 di 88), tra cui complicanze cerebrovascolari (ad es. Ictus), encefalopatie e lesioni muscolari ( Mao et al., 2020 ).

È interessante notare che la conta totale dei linfociti nel sangue era significativamente più bassa nei pazienti con sintomi associati al sistema nervoso centrale (es. Mal di testa, vertigini, atassia) o muscolari (es. Mialgia) e quest’ultimo gruppo mostrava anche una proteina C-reattiva plasmatica elevata (CRP) rispetto ai pazienti senza coinvolgimento muscolare.

I risultati immunologici nei pazienti con COVID-19 con sintomi neurologici sono in linea con i precedenti risultati correlati al CoV, che descrivono una conta dei linfociti del sangue significativamente ridotta nei bambini con CoV-positivi con encefalite (CoV-CNS) rispetto a quelli con infezione da CoV respiratoria acuta ( Li et al., 2017 ), e se considerato in congiunzione con i livelli circolanti di CRP o conteggio dei neutrofili può essere prognostico di esiti COVID-19 più poveri ( Lagunas-Rangel, 2020 ).

Non è noto se i linfociti ridotti in circolazione riflettano l’emarginazione o la migrazione dei tessuti bersaglio, sebbene probabile. I livelli plasmatici di fattore di stimolazione delle colonie di macrofagi dei granulociti (GM-CSF) erano significativamente più alti nei pazienti con CoV-CNS ( Li et al., 2017 ), che possono guidare l’espansione dei fagociti invasori del SNC (p. Es., Cellule infiammate derivate dai monociti; MdC come le cellule dendritiche) ( Zhao et al., 2017 ).

In effetti, GM-CSF è emerso come potenziale bersaglio biologico nel trattamento di gravi COVID-19 ( Zhou et al., 2020 ); questo può mitigare le sequele neuropsichiatriche limitando la neuroinvasione MdC.

encefalopatie

Un rapporto retrospettivo di pazienti COVID-19 di Wuhan descriveva encefalopatia o alterazioni persistenti (> 24 ore) della coscienza, in circa un quinto degli individui che soccombevano alla malattia ( Chen et al., 2020 ). In particolare, i livelli plasmatici di citochine pro-infiammatorie (ad es. Interleuchina (IL) -6, fattore di necrosi tumorale (TNF) -alfa, IL-8, IL-10, IL-2R) erano significativamente più alti nei casi fatali di COVID-19 , indicativo di ipercitocinemia, o “sindrome della tempesta di citochine”, che è stato riportato anche in SARS-CoV-1 ( Huang et al., 2005 ) e può essere alla base dell’encefalopatia.

Oltre agli effetti acuti della tempesta di citochine, una recente meta-analisi del delirio tra i pazienti in terapia intensiva in condizioni miste ha riportato prove di deficit neurocognitivi persistenti fino a 18 mesi dopo la dimissione ( Salluh et al., 2015 ), incluso un lieve deficit cognitivo ( Chung et al., 2020 ).

Date altre evidenze emergenti di ipercitocinemia nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 ( Yang et al., 2020 ), l’onere del delirio post-SARS-CoV-2 a lungo termine può essere significativo, in particolare per i pazienti anziani che sono più sensibili al post- complicanze neurocognitive infettive.

Anosmia ed Ageusia

Recenti relazioni emergenti indicano che l’infezione da SARS-CoV-2 è associata a disfunzione dell’olfatto e alla percezione del gusto, che possono essere tra i primi sintomi in una percentuale sconosciuta di casi confermati. Precedenti studi sperimentali sul coronavirus hanno dimostrato che l’infezione da alphacoronavirus umano (HCoV-229E) interrompe l’epitelio nasale ciliare ( Chilvers et al., 2001 ), un possibile meccanismo di disfunzione olfattiva.

Infatti, le cellule epiteliali olfattive esprimono il recettore CoV-2, l’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2), ma il preciso sottotipo cellulare che può mediare l’anosmia in COVID-19 rimane poco chiaro ( Brann et al., 2020 ).

Per la percezione olfattiva e gustativa, l’infiltrazione di CoV-2 di strutture di ordine superiore all’interno del sistema nervoso centrale o nervi cranici come il nervo vago, coinvolti nella trasduzione del segnale e nell’elaborazione chemosensoriale, possono essere alla base della loro disfunzione ( Bromley, 2019 ).

