COVID-19: il virus SARS-CoV-2 può trovarsi in competizione con altri coronavirus stagionali

Le infezioni da coronavirus sono una causa comune di raffreddori lievi, che colpiscono migliaia di persone ogni anno nel Regno Unito.

Per lo più circolano in inverno nelle regioni temperate dove vengono spesso definiti “coronavirus stagionali”. 

Tuttavia, a differenza di molte altre malattie infettive, non si sa molto sulla frequenza, e su chi, questi virus causano malattie che richiedono cure mediche.

I dati che descrivono i loro modelli di infezione sono carenti perché spesso non sono stati testati.

Ora, una nuova ricerca condotta dal MRC-University of Glasgow Center for Virus Research e pubblicata sul  Journal of Infectious Diseases , fa luce su quando questi virus sono più prevalenti nelle diverse strutture sanitarie e su come questi virus interagiscono con altri tipi di virus respiratori.

Il lavoro – uno degli studi più dettagliati sui coronavirus in una popolazione di pazienti – potrebbe essere importante per comprendere e prevedere il comportamento di COVID-19 .

I ricercatori hanno utilizzato dati univoci provenienti da oltre 70.000 pazienti NHS Greater Glasgow e Clyde con malattie respiratorie, frequentando interventi di chirurgia generale e ospedali tra il 2005 e il 2017, che sono stati testati per un gruppo di virus respiratori, tra cui i comuni coronavirus stagionali, per cercare modelli correlati all’età e frequenza stagionale e qualsiasi variazione tra i diversi tipi di coronavirus.

Hanno scoperto che diversi tipi di coronavirus coesistono nella maggior parte delle stagioni invernali nel Regno Unito, sebbene presentino modelli stagionali strutturati con alcuni che sembrano generare malattie nella comunità allo stesso tempo. Tuttavia, altri coronavirus sembravano circolare nel loro modello unico.

I risultati potrebbero suggerire che SARS-CoV-2, il coronavirus che causa COVID-19, potrebbe trovarsi in concorrenza con gli attuali coronavirus stagionali e o lottare per persistere a lungo termine o che potrebbe spingere fuori uno o più degli esistenti coronavirus stagionali.

In caso di una pandemia di malattia infettiva emergente come COVID-19 , in assenza di informazioni epidemiologiche sul nuovo patogeno, i possibili schemi di infezione sono forniti da altre malattie simili.

Questi schemi di infezione aiutano a informare le previsioni di modellizzazione della diffusione della malattia e a valutare le strategie di controllo.

Finora il COVID-19 sembra essere più simile all’influenza che ai coronavirus stagionali in termini di frazione di casi che portano a malattie gravi e al loro profilo di età più avanzata, sebbene questo confronto sia attualmente complicato dalla distorsione dei dati.

Informazioni dettagliate sui coronavirus stagionali saranno importanti per prevedere cosa accadrà a lungo termine a COVID-19 e il suo impatto su altri virus respiratori.

L’autrice principale, la dott.ssa Sema Nickbakhsh, Research Associate presso il CVR, ha dichiarato: “Quando mancano i dati sull’età e sui profili di rischio stagionale, in particolare all’inizio di un’epidemia, possiamo imparare da altre malattie infettive che si diffondono in modo simile.

“Quindi, esaminando i solidi dati che abbiamo su altri coronavirus di pazienti scozzesi dal 2005 al 2017, possiamo migliorare la nostra comprensione dei coronavirus stagionali che si verificano normalmente, che è molto necessaria per guidare la futura scienza COVID-19 e per preparare la posta -era era pandemica. “

I ricercatori hanno anche scoperto che i coronavirus stagionali comuni sono stati rilevati tra tutte le età; che differisce da COVID-19, dove raramente sono stati riportati casi nei bambini.

Non è chiaro se i bambini siano meno sensibili all’infezione da virus SARS-CoV-2; o se sono sensibili e diffondono l’infezione, ma sono protetti da gravi malattie che richiedono il ricovero in ospedale.

