Lo stress e l’ansia nel prendere il coronavirus sono più frequenti nella fascia di età di 30-59 anni

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Lo stress di contrarre il COVID-19 è attualmente più elevato tra gli adulti di età compresa tra 30 e 59 anni, secondo lo studio COVID-19 dell’UCL , il più grande studio del Regno Unito sul benessere e sulla salute mentale degli adulti durante l’epidemia di coronavirus.

Lo studio, che è stato lanciato tre settimane fa, ha oltre 60.000 partecipanti e riporta come gli adulti sentono il blocco, i consigli del governo, i sentimenti di solitudine e benessere e la loro salute mentale.

L’autrice principale Dr. Daisy Fancourt (Professore associato di Epidemiologia, Ucl Epidemiologia e assistenza sanitaria) ha dichiarato:

Da quando sono state introdotte le misure di blocco due settimane fa, abbiamo visto un cambiamento in ciò che la maggior parte delle persone si preoccupa.

In modo incoraggiante, i fattori di stress relativi alla finanza e al cibo sono diminuiti negli ultimi quindici giorni, ma l’attuale più alto fattore di stress sembra essere la preoccupazione di catturare COVID-19 o di ammalarsi gravemente.

“Vediamo anche che c’è stato un leggero aumento della depressione nelle ultime due settimane, ma fortunatamente una leggera diminuzione dei livelli di ansia tra il pubblico in generale.”

I ricercatori hanno scoperto che immediatamente prima del blocco, il pubblico era più preoccupato di ottenere COVID-19, ma da quando sono entrate in vigore misure di allontanamento sociale e di isolamento sociale, questo è diminuito, suggerendo che le misure aiutano le persone a sentirsi al sicuro.

Tuttavia, rispetto ai risultati della prima settimana, le preoccupazioni per la cattura di COVID-19 sono ancora più elevate degli stress relativi alla finanza, alla ricerca di cibo o alla disoccupazione.

Gli over 60 hanno riportato i più alti livelli di soddisfazione nella vita tra i sei e i 6,5 su dieci dall’inizio del sondaggio, con quelli di età compresa tra i 18 e i 24 anni che hanno riportato i livelli più bassi da circa quattro a 4,5.

In confronto, una scala di benessere ONS simile l’anno scorso ha mostrato che le scale di soddisfazione erano in media circa 7,5 per la popolazione alla fine di marzo 2019.

I livelli di solitudine sono più alti tra gli adulti più giovani, quelli che vivono da soli, quelli con livelli di reddito familiare inferiori e quelli con una condizione di salute mentale diagnosticata. Tuttavia, non ci sono state molte prove fino ad ora di un cambiamento di questi livelli durante il periodo di blocco.

Il rapporto completo dello studio UCL COVID-19 mostra le suddivisioni per fasce di età, sesso, reddito e se le persone vivono da sole o hanno riportato condizioni di salute mentale diagnosticate.

Andrew Steptoe, professore di psicologia ed epidemiologia (co-autore, UCL Institute of Epidemiology and Health Care) ha aggiunto: “Sebbene questo studio non sia rappresentativo della popolazione, siamo lieti che un numero così elevato di persone stiano partecipando allo studio e abbiano ci ha inviato dati.

Questo ci dà un’istantanea di come le persone si sentono e affrontano durante il blocco e ci consente di tenere traccia dei cambiamenti nel tempo man mano che la situazione si evolve. “

Lo studio sta ancora assumendo e i partecipanti possono iscriversi anonimamente su  www.marchnetwork.org/research .


I coronavirus (CoV) sono virus RNA che infettano sia l’uomo che gli animali; questa infezione coinvolge il sistema respiratorio, gastrointestinale e il sistema nervoso centrale [1]. 

La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus (SARS-CoV) e la sindrome respiratoria del Medio Oriente coronavirus (MERS-CoV) sono infettive e letali e hanno causato migliaia di decessi negli ultimi due decenni.

Il recente scoppio è stato scoperto a Wuhan, in Cina; questa malattia altamente contagiosa si è diffusa in Cina e in altri paesi [2]. Sebbene siano state applicate la terapia antivirale, la terapia con corticosteroidi e il supporto respiratorio meccanico, manca un trattamento specifico per COVID-19 [2].

