Lo stress e l’ansia nel prendere il coronavirus sono più frequenti nella fascia di età di 30-59 anni

Lo stress di contrarre il COVID-19 è attualmente più elevato tra gli adulti di età compresa tra 30 e 59 anni, secondo lo studio COVID-19 dell’UCL , il più grande studio del Regno Unito sul benessere e sulla salute mentale degli adulti durante l’epidemia di coronavirus.

Lo studio, che è stato lanciato tre settimane fa, ha oltre 60.000 partecipanti e riporta come gli adulti sentono il blocco, i consigli del governo, i sentimenti di solitudine e benessere e la loro salute mentale.

L’autrice principale Dr. Daisy Fancourt (Professore associato di Epidemiologia, Ucl Epidemiologia e assistenza sanitaria) ha dichiarato:

Da quando sono state introdotte le misure di blocco due settimane fa, abbiamo visto un cambiamento in ciò che la maggior parte delle persone si preoccupa.

In modo incoraggiante, i fattori di stress relativi alla finanza e al cibo sono diminuiti negli ultimi quindici giorni, ma l’attuale più alto fattore di stress sembra essere la preoccupazione di catturare COVID-19 o di ammalarsi gravemente.

“Vediamo anche che c’è stato un leggero aumento della depressione nelle ultime due settimane, ma fortunatamente una leggera diminuzione dei livelli di ansia tra il pubblico in generale.”

I ricercatori hanno scoperto che immediatamente prima del blocco, il pubblico era più preoccupato di ottenere COVID-19, ma da quando sono entrate in vigore misure di allontanamento sociale e di isolamento sociale, questo è diminuito, suggerendo che le misure aiutano le persone a sentirsi al sicuro.

Tuttavia, rispetto ai risultati della prima settimana, le preoccupazioni per la cattura di COVID-19 sono ancora più elevate degli stress relativi alla finanza, alla ricerca di cibo o alla disoccupazione.

Gli over 60 hanno riportato i più alti livelli di soddisfazione nella vita tra i sei e i 6,5 su dieci dall’inizio del sondaggio, con quelli di età compresa tra i 18 e i 24 anni che hanno riportato i livelli più bassi da circa quattro a 4,5.

In confronto, una scala di benessere ONS simile l’anno scorso ha mostrato che le scale di soddisfazione erano in media circa 7,5 per la popolazione alla fine di marzo 2019.

I livelli di solitudine sono più alti tra gli adulti più giovani, quelli che vivono da soli, quelli con livelli di reddito familiare inferiori e quelli con una condizione di salute mentale diagnosticata. Tuttavia, non ci sono state molte prove fino ad ora di un cambiamento di questi livelli durante il periodo di blocco.

Il rapporto completo dello studio UCL COVID-19 mostra le suddivisioni per fasce di età, sesso, reddito e se le persone vivono da sole o hanno riportato condizioni di salute mentale diagnosticate.

Andrew Steptoe, professore di psicologia ed epidemiologia (co-autore, UCL Institute of Epidemiology and Health Care) ha aggiunto: “Sebbene questo studio non sia rappresentativo della popolazione, siamo lieti che un numero così elevato di persone stiano partecipando allo studio e abbiano ci ha inviato dati.

Questo ci dà un’istantanea di come le persone si sentono e affrontano durante il blocco e ci consente di tenere traccia dei cambiamenti nel tempo man mano che la situazione si evolve. “

Lo studio sta ancora assumendo e i partecipanti possono iscriversi anonimamente su  www.marchnetwork.org/research .

---

I coronavirus (CoV) sono virus RNA che infettano sia l’uomo che gli animali; questa infezione coinvolge il sistema respiratorio, gastrointestinale e il sistema nervoso centrale [1]. 

La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus (SARS-CoV) e la sindrome respiratoria del Medio Oriente coronavirus (MERS-CoV) sono infettive e letali e hanno causato migliaia di decessi negli ultimi due decenni.

Il recente scoppio è stato scoperto a Wuhan, in Cina; questa malattia altamente contagiosa si è diffusa in Cina e in altri paesi [2]. Sebbene siano state applicate la terapia antivirale, la terapia con corticosteroidi e il supporto respiratorio meccanico, manca un trattamento specifico per COVID-19 [2].

La melatonina (N-acetil-5-metossitriptamina) è una molecola bioattiva con una serie di proprietà benefiche per la salute; la melatonina è stata utilizzata con successo per trattare disturbi del sonno, delirio, aterosclerosi, malattie respiratorie e infezioni virali [3].

Ricerche precedenti hanno documentato gli effetti positivi della melatonina nell’alleviare lo stress respiratorio acuto indotto da virus, batteri, radiazioni, ecc. [[4], [5], [6]]. 

Qui, esaminiamo le prove che indicano che la melatonina avrà un’utilità adiuvante di supporto nel trattamento della polmonite indotta da COVID-19, lesioni polmonari acute (ALI) e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

Patogenesi di COVID-19 e fondamento logico per l’uso della melatonina

I pazienti con COVID-19 (che sono stati infettati da SARS-CoV-2) sono stati segnalati con febbre, tosse secca, mialgia, affaticamento e diarrea, ecc. Con sintomi che variano leggermente con l’età dei pazienti. 

In alcuni casi, la grave progressione della malattia provoca ALI / ARDS, insufficienza respiratoria, insufficienza cardiaca, sepsi e arresto cardiaco improvviso entro pochi giorni [2,7].

L’esame patogeno di campioni polmonari da lievi pazienti COVID-19 (che sono stati trovati retrospettivamente con COVID-19 al momento dell’intervento per il cancro del polmone) ha mostrato edema, essudato proteico con globuli, infiltrazione cellulare infiammatoria irregolare e moderata formazione di membrane ialine [8 ].

In una valutazione post mortem di un paziente COVID-19 con ARDS grave, campioni di polmoni infetti hanno dimostrato un danno alveolare diffuso bilaterale con edema, desquamazione pneumocitaria e formazione di membrana ialina [9].

Sebbene questi rapporti patologici siano stati riportati solo in un piccolo numero di casi, i risultati assomigliano alle caratteristiche patologiche presenti nella polmonite indotta da SARS e MERS [10]. SARS-CoVs, MERS-CoVs e SARS-CoV-2 sono classificati nei membri della famiglia beta-coronavirus [11].

