COVID-19: Le donne eliminano il virus significativamente prima degli uomini

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I ricercatori del Montefiore Health System e dell’Albert Einstein College of Medicine potrebbero aver risolto un mistero che circonda la nuova pandemia di coronavirus: perché gli uomini infettati dal virus mostrano generalmente sintomi più gravi e hanno maggiori probabilità rispetto alle donne di morire di COVID-19.

In collaborazione con l’ospedale Kasturba per le malattie infettive di Mumbai, in India, gli scienziati hanno dimostrato per la prima volta che gli uomini eliminano il virus dai loro corpi più lentamente delle donne e hanno trovato una possibile spiegazione: un potenziale “serbatoio” per soli uomini per il coronavirus.

Il loro studio è stato caricato oggi su MedRxiv, un sito Web creato dal Cold Spring Harbor Laboratory per rendere rapidamente disponibili le ricerche alla comunità scientifica prima di sottoporsi al normale processo di revisione tra pari.

È stato ampiamente utilizzato per condividere rapidamente informazioni durante la pandemia di COVID-19.

“Gli studi COVID-19 in tutto il mondo hanno costantemente dimostrato una maggiore incidenza e una maggiore gravità della malattia negli uomini rispetto alle donne”, afferma Aditi Shastri, MD, assistente professore di medicina a Einstein, un oncologo clinico presso il Centro per la cura del cancro di Montefiore Einstein, e autore principale dello studio Montefiore-Einstein.

“Il nostro studio collaborativo ha scoperto che gli uomini hanno più difficoltà a eliminare il coronavirus dopo l’infezione, il che potrebbe spiegare i loro problemi più gravi con la malattia di COVID-19”.

L’analisi della clearance virale ha coinvolto 68 persone (48 uomini e 20 donne) con sintomi di COVID-19 che sono stati esaminati all’ospedale indiano Kasturba per le malattie infettive, a Mumbai.

Dopo essere stati sottoposti a test iniziali di tampone nasale che indicano un’infezione attiva, gli individui sono stati nuovamente testati con tamponi seriali fino a quando i test non sono diventati negativi, indicando il tempo impiegato per eliminare il coronavirus.

Le donne hanno eliminato il virus significativamente prima degli uomini: una media di quattro giorni per le donne contro sei giorni per gli uomini.

Successivamente, sono state identificate tre famiglie di Mumbai in cui uomini e donne erano risultati positivi all’infezione da coronavirus durante i test di tampone.

Ancora una volta, le donne di tutte e tre le famiglie hanno eliminato il coronavirus prima dei membri maschi della stessa famiglia.

Perché gli uomini hanno difficoltà a scrollarsi di dosso le loro infezioni?

Alla ricerca di una spiegazione molecolare, i ricercatori si sono concentrati su come si verifica l’infezione da coronavirus. Per infettare le cellule, i coronavirus devono prima agganciarsi a proteine ​​ben note, chiamate recettori ACE2, che spuntano come minuscole antenne dalle superfici delle cellule.

I tipi di cellule che esprimono abbondanti livelli di ACE2 sulla loro superficie sarebbero teoricamente più suscettibili all’infezione.

I ricercatori hanno consultato tre database indipendenti con informazioni sull’espressione di ACE2 in diversi tessuti. Hanno visto che i testicoli, insieme a polmoni e reni, erano tra le aree del corpo con la massima espressione di ACE2. Al contrario, ACE2 non può essere rilevato nel tessuto delle ovaie.

Il Dr. Shastri sottolinea che la capacità del nuovo coronavirus di infettare e moltiplicarsi nel tessuto testicolare deve essere confermata, ma afferma che non la sorprenderebbe.

Un recente studio condotto dalla Cina ha confrontato i livelli e i rapporti degli ormoni sessuali nei pazienti maschi COVID-19 rispetto a uomini sani della stessa età.

I risultati hanno indicato che i pazienti con COVID-19 avevano sperimentato una compromissione della funzione testicolare – prove che i testicoli possono essere significativamente influenzati quando gli uomini sviluppano COVID-19.

Una tale complicazione COVID-19 potrebbe avere importanti implicazioni mediche e di salute pubblica, osserva, e merita di essere investigata da studi clinici.

Gli autori senior dello studio Montefiore-Einstein sono Amit Verma, MBBS, professore di medicina e di biologia dello sviluppo e della molecola a Einstein e direttore delle neoplasie ematologiche a Montefiore; e Ulrich Steidl, MD, Ph.D., professore di biologia cellulare e di medicina e Diane e Arthur B. Belfer, docente di ricerca in ricerca sul cancro a Einstein, e presidente associato per la ricerca traslazionale in oncologia a Montefiore.