La melatonina (N-acetil-5-metossitriptamina) è una molecola bioattiva con una serie di proprietà benefiche per la salute; la melatonina è stata utilizzata con successo per trattare disturbi del sonno, delirio, aterosclerosi, malattie respiratorie e infezioni virali [3].

Ricerche precedenti hanno documentato gli effetti positivi della melatonina nell’alleviare lo stress respiratorio acuto indotto da virus, batteri, radiazioni, ecc. [[4], [5], [6]]. 

Qui, esaminiamo le prove che indicano che la melatonina avrà un’utilità adiuvante di supporto nel trattamento della polmonite indotta da COVID-19, lesioni polmonari acute (ALI) e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

Patogenesi di COVID-19 e fondamento logico per l’uso della melatonina

I pazienti con COVID-19 (che sono stati infettati da SARS-CoV-2) sono stati segnalati con febbre, tosse secca, mialgia, affaticamento e diarrea, ecc. Con sintomi che variano leggermente con l’età dei pazienti. 

In alcuni casi, la grave progressione della malattia provoca ALI / ARDS, insufficienza respiratoria, insufficienza cardiaca, sepsi e arresto cardiaco improvviso entro pochi giorni [2,7].

L’esame patogeno di campioni polmonari da lievi pazienti COVID-19 (che sono stati trovati retrospettivamente con COVID-19 al momento dell’intervento per il cancro del polmone) ha mostrato edema, essudato proteico con globuli, infiltrazione cellulare infiammatoria irregolare e moderata formazione di membrane ialine [8 ].

In una valutazione post mortem di un paziente COVID-19 con ARDS grave, campioni di polmoni infetti hanno dimostrato un danno alveolare diffuso bilaterale con edema, desquamazione pneumocitaria e formazione di membrana ialina [9].

Sebbene questi rapporti patologici siano stati riportati solo in un piccolo numero di casi, i risultati assomigliano alle caratteristiche patologiche presenti nella polmonite indotta da SARS e MERS [10]. SARS-CoVs, MERS-CoVs e SARS-CoV-2 sono classificati nei membri della famiglia beta-coronavirus [11].

Una recente ricerca pubblicata suggerisce che SARS-CoV-2 condivide l’identità nucleotidica del 79,0% con SARS-CoV e l’identità del 51,8% con MERS-CoV [12], indicando un’elevata omologia genetica tra SARS-CoV-2, MERS-CoV e SARS-CoV . 

Nel modello animale infetto da SARS-CoV e MERS-CoV, le risposte infiammatorie e immunitarie marcate possono attivare una “tempesta di citochine” e l’apoptosi delle cellule epiteliali e delle cellule endoteliali; successivamente, perdite vascolari, risposte anomale a cellule T e macrofagi ne conseguono e inducono ALI / ARDS o addirittura la morte [13].

Sulla base dell’omologia genetica e delle caratteristiche patologiche del polmone infetto, abbiamo predetto che prevale anche una tempesta di citochine nei pazienti con COVID-19. 

Nel sangue dei pazienti con COVID-19, si è verificato un marcato aumento dell’interleuchina 1β (IL-1β), dell’interferone γ (IFN-γ), della proteina 10 inducibile nell’interferone (IP-10) e della proteina 1 chemoattractant dei monociti (MCP -1), nonché IL-4 e IL-10 rispetto a quello dei pazienti con SARS.

Ciò suggerisce una potenziale differenza rispetto alla SARS e alla MERS nella patogenesi del coronavirus [2]. Esiste anche una potenziale funzione immunitaria repressa nei pazienti COVID-19 con ipoalbuminemia, linfopenia, neutropenia e percentuale ridotta di cellule T CD8 + [2,7].

Rapporti recenti suggeriscono che in alcuni pazienti COVID-19, sebbene negativi per il test dell’acido nucleico virale, a volte presentano ancora un alto livello di infiammazione. Uno studio clinico che utilizza certolizumab pegol (un bloccante del TNF) insieme ad altre terapie anti-virus può avere effetti benefici nei pazienti COVID-19.