Una recente ricerca pubblicata suggerisce che SARS-CoV-2 condivide l’identità nucleotidica del 79,0% con SARS-CoV e l’identità del 51,8% con MERS-CoV [12], indicando un’elevata omologia genetica tra SARS-CoV-2, MERS-CoV e SARS-CoV . 

Nel modello animale infetto da SARS-CoV e MERS-CoV, le risposte infiammatorie e immunitarie marcate possono attivare una “tempesta di citochine” e l’apoptosi delle cellule epiteliali e delle cellule endoteliali; successivamente, perdite vascolari, risposte anomale a cellule T e macrofagi ne conseguono e inducono ALI / ARDS o addirittura la morte [13].

Sulla base dell’omologia genetica e delle caratteristiche patologiche del polmone infetto, abbiamo predetto che prevale anche una tempesta di citochine nei pazienti con COVID-19. 

Nel sangue dei pazienti con COVID-19, si è verificato un marcato aumento dell’interleuchina 1β (IL-1β), dell’interferone γ (IFN-γ), della proteina 10 inducibile nell’interferone (IP-10) e della proteina 1 chemoattractant dei monociti (MCP -1), nonché IL-4 e IL-10 rispetto a quello dei pazienti con SARS.

Ciò suggerisce una potenziale differenza rispetto alla SARS e alla MERS nella patogenesi del coronavirus [2]. Esiste anche una potenziale funzione immunitaria repressa nei pazienti COVID-19 con ipoalbuminemia, linfopenia, neutropenia e percentuale ridotta di cellule T CD8 + [2,7].

Rapporti recenti suggeriscono che in alcuni pazienti COVID-19, sebbene negativi per il test dell’acido nucleico virale, a volte presentano ancora un alto livello di infiammazione. Uno studio clinico che utilizza certolizumab pegol (un bloccante del TNF) insieme ad altre terapie anti-virus può avere effetti benefici nei pazienti COVID-19.

Collettivamente, la scoperta indica che l’infiammazione è una caratteristica importante nei pazienti COVID-19. Pertanto, ipotizziamo che un’eccessiva infiammazione, un sistema immunitario depresso e una tempesta di citochine attiva contribuiscano sostanzialmente alla patogenesi di COVID-19.

Nelle prime fasi dell’infezione da coronavirus, le cellule dendritiche e le cellule epiteliali vengono attivate ed esprimono un gruppo di citochine pro-infiammatorie e chemochine tra cui IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, entrambi IFN-α / β, fattore di necrosi tumorale (TNF), chemokine 3 C-C (CCL3), CCL5, CCL2 e IP-10, ecc. Questi sono sotto il controllo del sistema immunitario. Pertanto, la sovrapproduzione di queste citochine e chemochine contribuisce allo sviluppo della malattia [[14], [15], [16]].

L’IL-10, prodotto da T-helper-2 (Th2), è antivirale, con un’infezione di coronavirus che porta a una marcata riduzione di questo agente [17,18]. È interessante notare che i pazienti COVID-19 a volte hanno un livello significativamente elevato di IL-10 [2]. Non è noto se questa sia una caratteristica dell’infezione COVID-19 o il risultato di un trattamento medico.

L’amplificazione della risposta infiammatoria favorirebbe l’apoptosi cellulare o la necrosi delle cellule colpite, che alimenterebbe ulteriormente l’infiammazione, seguita da una maggiore permeabilità dei vasi sanguigni e l’accumulo aberrante di monociti, macrofagi e neutrofili infiammatori negli alveoli polmonari [19].

Questo circolo vizioso intensificherebbe la situazione man mano che la regolazione della risposta immunitaria viene persa e la tempesta di citochine viene ulteriormente attivata, con conseguenze disastrose.

Questa patologia putativa della “tempesta di citochine” associata ai coronavirus è supportata anche da modelli sperimentali di SARS-CoV, uno dei quali ha mostrato che la gravità dell’ALI era accompagnata da un’espressione elevata di geni correlati all’infiammazione piuttosto che da un aumento dei titoli virali.

In un altro caso, l’ablazione del recettore IFN-α / β o l’esaurimento dei monociti / macrofagi infiammatori ha causato un marcato aumento del tasso di sopravvivenza dell’ospite coronavirus senza una variazione della carica virale [19,20].

Entrambe le situazioni suggeriscono un potenziale meccanismo di amplificazione coinvolto in ALI / ARDS indotte da CoV indipendentemente dalla carica virale. Se esiste una patologia simile anche in COVID-19, l’attenuazione della tempesta di citochine mirando a diversi passaggi chiave del processo potrebbe portare a risultati migliori.

La melatonina non è viricida ma ha azioni antivirali indirette [3] a causa delle sue caratteristiche anti-infiammatorie, anti-ossidazione e di miglioramento del sistema immunitario [[21], [22], [23], [24]].

 Ci sono situazioni in cui la melatonina sopprime le caratteristiche delle infezioni virali. Nei topi il cui sistema nervoso centrale è infetto da virus (ad es. Encefalite), l’uso di melatonina ha causato meno viremia, riduzione della paralisi e della morte e riduzione della carica virale [25].

Nei precedenti modelli di virus respiratorio sinciziale, la melatonina causava una down-regolazione del danno ossidativo polmonare acuto, rilascio di citochine pro-infiammatorie e reclutamento di cellule infiammatorie. 

Questi risultati, insieme a quelli recentemente riassunti da Reiter et al. [3], supporta una logica per l’uso della melatonina nelle malattie virali. 

Inoltre, le azioni antinfiammatorie, antiossidanti e immunitarie della melatonina supportano la sua potenziale attenuazione dell’infezione da COVID-19 (Fig. 1).

Melatonina e anti-infiammazione

La melatonina esercita effetti antinfiammatori attraverso varie vie. Sirtuin-1 (SIRT1) può mediare le azioni antinfiammatorie della melatonina inibendo la proteina boxecromosomica gruppo 1 ad alta mobilità (HMGB1) e quindi ridimensionando la polarizzazione dei macrofagi verso il tipo pro-infiammatorio [26].

Nell’ALI indotta da sepsi, la corretta regolazione di SIRT1 attenua il danno polmonare e l’infiammazione, in cui l’applicazione della melatonina potrebbe essere utile [27]. Il fattore nucleare kappa-B (NF-κB) è strettamente associato alle risposte pro-infiammatorie e pro-ossidative pur essendo un mediatore infiammatorio nella ALI.