Sebbene esistano studi sui disturbi olfattivi post-virali (PVOD) per l’influenza e altri virus, solo un singolo caso descrive l’anosmia persistente associata al coronavirus (SARS-CoV-1) ( Hwang, 2006 ). Non sono ancora stati pubblicati studi formali per l’anosmia correlata al CoV-2 nonostante un numero crescente di casi clinici ( Vaira et al., 2020 ); tuttavia, è emerso come criterio di screening per COVID-19 in un numero crescente di cliniche. Al momento non è noto se l’anosmia acuta durante la fase iniziale dell’infezione, come riportato in COVID-19, sarà associata al PVOD. 

Sequele neuropsichiatriche da subacute a croniche dell’infezione da SARS-CoV-2

Le complicanze neuropsichiatriche a lungo termine a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2 sono attualmente sconosciute e rimangono da vedere nei prossimi mesi o anni. A seguito di precedenti pandemie influenzali e epidemie di CoV, tali complicanze sono state descritte in periodi di tempo molto variabili, da settimane a seguito di sintomi respiratori acuti nel caso di processi neuromuscolari e demielinizzanti, a decenni dopo l’esposizione in utero all’infezione virale nel caso della schizofrenia insorgenza ( Kępińska et al., 2020 ,  Kim et al., 2017 ,  Tsai et al., 2004 ).

Dato l’onere globale dell’infezione COVID-19, anche se sequele neuropsichiatriche ritardate sono associate a una frazione dei casi, le implicazioni per la salute pubblica di tali complicanze saranno significative. Pertanto, sarà fondamentale comprendere la traiettoria e le caratteristiche dei risultati neuropsichiatrici derivanti dall’infezione da CoV-2 e scoprire meccanismi patogeni in grado di informare gli interventi mirati.

Depressione, ansia e disturbi legati al trauma

Depressione, ansia e sintomi correlati al trauma sono stati associati a focolai di CoV, ma non è chiaro se i rischi siano attribuibili alle infezioni virali di per sé o alla risposta immunitaria dell’ospite. Gli studi sugli operatori sanitari durante l’epidemia di SARS-CoV-1, l’epidemia di MERS-CoV e l’attuale pandemia di SARS-CoV-2 suggeriscono che la frequenza e la gravità dei sintomi psichiatrici sono associate alla vicinanza con i pazienti con infezione da CoV ( Kang et al. , 2020b ,  Lai et al., 2020 ,  Lee et al., 2018 ,  Lin et al., 2007 ).

Tuttavia, questi studi non hanno testato la sierologia o i marcatori immunitari negli operatori sanitari e non sono stati condotti studi per confrontare i risultati psichiatrici negli operatori sanitari che hanno contratto il CoV durante le pandemie rispetto a quelli che non lo hanno fatto. Separatamente, la sieropositività per un ceppo di CoV umano (HCoV-NL63) è stata associata con anamnesi di disturbo dell’umore, sebbene non con la sua polarità (cioè unipolare contro depressione bipolare) o con anamnesi di tentativi di suicidio ( Okusaga et al., 2011 ).

Sebbene al momento siano disponibili dati molto limitati per i sintomi psichiatrici correlati a COVID-19, i sopravvissuti a SARS-CoV-1 sono stati diagnosticati clinicamente con PTSD (54,5%), depressione (39%), disturbo del dolore (36,4%), disturbo di panico ( 32,5%) e disturbo ossessivo compulsivo (15,6%) da 31 a 50 mesi dopo l’infezione, un drammatico aumento rispetto alla prevalenza pre-infezione di qualsiasi diagnosi psichiatrica del 3% ( Lam, 2009 ). La necessità di un follow-up prolungato di tali sintomi correlati all’infezione da SARS-CoV-2, oltre a documentare i livelli di stress acuto, è quindi fondamentale e urgente.

Disturbi psicotici

L’esposizione alle infezioni virali in utero, durante lo sviluppo dell’infanzia e nell’età adulta sono state associate ad un aumentato rischio di sviluppare la schizofrenia ( Brown and Derkits, 2010 ,  Khandaker et al., 2012 ,  Menninger, 1926 ).