Collettivamente, la scoperta indica che l’infiammazione è una caratteristica importante nei pazienti COVID-19. Pertanto, ipotizziamo che un’eccessiva infiammazione, un sistema immunitario depresso e una tempesta di citochine attiva contribuiscano sostanzialmente alla patogenesi di COVID-19.

Nelle prime fasi dell’infezione da coronavirus, le cellule dendritiche e le cellule epiteliali vengono attivate ed esprimono un gruppo di citochine pro-infiammatorie e chemochine tra cui IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, entrambi IFN-α / β, fattore di necrosi tumorale (TNF), chemokine 3 C-C (CCL3), CCL5, CCL2 e IP-10, ecc. Questi sono sotto il controllo del sistema immunitario. Pertanto, la sovrapproduzione di queste citochine e chemochine contribuisce allo sviluppo della malattia [[14], [15], [16]].

L’IL-10, prodotto da T-helper-2 (Th2), è antivirale, con un’infezione di coronavirus che porta a una marcata riduzione di questo agente [17,18]. È interessante notare che i pazienti COVID-19 a volte hanno un livello significativamente elevato di IL-10 [2]. Non è noto se questa sia una caratteristica dell’infezione COVID-19 o il risultato di un trattamento medico.

L’amplificazione della risposta infiammatoria favorirebbe l’apoptosi cellulare o la necrosi delle cellule colpite, che alimenterebbe ulteriormente l’infiammazione, seguita da una maggiore permeabilità dei vasi sanguigni e l’accumulo aberrante di monociti, macrofagi e neutrofili infiammatori negli alveoli polmonari [19].

Questo circolo vizioso intensificherebbe la situazione man mano che la regolazione della risposta immunitaria viene persa e la tempesta di citochine viene ulteriormente attivata, con conseguenze disastrose.

Questa patologia putativa della “tempesta di citochine” associata ai coronavirus è supportata anche da modelli sperimentali di SARS-CoV, uno dei quali ha mostrato che la gravità dell’ALI era accompagnata da un’espressione elevata di geni correlati all’infiammazione piuttosto che da un aumento dei titoli virali.

In un altro caso, l’ablazione del recettore IFN-α / β o l’esaurimento dei monociti / macrofagi infiammatori ha causato un marcato aumento del tasso di sopravvivenza dell’ospite coronavirus senza una variazione della carica virale [19,20].

Entrambe le situazioni suggeriscono un potenziale meccanismo di amplificazione coinvolto in ALI / ARDS indotte da CoV indipendentemente dalla carica virale. Se esiste una patologia simile anche in COVID-19, l’attenuazione della tempesta di citochine mirando a diversi passaggi chiave del processo potrebbe portare a risultati migliori.

La melatonina non è viricida ma ha azioni antivirali indirette [3] a causa delle sue caratteristiche anti-infiammatorie, anti-ossidazione e di miglioramento del sistema immunitario [[21], [22], [23], [24]].

 Ci sono situazioni in cui la melatonina sopprime le caratteristiche delle infezioni virali. Nei topi il cui sistema nervoso centrale è infetto da virus (ad es. Encefalite), l’uso di melatonina ha causato meno viremia, riduzione della paralisi e della morte e riduzione della carica virale [25].

Nei precedenti modelli di virus respiratorio sinciziale, la melatonina causava una down-regolazione del danno ossidativo polmonare acuto, rilascio di citochine pro-infiammatorie e reclutamento di cellule infiammatorie. 

Questi risultati, insieme a quelli recentemente riassunti da Reiter et al. [3], supporta una logica per l’uso della melatonina nelle malattie virali. 

Inoltre, le azioni antinfiammatorie, antiossidanti e immunitarie della melatonina supportano la sua potenziale attenuazione dell’infezione da COVID-19 (Fig. 1).

Fig. 1
Fig. 1
Patogenesi di COVID-19 e potenziale uso adiuvante della melatonina. Abbiamo postulato che i polmoni infettati dalla SARS-CoV-2 e una risposta immunitaria soppressa, un’infiammazione elevata e uno stress ossidativo eccessivo procedono senza sosta, con conseguente attivazione della tempesta di citochine. ALI / ARDS possono derivare, accompagnati da una serie di complicanze, i cui esiti variano a seconda della gravità della malattia. La melatonina può svolgere un ruolo di farmaco adiuvante nella regolazione del sistema immunitario, dell’infiammazione e dello stress ossidativo e fornire supporto ai pazienti con ALI / ARDS e relative complicanze. ALI: danno polmonare acuto; ARDS: sindrome da distress respiratorio acuto.

