La clorochina e l’idrossiclorochina non possono essere utilizzate come trattamento generale per tutte le infezioni da COVID-19

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Gli esperti dell’Università di Huddersfield chiedono cautela riguardo alle affermazioni secondo cui i farmaci antimalarici ampiamente disponibili potrebbero essere un “proiettile magico” per prevenire e curare CoVid-19. E le medicine possono – se usate in modo avventato – avere gravi effetti collaterali.

Sebbene ci siano stati alcuni segni incoraggianti da studi preliminari su piccola scala dei farmaci clorochina (CQ) e idrossiclorochina (HCQ) quando somministrati a pazienti con coronavirus, i risultati sono preliminari e devono essere trattati con cura, sostengono il dott. Syed Shahzad Hasan e il dott. Hamid Mercante.

Sono coautori – in collaborazione con un farmacista della Malesia, Chia Siang Kow, dell’Università medica internazionale di Kuala Lumpur – di un nuovo articolo sul British Journal of Pharmacy. È liberamente disponibile per tutti da leggere online.

Gli autori descrivono l’eccitazione della stampa e dei social media per le affermazioni secondo cui CQ e HCQ potrebbero essere efficaci trattamenti CoViD-19.

Ma riportano anche come ciò abbia portato all’accaparramento e quindi alla carenza di farmaci, disponibili al banco in alcuni paesi.

Ci sono state segnalazioni di decessi in alcune parti del mondo a causa di un auto-uso inappropriato di CQ. E mentre i farmaci hanno un buon record di sicurezza, possono avere effetti collaterali seriamente avversi, tra cui perdita della vista e problemi cardiovascolari fatali.

“È dovere dei farmacisti e degli altri operatori sanitari monitorare il corretto utilizzo di questi farmaci antimalarici”, afferma l’articolo del British Journal of Pharmacy.

Allo stato attuale delle prove, scrivere gli autori, CQ / HCQ non può essere usato come trattamento generale per tutti i pazienti con CoViD-19.

“Il suo uso dovrebbe essere limitato per il trattamento della polmonite associata a CoViD-19 in pazienti gravemente malati solo sotto una sperimentazione o una supervisione clinica di un professionista autorizzato e un attento monitoraggio cardiaco”.

L’articolo – intitolato Vale la pena aspettare?

Chloroquine o Hydroxychloroquine devono essere autorizzati per l’uso immediato in Covid-19 ? – include un elenco di punti elenco di punti chiave e raccomandazioni.

Si afferma che “non ci sono prove a sostegno dell’uso di massa di CQ / HCQ per prevenire l’infezione in pubblico in generale, pertanto questi farmaci non possono essere raccomandati per l’uso generale da parte del pubblico per proteggere dall’acquisizione dell’infezione da SARS-CoV-2.

L’isolamento sociale e le misure di quarantena sono ancora appropriate per controllare l’infezione fino a quando non sarà disponibile un’opzione preventiva affidabile, ad esempio un vaccino ”.

Gli autori sottolineano inoltre che c’era stato solo un uso limitato di CQ / HCQ in contesti clinici e che non sono ancora disponibili studi conclusivi controllati casualmente.

Si sostiene che “esiste la necessità di un repository centrale ad accesso aperto in cui i clinici possano registrare l’uso / i risultati di CQ / HCQ o altri interventi farmacologici per il controllo approfondito dei dati da parte della comunità scientifica globale”.

Gli avvertimenti emessi dall’articolo del British Journal of Pharmacy sono stati successivamente rafforzati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti in una pagina Web che mette in guardia contro l’uso di idrossiclorochina o clorochina per CoViD-19 al di fuori del contesto ospedaliero o una sperimentazione clinica a causa del rischio di cuore problemi di ritmo.

Nel frattempo, il dott. Merchant, che è il leader del soggetto presso il Dipartimento di Farmacia dell’Università di Huddersfield, e il dott. Hasan, che è un ricercatore senior, continuano a ricercare e scrivere sugli ultimi sviluppi della pandemia di coronavirus.

Analisi di potenziali trattamenti per CoViD-19

Un altro articolo del dott. Merchant pubblicato sul British Medical Journal analizza una sperimentazione dell’Organizzazione mondiale della sanità di quattro potenziali trattamenti per CoViD-19.

L’articolo, anch’esso disponibile gratuitamente online, è un’analisi in 11 punti del progetto. Il dott. Merchant riconosce che “il lancio della prova di solidarietà dell’OMS è stata una buona notizia per molti, il pubblico in generale e i medici in particolare che sono in prima linea per gestire queste crisi”.