L’effetto antinfiammatorio della melatonina comporta la soppressione dell’attivazione di NF-κB in ARDS [28,29]. Secondo quanto riferito, la melatonina down-regola l’attivazione di NF-κB nelle cellule T e nel tessuto polmonare [30,31]. La stimolazione del fattore 2 correlato a NF-E2 (Nrf2) è fondamentale per proteggere i polmoni dalle lesioni. In studi correlati, la melatonina induce la sovraregolazione di Nrf2 con effetti terapeutici in epatoprotezione, cardioprotezione, ecc. [32].

Non è noto se Nrf2 sia coinvolto nell’ALI indotta da CoV, ma la stretta interazione di SIRT1, NF-κB e Nrf2 suggerisce la loro partecipazione all’ALI / ARDS indotta da CoV. Pertanto, i dati supportano la potenziale azione antinfiammatoria della melatonina. L’infiammazione è comunemente associata a un’elevata produzione di citochine e chemochine, mentre la melatonina provoca una riduzione delle citochine pro-infiammatorie.

TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8 e un aumento del livello di citochine antinfiammatorie IL-10 [33,34]. Potrebbero tuttavia esserci alcune preoccupazioni circa le potenziali azioni pro-infiammatorie della melatonina quando usato in dosi molto elevate o in condizioni immunitarie soppresse dove può indurre un aumento della produzione di citochine pro-infiammatorie, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-12, TNF-α e IFN-γ [35]. Al contrario, nei modelli di infezione ALI, la melatonina presenta un’azione antinfiammatoria e protettiva [6].

Melatonina e antiossidazione

L’effetto anti-ossidativo della melatonina coopera con le sue azioni anti-infiammatorie regolando gli enzimi anti-ossidativi (ad esempio superossido dismutasi), regolando gli enzimi pro-ossidativi (ad esempio ossido nitrico sintasi) e può anche interagire direttamente con radicali, funzionanti come scavenger di radicali liberi [3,4].

Le infezioni virali e la loro replicazione generano costantemente prodotti ossidati. In un modello ALI indotto dalla SARS, la produzione di lipoproteine ​​ossidate a bassa densità attiva la risposta immunitaria innata dalla sovrapproduzione di macrofagi alveolari IL-6 attraverso il segnale del recettore Toll-like 4 (TLR4) / NF-kB, portando così ad ALI [36] . TLR4 è un recettore per il sistema immunitario innato ed è anche un bersaglio terapeutico per la melatonina.

Nei modelli di ischemia cerebrale, gastrite e periodontite, la melatonina ha documentato azioni anti-infiammatorie tramite segnalazione TLR4 [[37], [38], [39]]. L’effetto antiossidante della melatonina è stato confermato anche nell’ALI causato da radiazioni, sepsi e riperfusione ischemica [4,40,41].

Nei pazienti ALI / ARDS, specialmente quando la malattia è avanzata e nei pazienti trattati in unità di terapia intensiva (ICU), gravi infiammazioni, ipossiemia e ventilazione meccanica con elevate concentrazioni di ossigeno aumentano inevitabilmente la produzione di ossidanti localmente e sistematicamente [42,43].

Di conseguenza, ipotizziamo che anche l’eccessiva ossidazione sia coinvolta in COVID-19. Gli studi approfonditi di Gitto et al. [44,45], che ha usato la melatonina per trattare i neonati con difficoltà respiratoria, ha documentato le azioni antiossidanti e antinfiammatorie della melatonina nel polmone. Pertanto, è probabile che l’applicazione della melatonina sarebbe utile nel controllo dell’infiammazione e dell’ossidazione nei soggetti con infezione da coronavirus.

Melatonina e immunomodulazione

Quando il virus viene inalato e infetta le cellule epiteliali respiratorie, le cellule dendritiche fagocitano il virus e presentano antigeni alle cellule T. Le cellule T effettrici uccidono le cellule epiteliali infette e le cellule citotossiche CD8 + T producono e rilasciano citochine pro-infiammatorie che inducono l’apoptosi cellulare [46]. Sia l’apoptosi patogena (CoV) che l’apoptosi cellulare innescano e amplificano la risposta immunitaria.

L’esacerbazione della produzione di citochine, l’eccessivo reclutamento di cellule immunitarie e il danno epiteliale incontrollabile genera un circolo vizioso per ALI / ARDS correlate alle infezioni [47].

Le caratteristiche cliniche di COVID-19 suggeriscono che un livello ridotto di neutrofili, linfociti e cellule T CD8 + nel sangue periferico [7,48]. La melatonina esercita azioni regolatorie sul sistema immunitario e migliora direttamente la risposta immunitaria migliorando la proliferazione e la maturazione di cellule uccidenti naturali, linfociti T e B, granulociti e monociti sia nel midollo osseo che in altri tessuti [49].

Nei macrofagi, la presentazione dell’antigene è aumentata anche dopo l’applicazione della melatonina, dove sono stati rilevati l’up-regolazione del recettore del complemento 3, MHC classe I e classe II e antigeni CD4 [50].

L’inflammasoma del recettore 3 (NLRP3) simile a NOD fa parte della risposta immunitaria innata durante l’infezione polmonare. L’agente patogeno, incluso un virus (CoVs non è ancora stato testato), attiva l’attivazione di NLRP3 per amplificare l’infiammazione. C’è probabilmente un equilibrio tra le azioni protettive e dannose di NLRP3 nel polmone.

Pertanto, in un esperimento su topo, l’inibizione di NLRP3 nella fase iniziale dell’infezione ha aumentato la mortalità, mentre la soppressione di NLRP3 al picco dell’infezione ha permesso un effetto protettivo [51]. Questo supporta l’uso della melatonina in ALI / ARDS quando l’infiammazione è più grave. L’inflammasoma NLRP3 è correlato alle malattie polmonari causate da infezione, tra cui il virus dell’influenza A, il virus sinciziale e i batteri [[51], [52], [53]].

L’efficacia della melatonina nella regolazione della NLRP3 è stata dimostrata nella lesione polmonare indotta da radiazioni, infiammazione allergica delle vie aeree e modelli ALI indotti da ossigeno e ALPS indotti da ossigeno, in cui la melatonina ha ridotto l’infiltrazione di macrofagi e neutrofili nel polmone nell’ALI a causa della inibizione dell’inflammasoma NLRP3 [4,28,54,55].