Melatonina e anti-infiammazione

La melatonina esercita effetti antinfiammatori attraverso varie vie. Sirtuin-1 (SIRT1) può mediare le azioni antinfiammatorie della melatonina inibendo la proteina boxecromosomica gruppo 1 ad alta mobilità (HMGB1) e quindi ridimensionando la polarizzazione dei macrofagi verso il tipo pro-infiammatorio [26].

Nell’ALI indotta da sepsi, la corretta regolazione di SIRT1 attenua il danno polmonare e l’infiammazione, in cui l’applicazione della melatonina potrebbe essere utile [27]. Il fattore nucleare kappa-B (NF-κB) è strettamente associato alle risposte pro-infiammatorie e pro-ossidative pur essendo un mediatore infiammatorio nella ALI.

L’effetto antinfiammatorio della melatonina comporta la soppressione dell’attivazione di NF-κB in ARDS [28,29]. Secondo quanto riferito, la melatonina down-regola l’attivazione di NF-κB nelle cellule T e nel tessuto polmonare [30,31]. La stimolazione del fattore 2 correlato a NF-E2 (Nrf2) è fondamentale per proteggere i polmoni dalle lesioni. In studi correlati, la melatonina induce la sovraregolazione di Nrf2 con effetti terapeutici in epatoprotezione, cardioprotezione, ecc. [32].

Non è noto se Nrf2 sia coinvolto nell’ALI indotta da CoV, ma la stretta interazione di SIRT1, NF-κB e Nrf2 suggerisce la loro partecipazione all’ALI / ARDS indotta da CoV. Pertanto, i dati supportano la potenziale azione antinfiammatoria della melatonina. L’infiammazione è comunemente associata a un’elevata produzione di citochine e chemochine, mentre la melatonina provoca una riduzione delle citochine pro-infiammatorie.

TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8 e un aumento del livello di citochine antinfiammatorie IL-10 [33,34]. Potrebbero tuttavia esserci alcune preoccupazioni circa le potenziali azioni pro-infiammatorie della melatonina quando usato in dosi molto elevate o in condizioni immunitarie soppresse dove può indurre un aumento della produzione di citochine pro-infiammatorie, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-12, TNF-α e IFN-γ [35]. Al contrario, nei modelli di infezione ALI, la melatonina presenta un’azione antinfiammatoria e protettiva [6].

Melatonina e antiossidazione

L’effetto anti-ossidativo della melatonina coopera con le sue azioni anti-infiammatorie regolando gli enzimi anti-ossidativi (ad esempio superossido dismutasi), regolando gli enzimi pro-ossidativi (ad esempio ossido nitrico sintasi) e può anche interagire direttamente con radicali, funzionanti come scavenger di radicali liberi [3,4].

Le infezioni virali e la loro replicazione generano costantemente prodotti ossidati. In un modello ALI indotto dalla SARS, la produzione di lipoproteine ​​ossidate a bassa densità attiva la risposta immunitaria innata dalla sovrapproduzione di macrofagi alveolari IL-6 attraverso il segnale del recettore Toll-like 4 (TLR4) / NF-kB, portando così ad ALI [36] . TLR4 è un recettore per il sistema immunitario innato ed è anche un bersaglio terapeutico per la melatonina.

Nei modelli di ischemia cerebrale, gastrite e periodontite, la melatonina ha documentato azioni anti-infiammatorie tramite segnalazione TLR4 [[37], [38], [39]]. L’effetto antiossidante della melatonina è stato confermato anche nell’ALI causato da radiazioni, sepsi e riperfusione ischemica [4,40,41].

Nei pazienti ALI / ARDS, specialmente quando la malattia è avanzata e nei pazienti trattati in unità di terapia intensiva (ICU), gravi infiammazioni, ipossiemia e ventilazione meccanica con elevate concentrazioni di ossigeno aumentano inevitabilmente la produzione di ossidanti localmente e sistematicamente [42,43].