Il dott. Nickbakhsh ha dichiarato: “Sono necessarie ulteriori ricerche per capire se l’infezione con coronavirus stagionali nei bambini piccoli fornisce un’immunità duratura e se i coronavirus stagionali possono anche proteggere dalla SARS-CoV-2.

“E mentre andiamo avanti, sono necessari studi che indagano i modelli di età di esposizione a SARS-CoV-2 nella comunità, catturando persone senza o con sintomi lievi, così come quelli che sono malati.”

Lo studio ha anche scoperto che i coronavirus stagionali più spesso co-infettano con particolari virus respiratori comuni, adenovirus e parainfluenza, rispetto ad altri gruppi di virus respiratorio. Ciò suggerisce che è probabile che i coronavirus formino forme cooperative, piuttosto che competitive, di relazioni con altri gruppi di virus respiratorio.

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Nel marzo 2020, l’Organizzazione mondiale della sanità ha dichiarato la diffusione globale della malattia di coronavirus (CoV) 2019 (COVID-19), causata da una CoV umana (sindrome respiratoria acuta grave CoV [SARS-CoV-2]) emersa in Cina a dicembre 2019, una pandemia [1].

Prevedere l’impatto sulla salute pubblica dei patogeni con la trasmissibilità da uomo a uomo acquisita di recente è una sfida. Attualmente, il destino di COVID-19 rimane poco chiaro; comprendere la probabile età e i profili stagionali dei rischi di infezione sarà fondamentale per informare strategie di sorveglianza e controllo efficaci.

Durante la fase iniziale di un focolaio, in assenza di conoscenze specifiche per paese dettagliate, le stime preliminari del rischio possono essere misurate da agenti patogeni endemici con modalità di trasmissione simili.

L’incidenza dell’infezione e i livelli di malattia grave associati a COVID-19 rimangono poco chiari. 

In questo caso, i dati epidemiologici sui CoV stagionali (sCoV) possono fornire preziose informazioni sugli individui e sulle condizioni stagionali favoriti o limitanti da un CoV invasore.

Fino ad oggi, i emergenti CoV zoonotici umani associati ad elevati rapporti di mortalità non hanno raggiunto la persistenza nella popolazione umana. SARS-CoV è emerso nel 2002 e si è diffuso rapidamente in tutto il mondo prima di essere contenuto con successo nel 2003 [2].

Al contrario, la sindrome respiratoria mediorientale CoV ha continuato a causare casi sporadici prevalentemente in ambito sanitario sin dalla sua scoperta nel 2012, ma non ha dimostrato una trasmissione della comunità sostenuta [3]. 

Al contrario, CoV-229E, CoV-NL63, CoV-OC43 e CoV-HKU1 sono comuni sCoV cocircolanti principalmente associati a infezione lieve del tratto respiratorio superiore [4].

Un fattore determinante chiave che regola il successo dell’invasione e della persistenza di un nuovo agente patogeno è l’abbondanza di ospiti sensibili. Tale suscettibilità della popolazione può essere difficile da definire a causa dell’immunità pre-protettiva preesistente in soggetti precedentemente esposti a patogeni antigenicamente correlati, come dimostrato per l’influenza pandemica A H1N1 nel 2009 [5]. 

Inoltre, viene riconosciuto anche il potenziale di interazioni eterologhe tra gruppi tassonomicamente ampi di virus respiratori [6-11]. Una buona comprensione epidemiologica dei virus cocircolanti fornirà preziose informazioni sul potenziale di interazioni immunitarie, o altrimenti mediate, tra virus e virus e sulle conseguenze per la suscettibilità della popolazione.

Fino ad oggi, le conoscenze epidemiologiche relative agli sCoV sono state limitate per molti contesti a causa della loro associazione storica con malattie lievi. Tuttavia, alcuni laboratori hanno adottato i test sCoV come parte degli schermi diagnostici multiplex di routine [12–15], a seguito di un maggiore riconoscimento dello spettro della malattia associato. 