Effetti della melatonina nei livelli di citochine nell’uomo

Sebbene non vi sia ovviamente alcun rapporto relativo all’uso della melatonina nei pazienti COVID-19, in soggetti con altre malattie e un aumento del livello di infiammazione, l’applicazione della melatonina ha mostrato risultati promettenti per quanto riguarda l’attenuazione dei livelli circolanti di citochine.

In uno studio randomizzato controllato, l’assunzione orale di 8 settimane di 6 mg / die di melatonina ha causato una significativa riduzione dei livelli sierici di IL-6, TNF-α e proteina reattiva hs-C (hs-CRP) in pazienti con diabete mellito e parodontite [56]. In un altro studio condotto su pazienti affetti da sclerosi multipla grave, 25 mg / die di melatonina per 6 mesi hanno anche promosso una riduzione significativa delle concentrazioni sieriche di TNF-α, IL-6, IL-1β e lipoperoxides [57].

Nella fase acuta dell’infiammazione, anche durante lo stress chirurgico [58], riperfusione cerebrale [59] e riperfusione dell’arteria coronarica [60], assunzione di melatonina di 10 mg / die, 6 mg / die e 5 mg / die di melatonina per meno di 5 giorni ha indotto un livello ridotto di citochine pro-infiammatorie.

Una recente meta-analisi di un totale di 22 studi randomizzati controllati ha suggerito che un uso supplementare di melatonina è associato a una riduzione significativa del livello di TNF-α e IL-6 [61]. Questa evidenza clinica suggerisce che l’uso della melatonina come integratore può ridurre efficacemente i livelli di citochine circolanti e potenzialmente anche abbassare i livelli di citochine pro-infiammatorie nei pazienti COVID-19.

Melatonina e altri effetti adiuvanti di supporto

L’integrità della barriera endoteliale vascolare è cruciale nell’immunoregolazione all’interno degli alveoli. Una grave infiammazione e risposte immunitarie inducono l’apoptosi delle cellule epiteliali ed endoteliali, oltre ad aumentare la produzione di VEGF, che aggrava l’edema e lo stravaso delle cellule immunitarie dai vasi sanguigni.

Prove sperimentali suggeriscono che la melatonina media la soppressione del VEGF nelle cellule endoteliali vascolari [62]. Sulla base delle segnalazioni cliniche di COVID-19, i pazienti con ALI / ARDS grave possono anche avere un aumentato rischio di sepsi e arresto cardiaco [2]. Rapporti pubblicati indicano che l’applicazione della melatonina può migliorare lo shock settico attraverso la via NLRP3 [63].

In particolare, la melatonina può avere un effetto preventivo contro la lesione renale indotta da sepsi, la cardiomiopatia settica e la lesione epatica [[64], [65], [66]]. È stato anche riferito che la melatonina ha avuto benefici in pazienti con infarto del miocardio, cardiomiopatia, malattie cardiache ipertensive e ipertensione polmonare, e probabilmente funziona attraverso la via di potenziamento del fattore di attivazione TLR4 / sopravvissuto [67].

Inoltre, la melatonina esercita una protezione neurologica riducendo la risposta infiammatoria cerebrale, l’edema cerebrale e la permeabilità della barriera emato-encefalica in numerose condizioni sperimentali [68]. Nella terapia intensiva, la sedazione profonda è associata ad un aumento della mortalità a lungo termine e l’applicazione della melatonina riduce l’uso di sedazione e la frequenza di dolore, agitazione, ansia [69,70].

Inoltre, una recente meta-analisi ha dimostrato che la melatonina migliora la qualità del sonno nei pazienti in terapia intensiva [71]. Pertanto, la logica dell’uso della melatonina nei pazienti COVID-19 non si concentra solo sull’attenuazione dei disturbi respiratori indotti dall’infezione, ma anche su un miglioramento complessivo e sulla prevenzione del benessere dei pazienti e delle potenziali complicanze.

Melatonina e sicurezza

Quando si considera l’uso della melatonina per il trattamento di COVID-19, la sicurezza della melatonina è della massima importanza da considerare. Come precedentemente esaminato, l’uso a breve termine della melatonina è sicuro, anche in dosi elevate, e gli effetti avversi riportati sono limitati a vertigini, mal di testa, nausea e sonnolenza occasionali; in generale la sicurezza della melatonina nell’uomo è molto elevata [72].

Negli studi clinici, dosi di 3 mg, 6 mg e 10 mg di melatonina per via orale da parte di pazienti in terapia intensiva hanno mostrato una sicurezza soddisfacente rispetto al placebo [70,73,74]. Inoltre, anche quando la melatonina è stata somministrata all’uomo alla dose di 1 g / die per un mese, non vi sono state segnalazioni avverse del trattamento [75].

Infine, non sono stati registrati effetti avversi dopo l’uso della melatonina negli studi sugli animali ALI / ARDS [3,4,28]. Mentre la sicurezza della melatonina è stata verificata in molti studi sull’uomo, il suo effetto quando somministrato a pazienti COVID-19 deve essere attentamente monitorato nonostante l’altissimo profilo di sicurezza della melatonina.