L’altro autore senior dello studio è Jayanthi Shastri, MD, un microbiologo e specialista in malattie infettive. Come direttore del laboratorio di diagnostica molecolare dell’ospedale Kasturba, il dott. Jayanthi Shastri ha guidato gli sforzi di Mumbai per monitorare e analizzare in serie l’infezione da coronavirus negli individui e nei loro familiari.


Patogenicità

Una preoccupazione importante nella recente pandemia è la capacità del patogeno di stabilire e indurre infezione con diverse manifestazioni cliniche nell’uomo. Secondo il rapporto dell’OMS, circa l’82% dei pazienti COVID-19 ha sintomi lievi e sono stati recuperati immediatamente. 

Al 20 febbraio, ci sono stati 18264 (24%) casi recuperati in Cina e i tassi di guarigione e mortalità della malattia tra i casi gravi nel Guangdong erano rispettivamente del 26,4% e del 13,4%.

 Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi al recupero nei casi lievi e gravi è stato di 2 e 3-6 settimane, rispettivamente. Inoltre, l’intervallo di tempo tra l’insorgenza e lo sviluppo di sintomi gravi come l’ipossia è stato di una settimana (22).

In casi di studio condotti al di fuori della Cina continentale, il tempo di insorgenza dei sintomi al recupero è stato di 22,2 giorni (intervallo di confidenza al 95% 18-83). Inoltre, il tempo medio di insorgenza dei sintomi alla morte varia da 20,2 (intervallo di confidenza al 95% 15-29-29) a 22,3 giorni (intervallo di confidenza al 95% 18-82) (23,24). 

I risultati di uno studio di una serie di casi su sei neonati (da 45 giorni a un anno) infetti da COVID-19 in Cina hanno indicato sintomi lievi della malattia in questa fascia di età senza necessità di ulteriore terapia intensiva (25). 

Secondo il rapporto dell’OMS, la malattia COVID-19 tra i bambini sembra essere rara con sintomi lievi, circa il 2,4% dei casi totali è stato riportato in bambini e adolescenti (di età inferiore ai 19 anni), mentre i casi più anziani di età superiore ai 60 anni e quelli con un background di malattie croniche erano a maggior rischio di sviluppare malattie gravi e morte (22).

Anche se l’età è un importante fattore deterministico per la gravità dei sintomi, altri fattori di rischio come avere una storia di malattie sottostanti e / o coinfezione con altre infezioni come il virus dell’influenza e Klebsiella possono accelerare l’avanzamento dei sintomi e portare a una prognosi sfavorevole di la malattia (26). 

Tuttavia, i risultati di uno studio condotto a Singapore mostrano che anche i pazienti infetti senza anamnesi di patologie sottostanti possono sviluppare malattie gravi e necessità di cure intensive (4).

Virulenza

La virulenza di una malattia viene generalmente misurata sulla base di indicatori quali il tasso di mortalità e la disabilità. Rispetto alle due precedenti epidemie (SARS e MERS), il tasso di mortalità era inferiore e circa il 2% nel COVID-19, e solo meno del 15% dei pazienti avrebbe cercato servizi ospedalieri. Tuttavia, il tasso di mortalità per caso di SARS e MERS era rispettivamente del 10% e del 34% (18). 

I risultati di uno studio in Cina hanno rivelato un tasso di mortalità complessiva del 2,3% per COVID-19 (27) e alcuni studi hanno riportato un tasso di mortalità del caso dello 0,9% a Pechino (28). In un altro studio, Jung e colleghi hanno riportato un rischio di mortalità per caso confermato dal 5,3% all’8,4% per COVID-19 (23). Tuttavia, a causa della rapida diffusione di COVID-19, vi è un numero maggiore di casi di morte nella recente pandemia (N = 3043, fino al 02 marzo 2020) rispetto a SARS e MERS (N = 1871) (29).

Esiste una prognosi sfavorevole per la malattia nei pazienti di mezza età e anziani (28). In uno studio su 44672 casi confermati in Cina, il tasso di mortalità è stato più elevato nel gruppo di oltre 80 anni (14,77%), seguito dalla fascia di età compresa tra 70 e 80 anni (7,96%) e nessuna mortalità è stata riportata nella fascia di età inferiore 10 anni (30). Sebbene l’esito della morte sia raro nei giovani, in questa fascia d’età sono stati segnalati alcuni decessi in Cina e in Iran.