Ma fornisce una critica dettagliata dei farmaci che sono e non sono inclusi nello studio dell’OMS.

E conclude che:

“Sono state segnalate fino a sette varianti di coronavirus umano e sono state riportate segnalazioni di CoV-2 che si sta ulteriormente evolvendo geneticamente durante l’attuale epidemia di CoViD-19.

Se la prova di solidarietà globale non offrirà tutte le opzioni / combinazioni di farmaci in tutto il mondo in un singolo studio coordinato, temiamo che i dati provenienti da diversi paesi potrebbero non essere direttamente comparabili per tracciare un confronto significativo ”.


Domanda chiave di ricerca:

Quali sono le prove e i rischi dell’utilizzo dell’idrossiclorochina (HQ) come trattamento e profilassi della SARS-CoV-2?

Messaggi chiave dal riepilogo delle prove

  • L’evidenza dell’efficacia HQ nel trattamento della malattia di COVID-19 è limitata. Sebbene vi sia una plausibile attività in vitro di HQ contro COVID-19, esistono dati equivoci in vivo tra studi osservazionali e piccoli studi randomizzati e controllati con significativi problemi metodologici.
  • Non ci sono prove per HQ da utilizzare come profilassi per la malattia di COVID-19. Sono in corso più studi randomizzati per esplorarlo negli operatori sanitari e stretti contatti con casi noti.
  • I rischi di HQ, in particolare se usati per pazienti con compromissione cardiopolmonare dovuta a infezione da COVID-19, includono il potenziale per gravi effetti avversi clinici e di laboratorio, potenziali interazioni farmacologiche e comportano un rischio per i bambini se ingeriti involontariamente.

Discussione della commissione

Il comitato ha raccomandato di privilegiare l’uso dell’HQ per i pazienti con malattia reumatologica e quelli negli studi clinici controllati randomizzati COVID-19 e ha raccomandato la rimozione dell’HQ dagli insiemi di ordini COVID-19.

Il comitato è fermamente convinto che qualsiasi uso off-label del quartier generale richieda un’attenta valutazione da parte dei prescrittori del rischio / beneficio, la consultazione tra esperti e medici curanti e la documentazione di un consenso verbale da parte dei pazienti dopo la discussione sullo stato attuale di prove di beneficio e danni. 

Ciò riflette il contenuto di una consulenza etica svolta nel contesto di questa recensione. I membri del comitato hanno osservato che, se utilizzati al di fuori del contesto degli studi clinici, gli eventi avversi del quartier generale per i pazienti ospedalizzati devono essere documentati / raccolti dai medici attraverso il sistema di segnalazione e apprendimento AHS per la sicurezza dei pazienti su https://insite.albertahealthservices.ca/tools/ rls / Page1820.aspx .

Un membro del comitato ha ritenuto fortemente che il quartier generale non debba essere utilizzato al di fuori del contesto di una sperimentazione clinica. È stato osservato che lo studio HOPE Alberta COVID sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza del quartier generale a 7 e 30 giorni nei partecipanti allo studio.

Vi sono state preoccupazioni sollevate dalle divisioni delle malattie infettive in merito alla continuazione della raccomandazione per la consultazione o l’approvazione obbligatoria delle malattie infettive (ID), a causa della variazione dell’opinione dei medici ID sulle terapie sperimentali off-label nei pazienti con COVID-positivi.

Pertanto, raccomandiamo di rimuoverlo dal processo esistente e di lasciarlo invece come opzione caso per caso che riflette le consuete considerazioni cliniche. Poiché esiste ancora un’opzione di utilizzo del quartier generale per i pazienti ospedalizzati, è importante che i medici prescrittori determinino il rischio di eventi avversi prima dell’inizio.

Ciò include la garanzia che i medici siano consapevoli e mitigino il rischio di QTc prolungato (incluso l’ordinazione dell’ECG basale e la valutazione delle interazioni farmacologiche con i farmaci esistenti del paziente) e l’ipoglicemia. I servizi di farmacia saranno in grado di aiutare con il controllo dell’interazione farmacologica.

Il comitato ha anche ritenuto che le ulteriori preoccupazioni sulla sicurezza che esistono per l’azitromicina e il quartier generale, sebbene siano note in particolare in letteratura perché in passato sono state raccomandate per COVID19, sono simili per tutti i macrolidi poiché il prolungamento del QTc è un effetto di classe (vale a dire lo stesso accadrebbe con claritromicina o eritromicina).