Di conseguenza, ipotizziamo che anche l’eccessiva ossidazione sia coinvolta in COVID-19. Gli studi approfonditi di Gitto et al. [44,45], che ha usato la melatonina per trattare i neonati con difficoltà respiratoria, ha documentato le azioni antiossidanti e antinfiammatorie della melatonina nel polmone. Pertanto, è probabile che l’applicazione della melatonina sarebbe utile nel controllo dell’infiammazione e dell’ossidazione nei soggetti con infezione da coronavirus.

Melatonina e immunomodulazione

Quando il virus viene inalato e infetta le cellule epiteliali respiratorie, le cellule dendritiche fagocitano il virus e presentano antigeni alle cellule T. Le cellule T effettrici uccidono le cellule epiteliali infette e le cellule citotossiche CD8 + T producono e rilasciano citochine pro-infiammatorie che inducono l’apoptosi cellulare [46]. Sia l’apoptosi patogena (CoV) che l’apoptosi cellulare innescano e amplificano la risposta immunitaria.

L’esacerbazione della produzione di citochine, l’eccessivo reclutamento di cellule immunitarie e il danno epiteliale incontrollabile genera un circolo vizioso per ALI / ARDS correlate alle infezioni [47].

Le caratteristiche cliniche di COVID-19 suggeriscono che un livello ridotto di neutrofili, linfociti e cellule T CD8 + nel sangue periferico [7,48]. La melatonina esercita azioni regolatorie sul sistema immunitario e migliora direttamente la risposta immunitaria migliorando la proliferazione e la maturazione di cellule uccidenti naturali, linfociti T e B, granulociti e monociti sia nel midollo osseo che in altri tessuti [49].

Nei macrofagi, la presentazione dell’antigene è aumentata anche dopo l’applicazione della melatonina, dove sono stati rilevati l’up-regolazione del recettore del complemento 3, MHC classe I e classe II e antigeni CD4 [50].

L’inflammasoma del recettore 3 (NLRP3) simile a NOD fa parte della risposta immunitaria innata durante l’infezione polmonare. L’agente patogeno, incluso un virus (CoVs non è ancora stato testato), attiva l’attivazione di NLRP3 per amplificare l’infiammazione. C’è probabilmente un equilibrio tra le azioni protettive e dannose di NLRP3 nel polmone.

Pertanto, in un esperimento su topo, l’inibizione di NLRP3 nella fase iniziale dell’infezione ha aumentato la mortalità, mentre la soppressione di NLRP3 al picco dell’infezione ha permesso un effetto protettivo [51]. Questo supporta l’uso della melatonina in ALI / ARDS quando l’infiammazione è più grave. L’inflammasoma NLRP3 è correlato alle malattie polmonari causate da infezione, tra cui il virus dell’influenza A, il virus sinciziale e i batteri [[51], [52], [53]].

L’efficacia della melatonina nella regolazione della NLRP3 è stata dimostrata nella lesione polmonare indotta da radiazioni, infiammazione allergica delle vie aeree e modelli ALI indotti da ossigeno e ALPS indotti da ossigeno, in cui la melatonina ha ridotto l’infiltrazione di macrofagi e neutrofili nel polmone nell’ALI a causa della inibizione dell’inflammasoma NLRP3 [4,28,54,55].

Effetti della melatonina nei livelli di citochine nell’uomo

Sebbene non vi sia ovviamente alcun rapporto relativo all’uso della melatonina nei pazienti COVID-19, in soggetti con altre malattie e un aumento del livello di infiammazione, l’applicazione della melatonina ha mostrato risultati promettenti per quanto riguarda l’attenuazione dei livelli circolanti di citochine.

In uno studio randomizzato controllato, l’assunzione orale di 8 settimane di 6 mg / die di melatonina ha causato una significativa riduzione dei livelli sierici di IL-6, TNF-α e proteina reattiva hs-C (hs-CRP) in pazienti con diabete mellito e parodontite [56]. In un altro studio condotto su pazienti affetti da sclerosi multipla grave, 25 mg / die di melatonina per 6 mesi hanno anche promosso una riduzione significativa delle concentrazioni sieriche di TNF-α, IL-6, IL-1β e lipoperoxides [57].