La disponibilità e l’accesso alle strutture sanitarie hanno probabilmente contribuito ad aumentare l’esito della morte. Come probabile spiegazione della differenza tra il tasso di mortalità a Wuhan (3%) e le altre province (0,7%) in Cina, i tassi di mortalità sono probabilmente influenzati dalla carenza di risorse sanitarie a causa dell’aumento del numero di pazienti che hanno cercato servizi di diagnosi e trattamento in la fase iniziale dell’epidemia a Wuhan (31).

Immunogenicità

Esplorare e comprendere l’immunogenicità di COVID-19 è essenziale per sviluppare i regimi terapeutici e il vaccino più efficaci. Tuttavia, l’evidenza sull’immunogenicità di COVID-19 è limitata. Uno studio sugli epitopi delle cellule B e T ha rivelato che SARS-CoV e il virus che causa COVID-19 avevano proteine ​​identiche (32). Alcuni studi clinici hanno valutato l’efficacia di nuovi vaccini in MERS-CoV e SARS-CoV. I risultati di questi studi nella Fase 1 hanno mostrato un certo grado di efficacia e uno di questi studi è stato certificato per iniziare la Fase 2 (33,34).

L’assenza di sintomi clinici, lesioni respiratorie nella TAC e due test RT-PCR negativi in ​​due giorni consecutivi sono introdotti come criteri di dimissione dall’ospedale o dal centro di quarantena in Cina (35). Tuttavia, studi recenti hanno riportato diversi casi di COVID-19 con manifestazioni cliniche della malattia insieme a un test positivo dopo la dimissione dall’ospedale (36,37). 

Risultati falsi positivi e falsi negativi sono stati riportati nel test RT-PCR (10,38); pertanto, gli ospedali in Cina hanno considerato ulteriori test anticorpali (risultati negativi di IgM e IgG positive) come criteri di recupero e requisiti di dimissione (39). In conclusione, la ricorrenza di COVID-19 nei casi recuperati evidenzia la necessità di sviluppare un vaccino più efficace.

Diagnosi

L’agente patogeno di COVID-19 è stato rilevato nelle vie respiratorie superiori e inferiori nelle valutazioni iniziali. Inoltre, l’RNA virale è stato rilevato in campioni di sangue e di feci in studi successivi. Secondo le linee guida dell’OMS, la diagnosi di laboratorio di COVID-19 si basa su un test RT-PCR positivo.

 Il gene target per la diagnosi può variare in base al Paese. Di conseguenza, i geni target per i test di screening e di conferma mediante RT-PCR sono ORF1ab e N nel protocollo di laboratorio cinese, mentre RdRP, E e N sono controllati in Germania. Inoltre, tre bersagli nel gene N sono considerati nel protocollo USA (40).

RT-PCR è un test costoso e nessun accesso alle strutture diagnostiche durante i sostenitori della pandemia di COVID-19 che conducono nuove ricerche su altri approcci diagnostici come Chest CT. Tuttavia, i risultati di recenti studi in Cina dimostrano una bassa specificità per questo approccio diagnostico (41). 

Come punto critico negli studi diagnostici, l’accuratezza di un nuovo test viene confrontata con il gold standard. Questo confronto ha portato a valori più bassi di accuratezza diagnostica per il nuovo test. D’altro canto, la sensibilità e la specificità di un test dipendono dalla gravità dei casi, che possono variare tra popolazioni diverse a seconda del tipo di sistema di sorveglianza (42). 

Nello studio menzionato che ha confrontato la TAC con RT-PCR come gold standard, la sensibilità della TAC era appropriata (41). Tuttavia, la popolazione dello studio era composta da casi sospetti e la generalizzabilità dei risultati è discutibile (43). Inoltre, il gran numero di casi ospedalizzati a causa di risultati falsi positivi con la TAC può aumentare il rischio di trasmissione a persone sane.

 D’altra parte, il test RT-PCR può essere soggetto ad alcune limitazioni, specialmente nella fase precedente di un’epidemia, poiché gli specialisti dovrebbero essere addestrati per eseguire le procedure correlate e l’interpretazione dei risultati. Inoltre, i risultati falsi negativi dovuti alla bassa qualità del campione in uso o al numero inadeguato di organismi nei campioni sono introdotti come sfide principali (44). 