---

Fonte:
UCL

Riferimenti

1. Cui J., Li F., Shi Z.-L. Origine ed evoluzione dei coronavirus patogeni. Nat. Rev. Microbiol. 2019; 17: 181-192. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
2. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., Cheng Z., Yu T., Xia J ., Wei Y., Wu W., Xie X., Yin W., Li H., Liu M., Xiao Y., Gao H., Guo L., Xie J., Wang G., Jiang R., Gao Z., Jin Q., Wang J., Cao B. Caratteristiche cliniche dei pazienti infetti dal romanzo coronavirus del 2019 a Wuhan, Cina Lancet (Londra, Inghilterra) 2020; 395: 497–506. [Articolo gratuito PMC] [PubMed ] [Google Scholar]
3. Reiter RJ, Ma Q., Sharma R. Trattamento dell’ebola e di altre malattie infettive: la melatonina “diventa virale” Melatonin Res. 2020; 3: 43-57. [Google Scholar]
4. Wu X., Ji H., Wang Y., Gu C., Gu W., Hu L., Zhu L. La melatonina allevia il danno polmonare indotto da radiazioni attraverso la regolazione dell’asse miR-30e / NLRP3. Ossidativo Med. Cellula. Longev. 2019; 2019: 4.087.298. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
5. Yip H.-K., Chang Y.-C., Wallace CG, Chang L.-T., Tsai T.-H., Chen Y.-L., Chang H.-W., Leu S., Zhen Y.-Y., Tsai C.-Y., Yeh K.-H., Sun C.-K., Yen C.-H. Il trattamento con melatonina migliora la terapia con cellule staminali mesenchimali di derivazione adiposa per lesioni da riperfusione ischemica polmonare acuta. J. Pineal Res. 2013; 54: 207-221. [PubMed] [Google Scholar]
6. Huang S.-H., Cao X.-J., Liu W., Shi X.-Y., Wei W. Effetto inibitorio della melatonina sullo stress ossidativo polmonare indotto da infezione da virus respiratorio sinciziale nei topi. J. Pineal Res. 2010; 48: 109-116. [PubMed] [Google Scholar]
7. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y., Qiu Y., Wang J., Liu Y., Wei Y., Xia J., Yu T., Zhang X ., Zhang L. Caratteristiche epidemiologiche e cliniche di 99 casi della polmonite da coronavirus del 2019 a Wuhan, in Cina: uno studio descrittivo. Lancet (Londra, Inghilterra) 2020; 395: 507–513. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
8. Tian S., Hu W., Niu L., Liu H., Xu H., Xiao S. Preprints (Www.Preprints.Org); 2020. Patologia polmonare della polmonite SARSCoV-2 in fase iniziale. [Epub ahead of print] [articolo gratuito di PMC] [PubMed] [Google Scholar]
9. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C., Liu S., Zhao P., Liu H., Zhu L., Tai Y., Bai C., Gao T ., Song J., Xia P., Dong J., Zhao J., Wang F.-S. Reperti patologici di COVID-19 associati a sindrome da distress respiratorio acuto. Lancet Respir. Med. 2020 Epub prima della stampa. [PubMed] [Google Scholar]
10. Liu J., Zheng X., Tong Q., Li W., Wang B., Sutter K., Trilling M., Lu M., Dittmer U., Yang D. Sovrapposizione e aspetti discreti della patologia e della patogenesi del emergenti coronavirus patogeni umani SARS-CoV, MERS-CoV e 2019-nCoV. J. Med. Virol. 2020 Epub prima della stampa. [PubMed] [Google Scholar]
11. Chen J. Patogenicità e trasmissibilità di 2019-nCoV-Una rapida panoramica e confronto con altri virus emergenti. I microbi infettano. 2020 [articolo gratuito di PMC] [PubMed] [Google Scholar]
12. Ren L.-L., Wang Y.-M., Wu Z.-Q., Xiang Z.-C., Guo L., Xu T., Jiang Y.-Z., Xiong Y., Li Y. -J., Li X.-W., Li H., Fan G.-H., Gu X.-Y., Xiao Y., Gao H., Xu J.-Y., Yang F., Wang X .-M., Wu C., Chen L., Liu Y.-W., Liu B., Yang J., Wang X.-R., Dong J., Li L., Huang C.-L., Zhao J.-P., Hu Y., Cheng Z.-S., Liu L.-L., Qian Z.-H., Qin C., Jin Q., Cao B., Wang J.-W. Identificazione di un nuovo coronavirus che causa grave polmonite nell’uomo: uno studio descrittivo. Mento. Med. J. 2020 Epub prima della stampa. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
13. Channappanavar R., Perlman S. Infezioni patogene da coronavirus umano: cause e conseguenze della tempesta di citochine e immunopatologia. Semin. Immunopathol. 2017; 39: 529-539. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
14. Cheung CY, Poon LLM, Ng IHY, Luk W., Sia S.-F., Wu MHS, Chan K.-H., Yuen K.-Y., Gordon S., Guan Y., Peiris JSM Cytokine risposte in sindrome respiratoria acuta grave macrofagi infetti da coronavirus in vitro: possibile rilevanza per la patogenesi. J. Virol. 2005; 79: 7819-7826. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
15. Legge HKW, Cheung CY, Ng HY, Sia SF, Chan YO, Luk W., Nicholls JM, Peiris JSM, up-regolazione di Chemokine Lau YL in cellule dendritiche umane con infezione da SARS-coronavirus e derivate da monociti. Sangue. 2005; 106: 2366-2374. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
16. Chu H., Zhou J., Wong BH-Y., Li CC, Chan JF-W., Cheng Z.-S., Yang D., Wang D., Lee AC-Y., Li CC, Yeung M. -L., Cai J.-P., Chan IH-Y., Ho W.-K., A KK-W., Zheng B.-J., Yao Y., Qin C., Yuen K.-Y . La sindrome respiratoria del Medio Oriente coronavirus infetta efficacemente i linfociti T primari umani e attiva le vie estrinseche e intrinseche dell’apoptosi. J. Infect. Dis. 2016; 213: 904-914. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
17. Fehr AR, Channappanavar R., Jankevicius G., Fett C., Zhao J., Athmer J., Meyerholz DK, Ahel I., Perlman S. La macrodomina conservata del coronavirus promuove la virulenza e sopprime la risposta immunitaria innata durante una grave sindrome respiratoria acuta infezione da coronavirus. Mbio. 2016; 7 [articolo gratuito di PMC] [PubMed] [Google Scholar]
