COVID-19: un nuovo farmaco giapponese per l’asma potrebbe trattare la tempesta di citochine associata al coronavirus

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I ricercatori di Yale inizieranno una sperimentazione clinica presso l’ospedale di Yale-New Haven per testare l’efficacia di un farmaco chiamato ibudilast (MN-166) per il trattamento della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), una condizione polmonare potenzialmente letale sviluppata da alcuni dei più gravi ill COVID-19 pazienti.

I ricercatori fanno parte del gruppo Advanced Therapies di Yale, che si è formato in risposta alla pandemia e sta identificando e facendo avanzare possibili trattamenti per la malattia.

Il farmaco – che è stato approvato da anni in Giappone e Corea per il trattamento dell’asma – ha mostrato risultati promettenti per ridurre l’infiammazione associata all’ARDS nei modelli di topo.

I ricercatori hanno collaborato con la società californiana MediciNova per avviare il processo. 

MediciNova aveva sviluppato ibudilast come trattamento per la sclerosi multipla e la neuroinfiammazione prima di spostare la sua attenzione su COVID-19.

Gli studi saranno studi controllati che testano la sicurezza e l’efficacia di ibudilast per l’uso in pazienti con COVID-19.

I ricercatori prevedono presto l’approvazione della FDA “per curare i pazienti con polmonite COVID-19 prima che sviluppino gravi difficoltà respiratorie e richiedano ventilazione meccanica”, ha affermato il dott. Geoffrey Chupp, professore di medicina (polmonare), direttore del Centro Yale per l’asma e la malattia di Airways e principale ricercatore della sperimentazione clinica.

pazienti con COVID-19 più gravemente malati sviluppano ARDS , che provoca iperinfiammazione e accumulo di liquidi nei polmoni e porta a un forte calo dei livelli di ossigeno.

Questi pazienti hanno bisogno di ventilatori per supportare la loro respirazione e la loro prognosi per la sopravvivenza è stata scarsa. I ricercatori sperano che il farmaco riduca l’infiammazione dannosa e mitighi la progressione dell’ARDS correlata a COVID-19, riduca la lesione polmonare e consenta ai pazienti di riprendersi.

“COVID-19 provoca un’intensa reazione infiammatoria nota come” tempesta di citochine “, ha affermato Chupp.

Nei pazienti, questo si presenta come polmonite correlata a COVID-19 o ARDS.

“Se riesci a modulare quello”, ha detto, “puoi ricomporre la gravità della malattia”.

“Abbiamo progettato uno studio controllato con placebo per vedere se il blocco degli effetti del fattore inibitorio dei macrofagi, o MIF, può proteggere i pazienti con COVID-19 dallo sviluppo di ARDS”, ha affermato il dottor Maor Sauler, assistente professore di medicina (polmonare) e co -investigatore nello studio, che ricerca gli effetti della MIF sulle malattie infiammatorie nei polmoni.

Ibudilast è un tipo di farmaco noto come inibitore MIF. Il MIF è un gene che regola la risposta immunitaria – un fattore determinante dell’infiammazione e della cosiddetta “tempesta di citochine”.

È stato scoperto che la sovraespressione del gene gioca un ruolo chiave in una serie di malattie, tra cui ARDS, asma, artrite reumatoide, lupus e sclerosi multipla.

Il dottor Richard Bucala, capo di reumatologia, allergia e immunologia presso la Yale School of Medicine e reumatologo capo presso Yale-New Haven Health, è un pioniere nella scoperta di farmaci che interferiscono con il percorso MIF per colpire la malattia.

È stato il primo a clonare la MIF e il suo recettore e ha sviluppato inibitori della MIF a piccole molecole per curare le malattie autoimmuni e il cancro. Bucala, che co-dirige il gruppo Advanced Therapies con il Dr. Naftali Kaminski, ha guidato la collaborazione con MediciNova. Kaminski è professore di medicina (polmonare) Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.