Il nostro gruppo ha precedentemente riferito sulle caratteristiche epidemiologiche comparative delle infezioni respiratorie virali acute e sul potenziale di interazioni virus-virus, sulla base dei test di reazione a catena della polimerasi (PCR) multiplex inversa in Scozia [6, 16]. 

Nell’articolo attuale, forniamo ulteriori dettagli sugli sCoV differenziati a livello di specie (tipi di sCoV) in un arco di tempo esteso e discutiamo le potenziali implicazioni chiave per l’emergenza del virus COVID-19 in Scozia, Regno Unito.

La popolazione di studio
I test molecolari di routine per CoV-229E, CoV-OC43 e CoV-NL63 utilizzando metodi PCR multiplex in tempo reale per trascrizione inversa sono stati condotti tra il 1 ° gennaio 2005 e il 30 settembre 2017 dal Centro di specializzazione virologia della Scozia occidentale nel NHS Greater Glasgow e Clyde , il più grande consiglio del servizio sanitario nazionale scozzese (NHS) che serve una popolazione di circa 1,2 milioni [17]. 

Lo schermo del virus respiratorio ha anche rilevato contemporaneamente il virus dell’influenza A, il virus dell’influenza B, il virus respiratorio sinciziale (RSV), gli adenovirus umani (AdV), i rinovirus umani, il metapneumovirus umano e il virus della parainfluenza (PIV) 1-4.

 Il dosaggio CoV-HKU1 è stato sospeso nel 2012 a causa di bassi livelli di rilevazione. La maggior parte dei campioni clinici (91%) sono stati ottenuti dal tratto respiratorio superiore (la maggior parte sono campioni di tampone nasale e / o della gola).

Durante il periodo di studio, 107 174 campioni clinici di respirazione, provenienti da 64 948 singoli pazienti, sono stati ricevuti dal Centro di virologia specialistica della Scozia occidentale per i test. Per i pazienti con ≥2 campioni inviati (24,5% dei pazienti), i dati del test PCR sono stati aggregati in singoli episodi, definiti come un periodo di 30 giorni dalla data di raccolta del primo campione. Ciò ha generato 84 957 episodi di malattia respiratoria per analisi. 

La maggior parte degli episodi, il 93% verificatisi con le 3 maggiori ondate di circolazione del virus pdm09 del virus pandemico A (H1N1) nel Regno Unito (estate 2009 e stagioni influenzali del 2009–2010 e 2010–2011), sono stati testati per tutti gli 11 gruppi di virus respiratorio. Di 84 957 episodi di malattia respiratoria, 10 438 non sono stati testati per il CoV (98% durante le 3 maggiori ondate di influenza pandemica) e quindi sono stati esclusi dalle analisi incentrate sugli sCoV [18]. 

Tra i rimanenti 74 519 episodi di malattia, altri 278 sono stati testati per CoV-HKU1 o il CoV non era tipizzato; questi episodi sono stati esclusi dalle analisi che differenziano il tipo di sCoV. Vedere la Figura 1 per un riepilogo dei sottoinsiemi di dati.

Figura 1.

Analisi di modellistica statistica

Dei 74 241 episodi di malattia respiratoria del paziente con sottotipo sCoV, 8912 pazienti hanno manifestato più episodi nel periodo di studio. In tali casi, abbiamo mantenuto il primo episodio osservato per rimuovere il clustering a livello di paziente, lasciando 56 276 osservazioni dei pazienti per l’analisi (Figura 1). 

Abbiamo usato la regressione logistica multivariabile per studiare le associazioni tra i tipi di sCoV (CoV-229E, CoV-OC43 e CoV-NL63) e l’età del paziente (categorica), il sesso (binario), l’impostazione del servizio sanitario (binario; servizi primari o secondari o terziari) , periodo di tempo rispetto alle 3 principali ondate di influenza pandemica nel Regno Unito (categorico; prepandemico, da gennaio 2005 ad aprile 2009; pandemia, da maggio 2009 a febbraio 2011; e postpandemico, da marzo 2011 a settembre 2017) e stagione (categorica) . Sono state valutate le interazioni statistiche tra covariate dei pazienti e impostazione del servizio sanitario. 