18. Chien J.-Y., Hsueh P.-R., Cheng W.-C., Yu C.-J., Yang P.-C. Cambiamenti temporali nei profili di citochine / chemochine e coinvolgimento polmonare nella sindrome respiratoria acuta grave. Respirologia (Carlton, Vic.) 2006; 11: 715–722. [PubMed] [Google Scholar]
19. Channappanavar R., Fehr AR, Vijay R., Mack M., Zhao J., Meyerholz DK, Perlman S. L’interferone disregolato di tipo I e le risposte infiammatorie dei monociti-macrofagi causano polmonite letale nei topi con infezione da SARS-CoV. Microbo ospite cellulare. 2016; 19: 181-193. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
20. Smits SL, de Lang A., van den Brand JMA, Leijten LM, van IJcken WF, Eijkemans MJC, van Amerongen G., Kuiken T., Andeweg AC, Osterhaus ADME, Haagmans BL Esacerbata risposta innata dell’ospite a SARS-CoV negli anziani primati non umani. PLoS Pathog. 2010; 6 [articolo gratuito di PMC] [PubMed] [Google Scholar]
21. Junaid A., Tang H., van Reeuwijk A., Abouleila Y., Wuelfroth P., van Duinen V., Stam W., van Zonneveld A.J., Hankemeier T., Mashaghi A. Ebola sindrome da shock emorragico-su-a- chip. IScience. 2020; 23 [articolo gratuito di PMC] [PubMed] [Google Scholar]
22. Boga JA, Coto-Montes A., Rosales-Corral SA, Tan D.-X., Reiter RJ Azioni benefiche della melatonina nella gestione delle infezioni virali: un nuovo uso per questo “tuttofare molecolare”? Rev. Med. Virol. 2012; 22: 323-338. [PubMed] [Google Scholar]
23. Anderson G., Maes M., Markus RP, virus Rodriguez M. Ebola: melatonina come opzione terapeutica prontamente disponibile. J. Med. Virol. 2015; 87: 537-543. [PubMed] [Google Scholar]
24. Reiter RJ, Ma Q., Sharma R. Melatonin nei mitocondri: mitigare i pericoli chiari e presenti. Fisiologia (Bethesda) 2020; 35: 86–95. [PubMed] [Google Scholar]
25. Ben-Nathan D., Maestroni GJ, Lustig S., Conti A. Effetti protettivi della melatonina nei topi infetti da virus dell’encefalite. Arco. Virol. 1995; 140: 223-230. [PubMed] [Google Scholar]
26. Hardeland R. Melatonin e storia di infiammazione di una lama a doppio taglio. J. Pineal Res. 2018; 65: e12525. [PubMed] [Google Scholar]
27. Wang Q.-L., Yang L., Peng Y., Gao M., Yang M.-S., Xing W., Xiao X.-Z. Il ginsenoside Rg1 regola SIRT1 per migliorare l’infiammazione e le lesioni polmonari indotte dalla sepsi attraverso l’inibizione dello stress e dell’infiammazione del reticolo endoplasmatico. Mediat. Inflamm. 2019; 2019: 6.453.296. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
28. Sole C.-K., Lee F.-Y., Kao Y.-H., Chiang H.-J., Sung P.-H., Tsai T.-H., Lin Y.-C., Leu S., Wu Y.-C., Lu H.-I., Chen Y.-L., Chung S.-Y., Su H.-L., Yip H.-K. Il trattamento sistemico combinato di melatonina-mitocondri migliora la sindrome da distress respiratorio acuto nel ratto. J. Pineal Res. 2015; 58: 137-150. [PubMed] [Google Scholar]
29. Ling Y., Li Z.-Z., Zhang J.-F., Zheng X.-W., Lei Z.-Q., Chen R.-Y., Feng J.-H. L’inibizione di MicroRNA-494 allevia il danno polmonare acuto attraverso la via di segnalazione Nrf2 via NQO1 nella sindrome da distress respiratorio acuto associata a sepsi. Life Sci. 2018; 210: 1-8. [PubMed] [Google Scholar]
30. Pedrosa AM da C., Weinlich R., Mognol GP, Robbs BK, Viola JP de B., Campa A., Amarante-Mendes GP Melatonin protegge le cellule T CD4 + dalla morte indotta dall’attivazione bloccando l’upregolazione del ligando CD95 mediata da NFAT. J. Immunol (Baltimora, MD: 1950) 2010; 184: 3487–3494. [PubMed] [Google Scholar]
31. Shang Y., Xu S.-P., Wu Y., Jiang Y.-X., Wu Z.-Y., Yuan S.-Y., Yao S.-L. La melatonina riduce la lesione polmonare acuta nei ratti endotossici. Chin. Med. J. 2009; 122: 1388–1393. [PubMed] [Google Scholar]
32. Ahmadi Z., Ashrafizadeh M. Melatonin come potenziale modulatore di Nrf2. Fondo. Clin. Pharmacol. 2020; 34: 11-19. [PubMed] [Google Scholar]
33. Habtemariam S., Daglia M., Sureda A., Selamoglu Z., Gulhan MF, Nabavi SM Melatonin e malattie respiratorie: una rassegna. Curr. Superiore. Med. Chem. 2017; 17: 467-488. [PubMed] [Google Scholar]
34. Hardeland R. Invecchiamento, melatonina e reti pro e antinfiammatorie. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 [articolo gratuito di PMC] [PubMed] [Google Scholar]
35. Carrascal L., Nunez-Abades P., Ayala A., Cano M. Ruolo della melatonina nel processo infiammatorio e suo potenziale terapeutico. Curr. Pharm. Design. 2018; 24: 1563-1588. [PubMed] [Google Scholar]
36. Imai Y., Kuba K., Neely GG, Yaghubian-Malhami R., Perkmann T., van Loo G., Ermolaeva M., Veldhuizen R., Leung YHC, Wang H., Liu H., Sun Y., Pasparakis M., Kopf M., Mech C., Bavari S., Peiris JSM, Slutsky AS, Akira S., Hultqvist M., Holmdahl R., Nicholls J., Jiang C., Binder CJ, Penninger JM Identificazione dello stress ossidativo e segnalazione del recettore 4 simile a pedaggio come via chiave della lesione polmonare acuta. Cellula. 2008; 133: 235-249. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
37. Zhao Y., Wang H., Chen W., Chen L., Liu D., Wang X., Wang X. La melatonina attenua i danni alla sostanza bianca dopo l’ischemia cerebrale focale nei ratti regolando il percorso TLR4 / NF-kappaB. Brain Res. Toro. 2019; 150: 168-178. [PubMed] [Google Scholar]
38. Luo J., Song J., Zhang H., Zhang F., Liu H., Li L., Zhang Z., Chen L., Zhang M., Lin D., Lin M., Zhou R. Melatonin mediata da Foxp3 -regolazione riduce la produzione di citochine attraverso i percorsi TLR2 e TLR4 nei topi infetti da H. pylori. Int. Immunopharmacol. 2018; 64: 116-122. [PubMed] [Google Scholar]