“Siamo entusiasti di questa opportunità di collaborazione per iniziare questo studio, data l’elevata morbilità e mortalità di COVID-19 e l’attuale mancanza di terapie basate sull’evidenza”, ha affermato Bucala.

“Speriamo inoltre che le intuizioni di questo studio ci aiuteranno a capire meglio come si sviluppa l’ARDS, indipendentemente dalla causa sottostante.”

I pazienti COVID-19 che sono in terapia con ventilatori per ARDS hanno attualmente poche opzioni di trattamento.

“Una volta che un paziente è in insufficienza respiratoria su un ventilatore, non esiste un trattamento specifico per ridurre le lesioni polmonari e ridurre al minimo l’ARDS”, ha detto Chupp. “Tutti gli approcci sono solo per supportare il paziente fino a quando il polmone guarisce.”

Lo sforzo è uno dei tanti del gruppo Advanced Therapies di Yale per trovare nuovi trattamenti, diagnosi e obiettivi per combattere COVID-19. Di recente, il gruppo ha contribuito a gettare le basi per gli studi clinici sul nuovo farmaco sobetirome per il trattamento di pazienti con ARDS, anche presso l’ospedale Yale-New Haven.


Ibudilast è un inibitore biodisponibile per via orale della nucleotide fosfodiesterasi ciclica (PDE), principalmente PDE-3, -4, -10 e -11, con attività anti- (neuro) infiammatoria, vasorilassante, broncodilatatore, analgesica, neuroprotettiva e potenziale anti-tumorale .

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Chemical Formula: C14H18N2O

Ibudilast (IBD) è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (BBB). Al momento della somministrazione, l’IBD esercita la sua potenziale attività antitumorale contro le cellule di glioblastoma multiforme (GBM) inibendo la PDE-4 e il fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi citochinici pro-infiammatori (MIF), che si traduce in una diminuzione della MIF, del suo recettore CD74 e Espressione di AKT e attenua le proprietà immunosoppressive delle cellule soppressori derivate da mieloide monocitico (MDSC) e riduce le cellule T-regolatorie (Tregs).

Ciò provoca l’apoptosi delle cellule GBM e inibisce la proliferazione delle cellule GBM. Inoltre, l’IBD riduce, attraverso il suo effetto inibitorio su vari PDE, la produzione di alcune citochine pro-infiammatorie, come l’interleuchina-6 (IL-6), IL-1beta,  leucotriene B4 e fattore di alfa necrosi tumorale (TNF- un).

L’IBD regola anche la citochina antinfiammatoria (IL-10) e promuove la produzione di fattori neurotrofici, come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), il fattore di crescita nervosa (NGF) e la neurotrofina-4 (NT-4).

Inoltre, blocca il recettore-4 (TLR-4) simile al pedaggio, inibisce la  sintesi di ossido nitrico  (NO) e riduce il livello di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Previene anche l’aggregazione piastrinica, provoca vasodilatazione cerebrale, rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e migliora il flusso sanguigno cerebrale.

Inoltre, l’IBD attenua l’attivazione mediata dalla PDE delle cellule gliali e abroga la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione mediate dalla PDE.

 Il MIF è secreto dalle cellule staminali tumorali (CSC) ed è altamente espresso all’interno del GBM e svolge un ruolo chiave nella proliferazione delle cellule tumorali. La co-espressione di MIF e CD74 in GBM è associata a una scarsa sopravvivenza del paziente.

Ibudilast è un agente orale antinfiammatorio e neuroprotettivo che mostra un eccellente profilo di sicurezza a 60 mg / giorno e fornisce una recidiva significativamente più lunga del primo tempo e una riduzione del volume del cervello attenuata nei pazienti con remissione recidivante (RR) e / o progressivo secondario (SP) sclerosi multipla (SM). Ibudilast è attualmente in fase di sviluppo negli Stati Uniti (codici: AV-411 o MN-166), ma è approvato per l’uso come antinfiammatorio in Giappone.


Fonte:
Yale

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