È stato utilizzato un livello α del 5% per determinare la significatività statistica di tutti i coefficienti del modello. I modelli adattati, che incorporano le interazioni dei servizi di assistenza sanitaria per età, sono stati utilizzati per generare probabilità previste medie di rilevazione del virus in base all’età e alla struttura sanitaria.

Inoltre, abbiamo utilizzato la regressione logistica multivariabile per studiare le interazioni tra ciascun sCoV e altri gruppi di virus respiratori su scala interna all’ospite. Queste analisi si basavano su 16 991 episodi di malattia respiratoria positivi al virus, conservando il primo episodio di malattia osservato per pazienti con episodi multipli. 

I pazienti con virus negativi sono stati esclusi per eliminare l’influenza del bias di Berkson, che può portare a un’inferenza spuria delle associazioni malattia-malattia quando queste sono stimate da dati sanitari di routine [19]. 

Nello specifico, queste analisi hanno verificato se le probabilità di un determinato virus (“esposto”) con un determinato sCoV differivano dalle probabilità medie tra i restanti gruppi di virus (“non esposti”), valutando in tal modo la miscelazione non casuale tra la popolazione virale.

Sono stati montati tre modelli, uno ciascuno per CoV-229E, CoV-OC43 e CoV-NL63 (variabili di risposta). Le analisi sono state adattate per età, sesso, impostazione del servizio sanitario, periodo di tempo rispetto all’influenza pandemica (come descritto sopra) e prevalenza mensile di fondo dello sCoV (variabile di risposta) per eliminare le associazioni spurie virus-virus dovute a fonti non correlate di stagionalità. Il metodo di Holm è stato utilizzato per correggere i valori di P per confronti multipli (10 ipotesi di interazione virus-virus per modello) [20].

Tutte le analisi sono state condotte utilizzando la versione 3.4.4 del software R [21]. La modellazione della regressione logistica è stata condotta utilizzando la funzione “glm” e le probabilità previste sono state calcolate utilizzando “ggaverage” dal pacchetto “ggeffects” [22].

RISULTATI

Prevalenza di sCoV tra le persone con malattia respiratoria
Tra 84 957 episodi di malattia respiratoria, il 79,0% è stato campionato a servizi di assistenza sanitaria secondaria o terziaria (pazienti ospedalieri e ambulatoriali) e il 21,0% da servizi di assistenza sanitaria di base (medicina generale [GP]). La distribuzione del sesso era approssimativamente uguale, con il 51,6% dei pazienti di sesso femminile e l’età mediana era di 33,1 anni (intervallo interquartile, 5,6–59,1 anni).

La prevalenza dei rilevamenti di sCoV nel complesso è stata del 4,0% tra i pazienti testati (2958 su 74 519), contribuendo al 10,7% (2958 di 27 734) di tutti i rilevamenti del virus respiratorio. La Figura 2 riassume il contributo degli sCoV ai rilevamenti virali totali nella popolazione di pazienti durante ogni stagione influenzale (ottobre-maggio) dal 2005 al 2016.

I rilevamenti di virus più comuni durante le stagioni influenzali tra i pazienti con virus positivi sono stati rinovirus umani (intervallo, 15,3% –46,2%), virus dell’influenza (13,4% –34,0%, escluse le onde influenzali pandemiche del 2009-2010 e 2010-2011), e RSV (10,1% –21,9%), seguito da sCoVs (7,7% –7,4%) (Figura 2).

Figura 2.