39. Renn T.-Y., Huang Y.-K., Feng S.-W., Wang H.-W., Lee W.-F., Lin C.-T., Burnouf T., Chen L.- Y., Kao P.-F., Chang H.-M. Il supplemento profilattico con melatonina sopprime con successo la patogenesi della parodontite attraverso la normalizzazione del rapporto RANKL / OPG e la depressione della via di segnalazione TLR4 / MyD88. J. Pineal Res. 2018; 64 [PubMed] [Google Scholar]
40. Chen H.-H., Chang C.-L., Lin K.-C., Sung P.-H., Chai H.-T., Zhen Y.-Y., Chen Y.-C., Wu Y.-C., Leu S., Tsai T.-H., Chen C.-H., Chang H.-W., Yip H.-K. La melatonina aumenta il trattamento con cellule staminali mesenchimali di origine adiposa apoptotica contro il danno polmonare acuto indotto da sepsi. Am. J. Transl. Res. 2014; 6: 439-458. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
41. Wang M.-L., Wei C.-H., Wang W.-D., Wang J.-S., Zhang J., Wang J.-J. La melatonina attenua il danno da ischemia polmonare-riperfusione attraverso l’inibizione dello stress ossidativo e dell’infiammazione. Interagire. Cardiov. Th. 2018; 26: 761-767. [PubMed] [Google Scholar]
42. Tamura DY, Moore EE, Partrick DA, Johnson JL, Offner PJ, Silliman CC L’ipossiemia acuta nell’uomo migliora la risposta infiammatoria dei neutrofili. Shock (Augusta, Ga.) 2002; 17: 269–273. [PubMed] [Google Scholar]
43. Sarma JV, Ward PA Oxidants e segnalazione redox in lesioni polmonari acute. Compr. Physiol. 2011; 1: 1365-1381. [PubMed] [Google Scholar]
44. Gitto E., Reiter RJ, Sabatino G., Buonocore G., Romeo C., Gitto P., Buggé C., Trimarchi G., Barberi I. Correlazione tra citochine, displasia broncopolmonare e modalità di ventilazione nei neonati pretermine: miglioramento con trattamento alla melatonina. J. Pineal Res. 2005; 39: 287-293. [PubMed] [Google Scholar]
45. Gitto E., Reiter RJ, Cordaro SP, La RM, Chiurazzi P., Trimarchi G., Gitto P., Calabrò MP, Barberi I. Parametri ossidativi e infiammatori nella sindrome da distress respiratorio dei neonati pretermine: effetti benefici della melatonina. Am. J. Perinatol. 2004; 21: 209-216. [PubMed] [Google Scholar]
46. Rogers MC, Williams JV Quis Custodiet Ipsos Custodes? Regolazione delle risposte immunitarie mediate dalle cellule a seguito di infezioni polmonari virali. Annu. Rev. Virol. 2018; 5: 363-383. [PubMed] [Google Scholar]
47. Yang C.-Y., Chen C.-S., Yiang G.-T., Cheng Y.-L., Yong S.-B., Wu M.-Y., Li C.-J. Nuove conoscenze sulla regolazione molecolare immunitaria della patogenesi della sindrome da distress respiratorio acuto. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 [articolo gratuito di PMC] [PubMed] [Google Scholar]
48. Liu Y., Yang Y., Zhang C., Huang F., Wang F., Yuan J., Wang Z., Li J., Li J., Feng C., Zhang Z., Wang L., Peng L ., Chen L., Qin Y., Zhao D., Tan S., Yin L., Xu J., Zhou C., Jiang C., Liu L. Indici clinici e biochimici da pazienti infetti 2019-nCoV collegati a virus carichi e lesioni polmonari. Sci. China Life Sci. 2020 [articolo gratuito di PMC] [PubMed] [Google Scholar]
49. Miller SC, Pandi-Perumal SR, Esquifino AI, Cardinali DP, Maestroni GJM Il ruolo della melatonina nell’immuno-potenziamento: potenziale applicazione nel cancro. Int. J. Exp. Pathol. 2006; 87: 81-87. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
50. Kaur C., Ling EA Effetti della melatonina sui macrofagi / microglia nel cervello di ratto postnatale. J. Pineal Res. 1999; 26: 158-168. [PubMed] [Google Scholar]
51. Tate MD, Ong JDH, Dowling JK, McAuley JL, Robertson AB, Latz E., Drummond GR, Cooper MA, Hertzog PJ, Mansell A. Rivalutando il ruolo dell’inflammasoma NLRP3 durante l’influenza patogena un’infezione da virus attraverso l’inibizione temporale. Sci. Rep. 2016; 6: 27912. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
52. Shen C., Zhang Z., Xie T., Ji J., Xu J., Lin L., Yan J., Kang A., Dai Q., ​​Dong Y., Shan J., Wang S., Zhao X Rhein sopprime le lesioni infiammatorie polmonari indotte dal virus respiratorio sinciziale attraverso l’inibizione dell’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 attraverso la via NF-kappaB nei topi. Davanti. Pharmacol. 2019; 10: 1600. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
53. Mei SHJ, McCarter SD, Deng Y., Parker CH, Liles WC, Stewart DJ Prevenzione della lesione polmonare acuta indotta da LPS nei topi da cellule staminali mesenchimali che sovraesprimono l’angiopoietina 1. PLoS Med. 2007; 4: e269. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
54. Wu H.-M., Xie Q.-M., Zhao C.-C., Xu J., Fan X.-Y., Fei G.-H. La biosintesi della melatonina ripristinata dall’oligodeossinucleotide CpG attenua l’infiammazione allergica delle vie aeree regolando l’inflammasoma NLRP3. Life Sci. 2019; 239: 117067. [PubMed] [Google Scholar]
55. Zhang Y., Li XX, Grailer JJ, Wang N., Wang M., Yao J., Zhong R., Gao GF, Ward PA, Tan D.-X., Li XX Melatonin allevia il danno polmonare acuto inibendo la NLRP3 inflammasome. J. Pineal Res. 2016; 60: 405-414. [PubMed] [Google Scholar]
56. Bazyar H., Gholinezhad H., Moradi L., Salehi P., Abadi F., Ravanbakhsh M., Zare Javid A. Gli effetti della supplementazione di melatonina in aggiunta alla terapia parodontale non chirurgica su stato parodontale, melatonina sierica e marker infiammatori nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 con parodontite cronica: uno studio in doppio cieco, controllato con placebo. Inflammopharmacology. 2019; 27: 67-76. [PubMed] [Google Scholar]