I risultati di un recente studio sul test combinato IgM-IgG rapido hanno rivelato alcune limitazioni per il test RT-PCR come metodo diagnostico standard per COVID-19. Le seguenti limitazioni sono state indicate per il test RT-PCR:

Sorveglianza La sorveglianza dell’epidemia è l’anticipazione, l’allerta precoce, il rilevamento tempestivo e la risposta a un aumento insolito del numero di casi. L’istituzione di un sistema di sorveglianza per una nuova epidemia è ritenuta un intervento fondamentale nel controllo della malattia (45). 

I dati del sistema di sorveglianza forniscono informazioni affidabili agli epidemiologi per identificare le catene deboli della trasmissione e facilitano le decisioni basate sull’evidenza da parte dei responsabili politici sia all’interno che all’esterno del servizio sanitario. 

Inoltre, l’aggiornamento e la condivisione delle interpretazioni dei dati con i media, specialmente nella fase precedente di un’epidemia, aiuteranno l’impegno e la partecipazione della comunità nelle attività di controllo e la prevenzione della diffusione di voci. Sebbene, potrebbe essere troppo presto per confrontare l’efficacia dei sistemi di sorveglianza per l’epidemia di COVID-19 in diversi paesi,

In un gran numero di paesi, l’obiettivo iniziale del sistema di sorveglianza per CIVID-19 è l’esame di tutti i casi sospetti con sintomi della malattia (principalmente febbre) e di tutte le persone con una storia di viaggio in Cina o in visita a viaggiatori o cittadini cinesi due settimane precedenti. Tuttavia, questo tipo di programma di screening si basa principalmente su casi di febbre e quelli con voli diretti dalla Cina, quindi manca casi pre-sintomatici e viaggiatori infetti che arrivano da regioni con un elevato carico di malattia attraverso voli indiretti, che potrebbe essere un fonte di infezione nei paesi liberi da COVID-19 (46).

In un focolaio di malattia trasmissibile, i dati essenziali sono di solito raccolti in parallelo da diverse fonti di informazioni disponibili nel paese, compresi i dati delle visite ambulatoriali settimanali ai centri di assistenza sanitaria e le segnalazioni ospedaliere con una lamentela principale della febbre, i dati dei casi settimanali di febbre ricoverata e i decessi con origine sconosciuta (45). Inoltre, un aumento del numero di casi e decessi dovuti a polmonite può provocare un allarme nelle aree libere di COVID-19.

Un prerequisito per l’istituzione di un sistema di sorveglianza è la fornitura di strutture di laboratorio di base, in particolare presso il “punto di cura” (10). Questo sistema deve essere costantemente monitorato e valutato utilizzando indicatori sensibili per garantire la qualità del rilevamento, della diagnosi e della gestione dei casi.

Individuazione di casi confermati primari con prognosi sfavorevole nella fase iniziale dell’epidemia senza alcun collegamento con casi confermati da altre regioni, enfatizzando l’insensibilità dei sistemi di sorveglianza nazionali e locali e le scarse prestazioni delle attività di controllo contro la malattia a livello comunitario. In questo caso, dovrebbe essere immediatamente affrontato e la capacità e la capacità del sistema di sorveglianza dovrebbero essere controllate.

Esempi di sistemi di sorveglianza in diversi paesi (47)

Le autorità nazionali sono attivamente alla ricerca di casi in tutte le province della Cina e gli sforzi per trovare ulteriori casi all’interno e all’esterno della città di Wuhan sono stati ampliati. Inoltre, negli istituti medici sono stati avviati il ​​rilevamento di casi attivi e reattivi e la ricerca di contatti stretti.

Il Dipartimento per il controllo delle malattie in Tailandia ha portato il Centro operativo di emergenza al livello 3 per monitorare da vicino la situazione attuale a livello nazionale e internazionale. Questo paese ha avviato un programma di screening per verificare la febbre in tutti i viaggiatori che sono arrivati ​​da Wuhan attraverso voli diretti negli aeroporti.

Il Ministero della Sanità giapponese ha chiesto ai governi sanitari locali di essere a conoscenza delle malattie respiratorie a Wuhan utilizzando l’attuale sistema di sorveglianza per gravi malattie infettive con eziologia sconosciuta. 

Ha rafforzato la sorveglianza per gravi malattie respiratorie acute non diagnosticate. Le misure di quarantena e di screening sono state intensificate per i viaggiatori provenienti da Wuhan nei punti di entrata. Inoltre, il National Institute of Infectious Disease (NIID) ha istituito un test PCR interno per COVID-19.