Il numero di rilevamenti di sCoV è aumentato prima dell’influenza pandemica (da marzo 2011 a settembre 2017), probabilmente a causa del miglioramento dei test virologici delle malattie respiratorie acute; il numero complessivo di rilevamenti di sCoV è aumentato da 545 prima al 2072 dopo il periodo dell’influenza pandemica. Tuttavia, è stata osservata una diminuzione della prevalenza tra la popolazione testata, dal 4,27% al 3,70%, e con modelli variabili a livello individuale di sCoV (Tabella supplementare 1).

Il rilevamento più frequente è stato CoV-OC43, sia prima che dopo il periodo dell’influenza pandemica (Tabella supplementare 1). Il CoV-HKU1 era presente con una prevalenza molto bassa dello 0,3% complessivo (124 di 36 652 episodi testati fino alla sospensione del dosaggio nel 2012) ed è stato quindi escluso da ulteriori analisi.

Differenza tra i pazienti nel rilevamento di sCoV
Nonostante più rilevamenti di sCoV in ambito ospedaliero, la prevalenza è risultata maggiore tra i partecipanti al test GP (5,3%; 673 di 12 670) rispetto a quelli negli ospedali (3,7%; 2285 di 61 849). La Figura 3 riassume le distribuzioni per età. 

I casi di sCoV nei bambini <5 anni e negli anziani (> 64 anni) sono stati rappresentati in modo sproporzionato tra i pazienti ricoverati in ospedale, rispetto a una distribuzione più uniforme tra i partecipanti al GP, seguendo da vicino la popolazione complessiva testata (Figura 3A).

Differenze sessuali diverse sono state riscontrate tra gli adulti a seconda del contesto sanitario, con un numero maggiore di pazienti di sesso femminile nelle cure primarie rispetto a più pazienti di sesso maschile nelle cure secondarie o terziarie (Figura 3B). 

Questo modello era coerente quando si confrontavano le percentuali di rilevamenti tra i pazienti con sCoV positivi tra i tipi di sCoV: 59,2% (CoV-229E), 55,6% (CoV-OC43) e 59,8% (CoV-NL63) dei casi rilevati nelle cure primarie erano in pazienti di sesso femminile, mentre il 54,7% (CoV-229E), il 51,1% (CoV-OC43) e il 56,7% (CoV-NL63) rilevati nelle cure secondarie o terziarie erano in pazienti di sesso maschile (Tabella supplementare 2).

L’età media del paziente (intervallo interquartile) varia da 20,9 (2,7-50,2) anni per CoV-NL63, a 39,9 (5,0–62,5) e 43,3 (16,5-60,4) anni per CoV-OC43 e CoV-229E, rispettivamente. Le prevalenze specifiche dell’età degli sCoV nella popolazione testata sono riassunte nelle Tabelle supplementari 3 e 4.

Nei pazienti in terapia primaria sono state riscontrate maggiori variazioni per età per CoV-229E (coefficiente di variazione, 40,4%) e CoV-NL63 (33,8%) rispetto a CoV-OC43 (13,6%), con meno variazioni per i pazienti nelle cure secondarie o terziarie (CV, 29,96% per CoV-229E, 28,0% per CoV-NL63 e 17,10% per CoV-OC43).

L’analisi dei modelli statistici ha ulteriormente confermato le differenze nell’età e le associazioni sessuali in base al tipo di sCoV e una maggiore possibilità di rilevazione di sCoV tra i partecipanti al GP rispetto ai pazienti ricoverati in ospedale (Tabelle Supplementari 5–7). 

Non è stata trovata alcuna evidenza di modifica significativa dell’effetto tra età o sesso del paziente e impostazione del servizio sanitario (termini di interazione statistica, P> 0,05; risultati non mostrati).

La Figura 4 riassume le probabilità previste specifiche per età media con le interazioni statistiche incorporate. In sintesi, abbiamo osservato una tendenza verso una crescente probabilità di CoV-229E con l’età (Figura 4A), maggiori probabilità di CoV-OC43 alle estremità dell’età (Figura 4B) e una probabilità decrescente di CoV-NL63 con l’età (Figura 4C) .