Per quanto riguarda la profilassi, è stato concordato con la raccomandazione di limitare l’uso di HQ per la profilassi solo nell’ambito degli studi clinici in quanto non esistono prove a supporto dei benefici e vi sono preoccupazioni relative all’aumento dell’uso domestico di idrossiclorochina a causa delle preoccupazioni relative al rischio e alla tossicità bambini che potrebbero accedervi involontariamente all’interno della casa.

Raccomandazioni

  1. L’idrossiclorochina attualmente non è raccomandata come profilassi per COVID-19 al di fuori degli studi clinici, data la mancanza di benefici accertati per controbilanciare potenziali danni e nessun dato esistente sulla profilassi.
  2. Dato il significativo aumento del rischio di prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, il quartier generale non deve essere usato con azitromicina o altri antibiotici macrolidi se non nel contesto di una sperimentazione clinica. Inoltre, questi farmaci non devono essere usati in sequenza in presenza di emivite molto lunghe e rischio di prolungamento del QT continuo.
  3. Dato che ci sono scorte limitate di idrossiclorochina in AHS e che possono eventualmente sorgere preoccupazioni con la fornitura nelle farmacie della comunità di Alberta, il suo uso dovrebbe essere prioritario per quei pazienti che si trovano su di esso per condizioni reumatologiche croniche, dove vi sono prove più evidenti di beneficio.
  4. Per i pazienti con malattia COVID-19, sia in ospedale che nella comunità, la preferenza per l’uso di HQ come trattamento viene data a coloro che sono stati arruolati in studi clinici che studiano gli effetti dell’HQ nel trattamento e nella prevenzione della malattia grave di COVID-19.
  5. La prescrizione off-label di idrossiclorochina per il trattamento di pazienti ricoverati con COVID-19 positivi deve essere eseguita solo dopo attenta considerazione dei potenziali danni, considerazione della consultazione di esperti, se necessario (ad es. Malattia infettiva, medicina respiratoria e medicina interna generale) e discussione tra Il medico più responsabile e il paziente.
  6. Se tutti i criteri in # 5 sono soddisfatti e viene presa la decisione di utilizzare HQ
    • L’uso di uno strumento di stratificazione del rischio (ad esempio Tisdale et al, 2013) per accedere al rischio di prolungamento dell’intervallo QTc deve essere preso in considerazione quando si valuta il beneficio rispetto al danno derivante dall’uso di HQ come trattamento nei pazienti SARS-CoV-2.
    • Un controllo dell’interazione farmacologica tra HQ e farmaci del paziente deve essere completato utilizzando il sito Web https://www.covid19-druginteractions.org/ o un’alternativa adeguata. I servizi di farmacia possono fornire assistenza per l’esecuzione del controllo dell’interazione farmacologica.
    • Mentre il paziente è in QG, gli ECG di base e intermittenti per valutare l’intervallo QT corretto (QTc) durante il trattamento devono essere considerati in base al rischio di base del paziente.
    • Gli eventi avversi relativi all’uso off-label di HQ per il trattamento ospedaliero devono essere documentati e segnalati dai medici attraverso il sistema di reporting e apprendimento AHS per la sicurezza dei pazienti su https://insite.albertahealthservices.ca/tools/rls/Page1820.aspx .
    • Queste raccomandazioni verranno aggiornate con l’evoluzione dei dati pubblicati.

Riepilogo delle prove

La letteratura per questa rapida revisione è stata raccolta in una strategia di ricerca eseguita da Knowledge Resource Services (KRS) in AHS, attingendo da una ricerca pragmatica della letteratura COVID-19, nonché attraverso fonti di sicurezza dei farmaci (ad esempio: LexiComp).

Limitazioni a questa revisione sono la mancanza di prove scientifiche peer review disponibili su questo argomento per COVID-19 e potrebbero esserci prove dell’esperienza SARS e MERS che sono state perse da questa strategia. Un totale di 61 riferimenti sono stati inclusi in questa recensione. I criteri di inclusione / esclusione sono riportati nell’appendice.

Qual è la prova che HQ è efficace come trattamento per COVID-19? In vitro

Sia clorochina (CQ) che HQ hanno dimostrato in vitro di inibire la crescita del coronavirus (Keyaerts et al., 2004; Liu J et al, 2020; Vincent et al., 2005; Kono et al., 2008; Yao et al . 2020; Wang et al., 2020). Yao (2020) e Wang (2020) sono già citati nel documento di raccomandazioni antimicrobiche sull’Alberta Health Services (AHS) (AHS, 2020). In sintesi, studi in vitro mostrano un ruolo plausibile di HQ nel trattamento della SARS-CoV-2.