La ricerca dei contatti e altre indagini epidemiologiche sono in corso nella Repubblica di Corea per prevenire la diffusione della malattia. Il governo ha aumentato il livello di allerta nazionale da Blu (Livello 1) a Giallo (Livello 2 del sistema nazionale di gestione delle crisi a 4 livelli). La sorveglianza dei casi di polmonite è stata rafforzata nelle strutture sanitarie a livello nazionale e sono state migliorate le misure di quarantena e screening per i viaggiatori provenienti da Wuhan nei punti di ingresso.

I centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) hanno attivato il proprio sistema di risposta alle emergenze per fornire supporto continuo contro COVID-19. È iniziata la selezione dei passeggeri sui voli diretti e indiretti da Wuhan in Cina verso i 3 principali porti di entrata negli Stati Uniti e nei prossimi giorni si espanderà ad Atlanta e Chicago. CDC ha schierato una squadra per supportare le indagini in corso nello stato di Washington e tracciare stretti contatti a seguito del primo caso segnalato di COVID-19.

Gestione dei casi clinici

La diagnosi di COVID-19 basata su manifestazioni cliniche è complicata e i sintomi iniziali della malattia sono generalmente non specifici. Un gran numero di pazienti presenti in cliniche e centri sanitari con lievi sintomi di raffreddore comune come tosse secca, mal di gola, febbre di basso grado o dolori muscolari. 

I pazienti di solito vanno ai dipartimenti di emergenza se i sintomi delle manifestazioni cliniche peggiorano dopo alcuni giorni. A causa dell’ampio spettro di sintomi clinici, la ricerca sui biomarcatori e sui criteri clinici che prevedono la prognosi è di massima priorità per consentire casi di differenziazione che richiedono ulteriori interventi nella fase iniziale della malattia (10).

Finora non è stato introdotto alcun regime farmacologico approvato per il trattamento di casi infetti, per alleviare i sintomi della malattia vengono utilizzati trattamenti antivirali. Gli studi su Remedesevir, come agente antivirale, hanno rivelato la sua attività in vitro contro il virus COVID-19 e la sua sicurezza è stata dimostrata negli studi sull’Ebola. Un altro trattamento proposto è la clorochina, un vecchio farmaco per il trattamento della malaria, con apparente efficacia e sicurezza accettabile contro la polmonite associata a COVID-19 (48,49). 

È interessante valutare l’efficacia di farmaci anti-influenzali come Umifenovir e Oseltamivir contro il virus COVID-19 ma manca di plausibilità biologica. L’uso di anticorpi monoclonali è stato suggerito come una scelta attraente tra i metodi profilattici inattivi; tuttavia, la sua efficacia non è stata ancora dimostrata in altre malattie respiratorie virali e nell’influenza (50,51).

Gli steroidi e il metilprednisolone sembrano essere ampiamente utilizzati nella recente pandemia. Tuttavia, nel caso di MERS, è stato dimostrato che il farmaco prolunga la presenza del virus e l’OMS non ne raccomanda l’uso per COVID-19, ad eccezione dei pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (52,53).

L’efficacia di altri medicinali e regimi quali clorochina, vitamina C e medicina cinese, nonché la terapia di associazione Lopinavir / Ritonavir e Remedesevir sono in fase di valutazione in Cina. Anche se gli studi clinici randomizzati sono importanti per migliorare la prognosi e interrompere la trasmissione della malattia, i ricercatori e gli operatori sanitari dovrebbero concentrarsi sull’alleviamento della malattia tra i sottogruppi di pazienti e in diverse fasi della malattia (54).

Inoltre, poiché il virus emergente è diventato una seria preoccupazione globale, è necessario un rapido sviluppo di un vaccino. Ci sono alcuni candidati vaccinali sviluppati in risposta all’epidemia. Tuttavia, un efficace farmaco antivirale o un vaccino che è stato valutato per la sicurezza e l’efficacia contro COVID-19 non è ancora disponibile e la maggior parte dei vaccini è ancora nella fase di test preclinici (55,56,57).

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Ulteriori informazioni:  Aditi Shastri et al. Ritardata clearance di SARS-CoV2 nei maschi rispetto alle pazienti di sesso femminile: un’elevata espressione di ACE2 nei testicoli suggerisce la possibile esistenza di serbatoi virali specifici per genere (2020). DOI: 10.1101 / 2020.04.16.20060566

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