Mentre la maggior parte degli studi si è concentrata sulla storia dell’infezione influenzale e sul rischio di psicosi, due studi hanno valutato la presenza di anticorpi contro diversi ceppi di coronavirus in soggetti con psicosi.

In uno studio non è stata segnalata alcuna associazione tra sieropositività per HCoV-NL63 e storia di sintomi psicotici in pazienti con disturbi dell’umore ( Okusaga et al., 2011 ). Tuttavia, Severance e colleghi (2011) hanno scoperto una maggiore prevalenza di anticorpi contro quattro ceppi di HCoV in pazienti con un recente episodio psicotico rispetto ai controlli non psichiatrici ( Severance et al., 2011 ), suggerendo una possibile relazione tra infezioni da CoV e psicosi, che può verificarsi anche in SARS-CoV-2.

Complicazioni demielinizzanti e neuromuscolari

Sequele neurologiche ritardate sono state descritte a seguito di infezione da SARS-CoV-1 e MERS-CoV, come neuropatia periferica, miopatia, encefalite cerebrale di Bickerstaff (BBE) e sindrome di Guillain-Barre (GBS), e questi sintomi si sono verificati due a tre settimane dopo i sintomi respiratori ( Kim et al., 2017 ,  Tsai et al., 2004 ).

Queste complicanze post-CoV sono state descritte in serie di piccoli casi e pertanto la causalità non può essere stabilita in modo definitivo. Separatamente, i CoV murini sono neuroinvasivi e precipitano la demielinizzazione ( Lane e Hosking, 2010 ).

Nell’uomo, l’analisi post mortem del tessuto cerebrale da pazienti con sclerosi multipla (SM) e controlli indicavano che l’RNA dell’HCoV era presente nel 48% di tutti i donatori, con una maggiore incidenza di OC43, ma non del ceppo 229E, nei pazienti con SM ( Arbor et al. , 2000 ).

Questi risultati suggeriscono che sebbene l’infiltrazione di HCoV nel sistema nervoso centrale sia prevalente, la sua associazione con disturbi demielinizzanti come la SM può essere specifica per il ceppo. Se i pazienti con SARS-CoV-2 recuperati mostreranno una maggiore incidenza di sintomatologia della SM o altre sequele neurologiche ritardate, è una domanda importante, ma senza risposta, che richiede sorveglianza.

Disturbi neurodegenerativi

Il parkinsonismo è una caratteristica tardiva dell’encefalite letargica, descritta per la prima volta in seguito alla pandemia di influenza del 1918 ( Cheyette e Cummings, 1995 ). Mentre le caratteristiche del Parkinsonismo e del Morbo di Parkinson (MdP) non sono state descritte in associazione con pandemie o focolai di CoV, sono stati identificati anticorpi anti-CoV nel liquido cerebrospinale (CSF) di soggetti con morbo di Parkinson ( Fazzini et al., 1992 ).

Dato che le cellule neurali e immunitarie possono fungere da serbatoi di CoV latente, è plausibile che ciò possa contribuire a ritardare i processi neurodegenerativi ( Desforges et al., 2019 ), ma anche questo rimane da vedere in COVID-19. 

Potenziali meccanismi delle manifestazioni neuropsichiatriche in COVID-19

Infiltrazione virale nel sistema nervoso centrale

Il potenziale neuroinvasivo di CoV è stato riportato in pazienti SARS-CoV-1 e animali da esperimento e la diffusione dal tratto respiratorio al sistema nervoso centrale potrebbe verificarsi tramite trasporto assonale retrograda da nervi periferici come il nervo olfattivo o via diffusione ematogena ( Desforges et al., 2019 ).

Dopo essere entrato nel sistema nervoso centrale, è stato dimostrato che CoV induce la morte delle cellule neuronali nei topi ( Netland et al., 2008 ). Inoltre, i topi infetti da HCoV-OC43 sviluppano encefalite cronica, caratterizzata da persistenza virale nei neuroni e anomalie comportamentali ( Jacomy et al., 2006 ). È stato ipotizzato che il potenziale neuroinvasivo di SARS-CoV-2, in particolare delle strutture midollari coinvolte nella respirazione (ad es. Nucleo del tratto solitario, nucleo ambiguo), possa mediare parzialmente l’elevata incidenza di insufficienza respiratoria attualmente osservata in COVID-19 (YC Li et al., 2020), che richiede ulteriori approfondimenti. Articoli recenti, inoltre, discutono percorsi e meccanismi del neurotropismo di CoV ( Vavougios, 2020 ; Yeshun Wu et al., 2020).