In Vivo

Studi in vivo su topi hanno anche dimostrato che il CQ migliora la sopravvivenza nei topi infetti da coronavirus umano (Keyaerts et al., 2009). Per quanto riguarda gli studi sull’uomo, i primi dati della sperimentazione clinica sono diventati disponibili a metà marzo da uno studio non randomizzato in aperto, esaminando l’efficacia di 600 milligrammi di idrossiclorochina due volte al giorno (più / meno azitromicina) nel ridurre il carico virale del tampone nasale dalla catena della polimerasi positività alla reazione (PCR) in una coorte di 20 pazienti.

Nei giorni 3 e 6 post-terapia, la PCR era negativa nel 50% e nel 70% dei pazienti trattati, rispettivamente, rispetto al 6,3% e al 12,5% nel gruppo non trattato (Gautret et al., 2020a). Non sono stati riportati esiti clinici e i pazienti con malattia grave nel braccio HQ sono stati censurati dai dati dopo il ricovero in terapia intensiva.

Un piccolo studio pilota randomizzato controllato in Cina (n = 30) non ha mostrato differenze nei modelli virologici o clinici tra pazienti trattati con HQ e pazienti non trattati (Chen J, et al, 2020). Uno studio randomizzato a gruppi paralleli prestampato su 62 pazienti ha riportato che i pazienti nel braccio di trattamento (HQ 200 mg a 5 giorni) avevano un tempo di recupero della temperatura corporea significativamente ridotto (3,2 giorni [1,3 DS] contro 2,2 giorni [0,4 SD]; p = .0008]) e tempo di remissione della tosse (3,15 giorni [1,5 DS] contro 2,0 giorni [0,2]; p = .0016) e miglioramento della polmonite (80,6% vs 54,8%) (Chen Z et al, 2020).

In particolare, la sperimentazione originale registrata per questo studio comprendeva una dimensione del campione di 100 per gruppo, con solo 31 pazienti per gruppo segnalati (Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR), identificatore: ChiCTR2000029559).

In sintesi, questi studi forniscono alcune prove preliminari che la sede centrale può essere efficace nel trattamento di COVID-19; tuttavia, sono ben noti gravi limiti e critiche allo studio di Gautret et al (2020a) (Dahly D, Gates S & Morris T, 2020; Frie, K e Gbinigie K, 2020; Kim et al, 2020; Lowe D, 2020 ; Retraction Watch, 2020; Yazdany & Kim 2020) e lo studio Chen è stato sottovalutato. Pertanto è necessaria un’ulteriore evoluzione di queste prove.

Stato attuale delle raccomandazioni in altre giurisdizioni

Le raccomandazioni per l’uso di CQ / HQ nei pazienti SARS-CoV-2 sono state rilasciate a partire dalla Cina per quanto riguarda le malattie polmonari (Dong et al., 2020, Gao J, Tian Z & Yang X, 2020; Liang et al., 2020) ma ci sono raccomandazioni a supporto del suo utilizzo disponibili a livello internazionale, inclusa un’autorizzazione all’uso di emergenza rilasciata dalla FDA degli Stati Uniti il ​​28 marzo 2020 (Hinton, 2020, US FDA 2020a; US FDA 2020b).

Ad oggi, le raccomandazioni si basano su queste in vitrodati, studi sull’uomo limitati e deboli e opinione del medico piuttosto che su prove cliniche. Pertanto, le raccomandazioni per l’uso del quartier generale nei pazienti con SARS-CoV-2 dovrebbero essere formulate in assenza di prove cliniche di alta qualità in questo momento. Le linee guida recentemente rilasciate per la terapia COVID-19 dalla Infectious Diseases Society of America, (IDSA, 2020) utilizzando l’approccio Grading of Advice Assessment, Development and Evaluation (GRADE) hanno concluso che le migliori prove attualmente disponibili non sono riuscite a dimostrare o escludere un effetto benefico di HQ sulla progressione clinica di COVID-19, rilevando che le tracce attuali valutano solo i risultati indiretti. Bias di selezione del rischio molto elevato è stato osservato negli esiti virologici descritti per HQ più l’uso di azitromicina.

Qual è la prova che HQ è efficace come profilassi per COVID-19?