57. Sanchez-Lopez AL, Ortiz GG, Pacheco-Moises FP, Mireles-Ramirez MA, Bitzer-Quintero OK, Delgado-Lara DLC, Ramirez-Jirano LJ, Velazquez-Brizuela IE Efficacia della melatonina su citochine sieriche pro-infiammatorie e marcatori di stress ossidativo nella sclerosi multipla recidivante. Arco. Med. Res. 2018; 49: 391-398. [PubMed] [Google Scholar]
58. Kucukakin B., Lykkesfeldt J., Nielsen HJ, Reiter RJ, Rosenberg J., Gogenur I. Utilità della melatonina per trattare lo stress chirurgico dopo importanti interventi chirurgici vascolari: uno studio sulla sicurezza. J. Pineal Res. 2008; 44: 426-431. [PubMed] [Google Scholar]
59. Zhao Z., Lu C., Li T., Wang W., Ye W., Zeng R., Ni L., Lai Z., Wang X., Liu C. L’effetto protettivo della melatonina sull’ischemia cerebrale e la riperfusione in ratti e umani: valutazione in vivo e una sperimentazione controllata randomizzata. J. Pineal Res. 2018; 65: e12521. [PubMed] [Google Scholar]
60. Shafiei E., Bahtoei M., Raj P., Ostovar A., ​​Iranpour D., Akbarzadeh S., Shahryari H., Anvaripour A., ​​Tahmasebi R., Netticadan T., Movahed A. Effetti di N-acetyl cysteine ​​e melatonina sulla lesione da riperfusione precoce in pazienti sottoposti a innesto di bypass dell’arteria coronarica: uno studio randomizzato, in aperto, controllato con placebo. Medicinale. 2018; 97: e11383. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
61. Zarezadeh M., Khorshidi M., Emami M., Janmohammadi P., Kord-Varkaneh H., Mousavi SM, Mohammed SH, Saedisomeolia A., Integrazione di Alizadeh S. Melatonin e mediatori pro-infiammatori: una revisione sistematica e una meta-analisi di studi clinici. Euro. J. Nutr. 2019 [Epub ahead of print] [PubMed] [Google Scholar]
62. Cheng J., Yang H.-L., Gu C.-J., Liu Y.-K., Shao J., Zhu R., He Y.-Y., Zhu X.-Y., Li M. -Q. La melatonina limita la vitalità e l’angiogenesi delle cellule endoteliali vascolari sopprimendo HIF-1alpha / ROS / VEGF. Int. J. Mol. Med. 2019; 43: 945-955. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
63. Volt H., Garcia JA, Doerrier C., Diaz-Casado ME, Guerra-Librero A., Lopez LC, Escames G., Tresguerres JA, Acuna-Castroviejo D. Stessa molecola ma espressione diversa: invecchiamento e sepsi innescano l’attivazione inflammasome NLRP3 , un bersaglio della melatonina. J. Pineal Res. 2016; 60: 193-205. [PubMed] [Google Scholar]
64. Dai W., Huang H., Si L., Hu S., Zhou L., Xu L., Deng Y. La melatonina previene la lesione renale indotta da sepsi attraverso la via di segnalazione PINK1 / Parkin1. Int. J. Mol. Med. 2019; 44: 1197-1204. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
65. Zhang J., Wang L., Xie W., Hu S., Zhou H., Zhu P., Zhu H. La melatonina attenua lo stress ER e il danno mitocondriale nella cardiomiopatia settica: un nuovo meccanismo che coinvolge l’upregolazione BAP31 e il percorso MAPK-ERK. J. Cell. Physiol. 2020; 235: 2847-2856. [PubMed] [Google Scholar]
66. Chen J., Xia H., Zhang L., Zhang H., Wang D., Tao X. Effetti protettivi della melatonina sul danno epatico indotto da sepsi e disregolazione della gluconeogenesi nei ratti attraverso l’attivazione della via SIRT1 / STAT3. Biomed. Pharmacother. 2019; 117: 109150. [PubMed] [Google Scholar]
67. Nduhirabandi F., Lamont K., Albertyn Z., Opie LH, Lecour S. Ruolo del recettore toll-like 4 nella cardioprotezione indotta dalla melatonina. J. Pineal Res. 2016; 60: 39-47. [PubMed] [Google Scholar]
68. Tordjman S., Chokron S., Delorme R., Charrier A., ​​Bellissant E., Jaafari N., Fougerou C. Melatonin: farmacologia, funzioni e benefici terapeutici. Curr. Neuropharmacol. 2017; 15: 434-443. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
69. Lewandowska K., Malkiewicz MA, Sieminski M., Cubala WJ, Winklewski PJ, Medrzycka-Dabrowska WA Il ruolo della melatonina e del recettore della melatonina nella prevenzione dei disturbi del sonno e del delirio in terapia intensiva – una revisione clinica. Sleep Med. 2020; 69: 127-134. [PubMed] [Google Scholar]
70. Mistraletti G., Umbrello M., Sabbatini G., Miori S., Taverna M., Cerri B., Mantovani ES, Formenti P., Spanu P., D’Agostino A., Salini S., Morabito A., Fraschini F., Reiter RJ, Iapichino G. La melatonina riduce la necessità di sedazione nei pazienti in terapia intensiva: uno studio controllato randomizzato. Minerva Anestesiolo. 2015; 81: 1298–1310. [PubMed] [Google Scholar]
71. Lewis SR, Pritchard MW, Schofield-Robinson OJ, Alderson P., Smith AF Melatonin per la promozione del sonno negli adulti nel reparto di terapia intensiva. Il database Cochrane di Syst. Rev. 2018; 5: CD012455. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
72. Andersen LPH, Gogenur I., Rosenberg J., Reiter RJ La sicurezza della melatonina nell’uomo. Clin. Drug Investig. 2016; 36: 169-175. [PubMed] [Google Scholar]
73. Bourne RS, Mills GH, Minelli C. Terapia con melatonina per migliorare il sonno notturno in pazienti in condizioni critiche: risultati incoraggianti di un piccolo studio randomizzato controllato. Crit. Care (Londra, Inghilterra). 2008; 12: R52. [Articolo gratuito PMC] [PubMed] [Google Scholar]
74. Mistraletti G., Sabbatini G., Taverna M., Figini MA, Umbrello M., Magni P., Ruscica M., Dozio E., Esposti R., DeMartini G., Fraschini F., Rezzani R., Reiter R.J., Iapichino G. Farmacocinetica della melatonina somministrata per via orale in pazienti critici. J. Pineal Res. 2010; 48: 142-147. [PubMed] [Google Scholar]
75. Nordlund JJ, Lerner AB Gli effetti della melatonina orale sul colore della pelle e sul rilascio di ormoni ipofisari. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1977; 45: 768-774. [PubMed] [Google Scholar]