Disregolazione della rete di citochine

Una sfida per chiarire i meccanismi delle complicanze neuropsichiatriche associate a COVID-19 è che l’encefalite SARS-CoV-2 o l’infiammazione del SNC, come evidenziato da febbre, segni neurologici focali, pleocitosi del liquido cerebrospinale (CSF), neuroimaging ed elettroencefalogramma (EEG) , può essere difficile distinguere dall’encefalopatia derivante dall’infezione sistemica (ma non dal sistema nervoso centrale).

Al momento, solo uno studio a nostra conoscenza ha identificato l’RNA SARS-CoV-2 nel liquido cerebrospinale di un paziente COVID-19 con sintomi neurologici acuti, tra cui convulsioni ( Moriguchi et al., 2020 ), sebbene casi clinici di rilevazione di COV nel liquido cerebrospinale tra esistono pazienti durante la precedente epidemia di SARS-CoV-1 ( Lau et al., 2004 ).

Due recenti casi clinici di COVID-19 grave indicano una patologia meningitica e / o encefalitica in assenza di rilevazione dell’RNA virale nel liquido cerebrospinale, che gli autori suggeriscono potrebbero essere associati a transitoria o bassa carica virale nel sistema nervoso centrale o a causa della mancanza di disponibilità di test ( Duong et al., 2020 ,  Ye et al., 2020 ).

In particolare, il recettore chiave che la SARS-CoV dirotta per l’invasione intracellulare dell’ospite (ACE2) è espresso in entrambi i neuroni e nella glia e studi sperimentali sull’infezione SARS-CoV-1 intranasalmente inocata nei topi transgenici ACE2 hanno dimostrato la morte neuronale e l’upregolazione della citochina proinfiammatoria secrezione (ad es. TNF-alfa, IL-1-beta, IL-6) da parte di neuroni e astrociti ( Netland et al., 2008 ).

Anche in assenza di infiltrazione di CoV-2 nel sistema nervoso centrale, le citochine periferiche coinvolte nella risposta antivirale dell’ospite (vedere  Sezione 2.1 ) possono suscitare sintomi neuropsichiatrici facendo precipitare le risposte neuroinfiammatorie e / o l’integrità dell’interfaccia emato-encefalica (BBI) compromessa, portando alla trasmigrazione delle cellule immunitarie periferiche nel sistema nervoso centrale e all’interruzione della neurotrasmissione ( Dantzer, 2018 ).

Trasmigrazione di cellule immunitarie periferiche

Le cellule mieloidi periferiche sono infette da CoV ( Desforges et al., 2019 ) e possono successivamente essere reclutate o trasmigrate nel sistema nervoso centrale in condizioni che aumentano la permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB), come infiammazione o stress psicologico. Nel sistema nervoso centrale, i monociti infetti da virus possono propagare la neuroinfiammazione, e quindi i sintomi neuropsichiatrici, rilasciando citochine infiammatorie e promuovendo l’attivazione microgliale ( Hong and Banks, 2015 ,  Wohleb et al., 2015 ).

Vi sono anche prove che suggeriscono che i leucociti possono rimanere persistentemente infettati da CoV ( Arbor et al., 2000 ,  Desforges et al., 2007 ). Pertanto, si può ipotizzare che il decorso del tempo in cui le cellule immunitarie infettate da CoV potrebbero servire come potenziale fonte di neuroinfiammazione potrebbe essere significativamente più lungo dell’infezione iniziale e della presentazione acuta dei sintomi.

Autoimmunità post-infettiva

Disturbi autoimmuni del sistema nervoso, come BBE e GBS, sono stati descritti in seguito a SARS-CoV-1 e MERS-CoV ( Kim et al., 2017 ,  Tsai et al., 2004 ). Le infezioni virali possono precedere lo sviluppo dell’autoimmunità negli individui vulnerabili. I meccanismi sottostanti possono includere l’infezione virale che crea un ambiente infiammatorio che favorisce le risposte immunitarie aberranti e promuove l’espansione di anticorpi o linfociti ospiti, che sono cross-reattivi sia con l’antigene virale che con l’antigene (cioè “mimetismo molecolare”) ( Fairweather et al. , 2005 ,  Rose, 2017 ).