Nella fase acuta dell’infiammazione, anche durante lo stress chirurgico [58], riperfusione cerebrale [59] e riperfusione dell’arteria coronarica [60], assunzione di melatonina di 10 mg / die, 6 mg / die e 5 mg / die di melatonina per meno di 5 giorni ha indotto un livello ridotto di citochine pro-infiammatorie.

Una recente meta-analisi di un totale di 22 studi randomizzati controllati ha suggerito che un uso supplementare di melatonina è associato a una riduzione significativa del livello di TNF-α e IL-6 [61]. Questa evidenza clinica suggerisce che l’uso della melatonina come integratore può ridurre efficacemente i livelli di citochine circolanti e potenzialmente anche abbassare i livelli di citochine pro-infiammatorie nei pazienti COVID-19.

Melatonina e altri effetti adiuvanti di supporto

L’integrità della barriera endoteliale vascolare è cruciale nell’immunoregolazione all’interno degli alveoli. Una grave infiammazione e risposte immunitarie inducono l’apoptosi delle cellule epiteliali ed endoteliali, oltre ad aumentare la produzione di VEGF, che aggrava l’edema e lo stravaso delle cellule immunitarie dai vasi sanguigni.

Prove sperimentali suggeriscono che la melatonina media la soppressione del VEGF nelle cellule endoteliali vascolari [62]. Sulla base delle segnalazioni cliniche di COVID-19, i pazienti con ALI / ARDS grave possono anche avere un aumentato rischio di sepsi e arresto cardiaco [2]. Rapporti pubblicati indicano che l’applicazione della melatonina può migliorare lo shock settico attraverso la via NLRP3 [63].

In particolare, la melatonina può avere un effetto preventivo contro la lesione renale indotta da sepsi, la cardiomiopatia settica e la lesione epatica [[64], [65], [66]]. È stato anche riferito che la melatonina ha avuto benefici in pazienti con infarto del miocardio, cardiomiopatia, malattie cardiache ipertensive e ipertensione polmonare, e probabilmente funziona attraverso la via di potenziamento del fattore di attivazione TLR4 / sopravvissuto [67].

Inoltre, la melatonina esercita una protezione neurologica riducendo la risposta infiammatoria cerebrale, l’edema cerebrale e la permeabilità della barriera emato-encefalica in numerose condizioni sperimentali [68]. Nella terapia intensiva, la sedazione profonda è associata ad un aumento della mortalità a lungo termine e l’applicazione della melatonina riduce l’uso di sedazione e la frequenza di dolore, agitazione, ansia [69,70].

Inoltre, una recente meta-analisi ha dimostrato che la melatonina migliora la qualità del sonno nei pazienti in terapia intensiva [71]. Pertanto, la logica dell’uso della melatonina nei pazienti COVID-19 non si concentra solo sull’attenuazione dei disturbi respiratori indotti dall’infezione, ma anche su un miglioramento complessivo e sulla prevenzione del benessere dei pazienti e delle potenziali complicanze.

Melatonina e sicurezza

Quando si considera l’uso della melatonina per il trattamento di COVID-19, la sicurezza della melatonina è della massima importanza da considerare. Come precedentemente esaminato, l’uso a breve termine della melatonina è sicuro, anche in dosi elevate, e gli effetti avversi riportati sono limitati a vertigini, mal di testa, nausea e sonnolenza occasionali; in generale la sicurezza della melatonina nell’uomo è molto elevata [72].

Negli studi clinici, dosi di 3 mg, 6 mg e 10 mg di melatonina per via orale da parte di pazienti in terapia intensiva hanno mostrato una sicurezza soddisfacente rispetto al placebo [70,73,74]. Inoltre, anche quando la melatonina è stata somministrata all’uomo alla dose di 1 g / die per un mese, non vi sono state segnalazioni avverse del trattamento [75].

Infine, non sono stati registrati effetti avversi dopo l’uso della melatonina negli studi sugli animali ALI / ARDS [3,4,28]. Mentre la sicurezza della melatonina è stata verificata in molti studi sull’uomo, il suo effetto quando somministrato a pazienti COVID-19 deve essere attentamente monitorato nonostante l’altissimo profilo di sicurezza della melatonina.


Fonte:
UCL

Riferimenti

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