Al 13 aprile 2020, non ci sono dati disponibili provenienti da studi clinici randomizzati, studi di coorte o di osservazione per informare l’orientamento clinico sull’uso, il dosaggio o la durata del CQ o HQ per

profilassi dell’infezione da SARS-CoV-2 (Clinicaltrials.gov, 2020). Un documento che circola su Twitter indica che il quartier generale viene utilizzato per la profilassi COVID-19 in India, usando i suoi presunti benefici come trattamento come fondamento logico della profilassi (Bargahva, 2020). Non ci sono prove sufficienti sull’efficacia di HQ come profilassi per COVID-19.

Quali sono i rischi dell’utilizzo di HQ come profilassi o come trattamento per COVID-19?

Oltre al fatto che mancano RCT, rendendo difficile quantificare i rischi in questa specifica popolazione non infetta, i rischi per la profilassi HQ per SARS-CoV-2 includono quanto segue:

  1. Gli effetti collaterali acuti possono includere gravi caratteristiche cliniche e di laboratorio, tra cui QTc prolungato e ipoglicemia.
  2. Molteplici potenziali interazioni farmacologiche con i farmaci terapeutici del paziente.
  3. Rischio di morbilità e mortalità pediatrica con aumento delle esposizioni involontarie in casa se ampiamente utilizzato per la profilassi.

Considerazioni sulla sicurezza per l’uso di CQ, HQ e AZM e altri antibiotici macrolidi nella gestione delle infezioni da SARS-CoV-2 hanno identificato i potenziali rischi del trattamento usando CQ / HQ per includere il prolungamento dell’intervallo QT (Chorlin et al, 2020), in particolare nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o se usato in associazione con AZM, nonché altri rischi noti associati a questi farmaci tra cui ipoglicemia (Unübol M et al, 2011), interazioni farmaco-farmaco (Somer M et al, 2000) ed effetti neuropsichiatrici (Bhatia 1991; Das P et al, 2014).

Sono ora disponibili prove di eventi avversi, incluso uno studio retrospettivo prestampato che ha riportato un prolungamento significativo del QTc (p <.001) in pazienti trattati con una combinazione di HQ / Azitromicina, con il QTc nell’11% dei pazienti che è aumentato a> 500ms (Chorin, E et al, 2020). In questo studio, sia QTc basale che QTc> 460ms non erano predittori affidabili di prolungamento estremo del QTc in questo lavoro preliminare. Anche il rischio di morbilità e mortalità pediatrica con esposizioni involontarie riguarda (Smith & Klein-Schwartz, 2005).

Per quanto riguarda la CQ, è stato richiesto uno studio randomizzato in doppio cieco parallelo in Brasile su CQ come trattamento per SARS-CoV-2 per interrompere il reclutamento nel braccio ad alte dosi (CQ 600mg bid per 10 giorni (CQ totale = 12g) dovuto a complicanze cardiache fatali (13,5%) (Silva Borba et al, 2020).

Quanto è stabile l’offerta di HQ ad Alberta?

HQ è una tavoletta orale offerta da quattro produttori in Canada. Complessivamente, ci si impegna a garantire un approvvigionamento continuo a tassi storici per garantire un accesso continuo ai pazienti in QG per altre condizioni (ad es. Lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide).

Con l’attenzione mondiale sull’uso di HQ in COVID-19, si prevede che le forniture oltre l’uso storico saranno limitate e l’uso inappropriato comporterà un accesso ridotto per i pazienti con condizioni reumatologiche croniche come il lupus e l’artrite reumatoide che richiedono una terapia di mantenimento in corso.

Mentre AHS può valutare direttamente le sue scorte di HQ attuali, ciò non è possibile per le farmacie della comunità.

Evidenza in evoluzione

Le prove per queste domande di ricerca sono in rapida evoluzione. Esistono diversi studi clinici in corso che studiano l’efficacia profilattica e terapeutica del quartier generale. Questa recensione verrà aggiornata man mano che saranno resi disponibili nuovi dati da prove aggiuntive. Sarà importante essere in grado di valutare la qualità e i risultati di questi prossimi studi clinici sull’uomo per comprendere l’efficacia del quartier generale in COVID-19.

Membri dell’autore e del comitato

Questa recensione è stata aggiornata da Jamie Boyd e scientificamente rivista da Mark Yarema (revisore esterno), Braden Manns (copresidente) e Riley Hartmann (revisore esterno). L’intero gruppo di consulenza scientifica è stato coinvolto nella discussione e nella revisione del documento: Lynora Saxinger (copresidente), John Conly, Alexander Doroshenko, Shelley Duggan, Nelson Lee, Elizabeth MacKay, Andrew McRae, Jeremy Slobodan, James Talbot, Brandie Walker, e Nathan Zelyas.


Fonte:
Università di Huddersfield

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