Nei modelli animali di SM, sono stati identificati linfociti auto-reattivi che reagiscono in modo incrociato con entrambi gli epitopi CoV e la mielina umana ( Desforges et al., 2019 ), suggerendo che il mimetismo molecolare potrebbe essere un potenziale meccanismo attraverso il quale l’infezione CoV potrebbe potenziare lo sviluppo di sequele neuropsichiatriche autoimmuni.

Trattamenti immunomodulatori

Un sottogruppo di casi COVID-19 è associato a una risposta iperinfiammatoria e sono state quindi proposte terapie immunomodulanti nel trattamento di casi gravi ( Mehta et al., 2020 ). L’efficacia clinica dei corticosteroidi nel trattamento di COVID-19 non è attualmente chiara, con alcuni gruppi che sconsigliano il loro uso ( Russell et al., 2020 ).

Tuttavia, studi retrospettivi suggeriscono che i corticosteroidi non sono usati di rado per trattare pazienti COVID-19 ospedalizzati ( Liu et al., 2020 ,  Mo et al., 2020 ,  Wan et al., 2020 ). Allo stesso modo, alte dosi di corticosteroidi sono state somministrate per trattare i sintomi dell’infezione da SARS CoV-1 durante la fase acuta ( Lee et al., 2003 ), ma sono state associate ad allucinazioni organiche e sintomi maniacali, che sono stati trattati con aloperidolo ( Cheng et al., 2004 ).

Vi sono ampie prove di effetti neuropsichiatrici avversi a seguito della terapia con corticosteroidi, che incidono su circa il 35% dei pazienti trattati, compresi disturbi cognitivi e del sonno, delirio, ipomania, mania, depressione e psicosi ( Brown e Chandler, 2001 ,  Warrington e Bostwick, 2006 ).

Gli effetti neuropsichiatrici dei trattamenti con corticosteroidi sono in genere acuti e si risolvono al termine del trattamento, suggerendo che i sintomi neuropsichiatrici mediati da steroidi tra i casi di COVID-19 saranno probabilmente acuti, ma richiedono comunque un attento monitoraggio e intervento secondo necessità.

Inoltre, sono stati proposti altri trattamenti immunomodulatori per il trattamento di COVID-19 grave, tra cui immunoglobulina endovenosa (IVIG), farmaci bloccanti le citochine e inibitori della Janus chinasi (JAK) ( Mehta et al., 2020 ).

Tuttavia, il grado in cui questi agenti sono stati usati clinicamente e gli esiti neuropsichiatrici negli individui infetti che sono stati esposti rispetto a quelli non esposti a tali trattamenti, non sono noti, evidenziando la necessità di ulteriori indagini in futuro.

Traslocazione microbica intestinale

È noto che lo spargimento virale nelle feci dei pazienti COVID-19 si verifica per almeno cinque settimane dopo l’infezione (Yongjian Wu et al., 2020). Sebbene l’estensione e i meccanismi dell’infiltrazione virale dell’epitelio intestinale da parte della SARS-CoV-2 siano attualmente sconosciuti, l’ACE2 è espresso dalle cellule epiteliali intestinali e quasi il 40% dei pazienti COVID-19 presenta sintomi gastrointestinali (GI) ( Zhang et al. , 2020 ).

Pertanto, i gastroenterologi che eseguono il trapianto di microbiota fecale (FMT) per il trattamento di  C. difficile  hanno identificato la necessità di sottoporre a screening i donatori per potenziali infiltrazioni gastrointestinali da parte di SARS-CoV-2 ( Ianiro et al., 2020 ). Può accadere che l’infezione SARS-CoV-2 precipiti i cambiamenti nella composizione microbica intestinale, che potrebbero essere coinvolti nella patogenesi dei sintomi neuropsichiatrici attraverso l’asse intestino-cervello; questo rimane in gran parte speculativo, ma è meccanicamente fattibile ( Li et al., 2019 ).


Fonte:
UCSD

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