Questi modelli di età erano sostanzialmente coerenti con il sesso del paziente e le strutture sanitarie, anche se notiamo che gli intervalli di confidenza al 95% si sono sovrapposti in tutte le età ad eccezione dei pazienti in ambito ospedaliero. È stato riscontrato un effetto sessuale significativo al limite per CoV-229E, con rilevamenti più probabili tra i pazienti di sesso maschile (Tabella supplementare 5).

Figura 4

Variazioni nella stagionalità tra gli sCoV

La Figura 5 mostra le prevalenze mensili di sCoV rilevate nella popolazione di pazienti. Si tratta di agenti patogeni invernali nel Regno Unito, con un picco in media tra gennaio e marzo. Tuttavia, ci sono state notevoli variazioni tra i tipi di sCoV e tra gli anni. Complessivamente, CoV-OC43 è stata la rilevazione più diffusa tra la popolazione testata in ogni stagione influenzale.

Sono state anche osservate differenze nelle periodicità; prima della prima ondata di influenza pandemica nel 2009, il CoV-229E ha raggiunto il picco biennale, ma successivamente ha mostrato periodi di interpolazione più lunghi, in particolare tra il 2013 e il 2016.

Al contrario, CoV-OC43 e CoV-NL63 hanno generalmente mostrato periodicità annuale di varia entità. Un notevole grado di sincronia si osserva nei tempi del picco di prevalenza di CoV-OC43 e CoV-NL63 per la maggior parte delle stagioni, mentre CoV-229E era più distintivo nel suo modello temporale. Ad esempio, bassi livelli di CoV-229E nel 2007 hanno coinciso con altezze di CoV-OC43 e CoV-NL63, mentre l’elevata prevalenza di CoV-229E nel 2010 ha coinciso con basse magnitudini di CoV-OC43 e CoV-NL63.

Interazioni tra sCoVs e altri virus respiratori

Il cocircolo di sCoVs con altri virus respiratori comuni aumenta il potenziale di interazioni ecologiche, alterando i rischi di infezione e le dinamiche della trasmissione della popolazione. 

I nostri dati non hanno consentito l’analisi di potenziali interazioni all’interno dell’ospite tra diversi sCoV a causa dell’assenza di coinfezioni di sCoV, ma abbiamo valutato il potenziale di interazioni all’interno dell’ospite tra sCoV e altri virus respiratori comuni.

Per fare ciò, abbiamo analizzato la miscelazione non casuale di virus respiratori tra pazienti positivi al virus utilizzando la regressione logistica multivariabile. Abbiamo trovato una maggiore propensione per CoV-OC43 a coinfettare con RSV (odds ratio, 1,68; intervallo di confidenza al 95%, 1,05–2,63; P non corretto = 0,03), AdV (2,93; 1,87–4,5, P non corretto <0,001), e PIV3 (2,38; 1,28–4,17; P non corretto = 0,004) (Tabella supplementare 8). Le associazioni con AdV e PIV3 sono state supportate dopo la correzione dei valori P per confronti multipli (rispettivamente P <.001 e P = .04).

Nessuna evidenza di interazioni con altri virus respiratori è stata trovata per CoV-229E o CoV-NL63. La valutazione dei tipi di PIV era limitata da un numero limitato di coinfezioni; questi virus sono stati aggregati a livello di genere per l’analisi CoV-229E e PIV2 è stato escluso dall’analisi CoV-NL63. Vedere le tabelle supplementari 9 e 10 per i dettagli e la figura supplementare 1 per un riepilogo.

La scoperta di PIVB (virus della parainfluenza di tipo 2 e 4 combinati; il genere di rubulavirus umano) deve essere trattata con cautela, poiché l’intervallo di confidenza del 95% si sovrappone 1.

Le probabilità previste per l’età media della coinfezione da sCoV per gli individui con o senza coinfezione ciascun virus respiratorio specifico è riportato nella Tabella 11 aggiuntiva.

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Fonte:
UKRI

Dati supplementari

jiaa185_suppl_Supplementary_Material  – file pdf

Riferimenti

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