COVID-19: Efficacia della trasfusione di plasma convalescente (CP) per il salvataggio di pazienti gravi

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Da dicembre 2019, una polmonite associata a sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), denominata malattia del coronavirus 2019 ( COVID-19 ) dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), è emersa a Wuhan, in Cina (1-3) .

L’epidemia si è diffusa rapidamente in tutto il mondo entro 3 mesi ed è stata caratterizzata come una pandemia dall’OMS l’11 marzo 2020. Al 12 marzo 2020, in Cina sono stati segnalati 80.980 casi confermati e 3.173 decessi. Nel frattempo, sono stati segnalati 44.377 casi confermati e 1.446 morti in altri 108 paesi o regioni.

Attualmente, non esistono agenti antivirali specifici approvati che prendono di mira il nuovo virus, mentre alcuni farmaci sono ancora oggetto di indagine, tra cui remdesivir e lopinavir / ritonavir (4, 5).

Sebbene sia stato segnalato che remdesivir possiede un potenziale effetto antivirale in un paziente COVID-19 dagli Stati Uniti, sono in corso studi randomizzati e controllati su questo farmaco per determinarne la sicurezza e l’efficacia (6).

Inoltre, il trattamento con corticosteroidi per la polmonite COVID-19 rimane controverso, a causa della ritardata eliminazione dell’infezione virale e delle complicanze (7, 8). Poiché il vaccino efficace e i medicinali antivirali specifici non sono disponibili, è urgentemente necessario cercare una strategia alternativa per il trattamento COVID-19, specialmente tra i pazienti gravi.

La terapia al plasma convalescente (CP), una classica immunoterapia adattativa, è stata applicata alla prevenzione e al trattamento di molte malattie infettive da oltre un secolo. 

Negli ultimi due decenni, la terapia CP è stata utilizzata con successo nel trattamento della pandemia di SARS, MERS e H1N1 del 2009 con efficacia e sicurezza soddisfacenti (9-12).

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Che cos’è il plasma convalescente?

Il plasma convalescente è la parte liquida del sangue raccolta dai pazienti che si sono ripresi dalla nuova malattia da coronavirus, COVID-19, causata dal virus SARS-CoV-2. I pazienti COVID-19 sviluppano anticorpi nel sangue contro il virus. Gli anticorpi sono proteine ​​che potrebbero aiutare a combattere l’infezione. Il plasma convalescente è in fase di studio per il trattamento di COVID-19 perché non esiste un trattamento approvato per questa malattia e ci sono alcune informazioni che suggeriscono che potrebbe aiutare alcuni pazienti a riprendersi da COVID-19.

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Una meta-analisi di 32 studi sull’infezione da coronavirus SARS e sull’influenza grave ha mostrato una riduzione statisticamente significativa delle probabilità aggregate di mortalità in seguito a terapia CP, rispetto al placebo o nessuna terapia (odds ratio, 0,25; intervallo di confidenza al 95%, 0,14-0,45) (13).

Tuttavia, la terapia CP non è stata in grado di migliorare significativamente la sopravvivenza nella malattia da virus Ebola, probabilmente a causa dell’assenza di dati sulla titolazione degli anticorpi neutralizzanti per l’analisi stratificata (14).

Poiché le caratteristiche virologiche e cliniche condividono la somiglianza tra SARS, Sindrome respiratoria mediorientale (MERS) e COVID-19 (15), la terapia CP potrebbe essere un’opzione di trattamento promettente per il salvataggio di COVID-19 (16).

I pazienti che si sono ripresi da COVID-19 con un titolo anticorpale altamente neutralizzante possono essere una preziosa fonte di donatori di CP. Tuttavia, il potenziale beneficio clinico e il rischio di prodotti ematici convalescenti in COVID-19 rimane incerto.

Pertanto, abbiamo condotto questo studio pilota in tre ospedali partecipanti per esplorare la fattibilità del trattamento CP in 10 pazienti gravi con COVID-19.

Risultati

Attività di neutralizzazione di CP contro SARS-CoV-2.

L’attività neutralizzante contro SARS-CoV-2 è stata valutata mediante un classico test di riduzione della placca utilizzando un ceppo virale recentemente isolato (1). Tra i primi lotti di campioni di CP di 40 pazienti con COVID-19 recuperati, 39 hanno mostrato titoli anticorpali elevati di almeno 1: 160, mentre solo uno aveva un titolo anticorpale di 1:32. Questo risultato ha gettato le basi per la nostra sperimentazione clinica pilota usando CP in pazienti gravi.

Caratteristiche generali dei pazienti nella sperimentazione.

Dal 23 gennaio 2020 al 19 febbraio 2020, 10 pazienti gravi COVID-19 (sei maschi e quattro femmine) sono stati arruolati e hanno ricevuto trasfusioni di CP. L’età media era di 52,5 anni (intervallo interquartile [IQR], da 45,0 a 59,5 anni) (Tabella 1).

Nessuno dei pazienti ha avuto un’esposizione diretta al mercato all’ingrosso di frutti di mare di Huanan. Il tempo mediano dall’esordio dei sintomi al ricovero in ospedale e alla trasfusione di CP è stato di 6 d (IQR, da 2,5 d a 8,5 d) e di 16,5 d (IQR, da 11,0 a 19,3 d), rispettivamente.

Tre pazienti sono stati colpiti da infezione da cluster. I sintomi più comuni all’inizio della malattia erano febbre (7 pazienti su 10), tosse (otto casi) e respiro corto (otto casi), mentre i sintomi meno comuni includevano produzione di espettorato (cinque casi), dolore toracico (due casi), diarrea (due casi), nausea e vomito (due casi), mal di testa (un caso) e mal di gola (un caso). Quattro pazienti avevano patologie croniche sottostanti, tra cui malattie cardiovascolari e / o cerebrovascolari e ipertensione essenziale.

Nove pazienti hanno ricevuto arbidolo in monoterapia o terapia di associazione con remdesivir (in un caso non incluso nell’attuale sperimentazione clinica), ribavirina o peramivir, mentre un paziente ha ricevuto ribavirina in monoterapia (Tabella 2).

Il trattamento antibatterico o antifungino è stato usato quando i pazienti avevano coinfezione. Sei pazienti hanno ricevuto metilprednisolone per via endovenosa (iv) (20 mg ogni 24 ore).

Tabella 1.

Caratteristiche cliniche dei pazienti sottoposti a trasfusione di CP

N. PazienteSessoEtà, yClassificazione clinicaGiorni di ammissione dall’esordio dei sintomiGiorni di terapia CP dall’inizio dei sintomiInfezione a grappoloPrincipali sintomiComorbidity
1M46Acuto811NoFebbre, tosse, produzione di espettorato, respiro corto, dolore toracicoIpertensione
2F34Acuto011Tosse, respiro corto, dolore toracico, nausea e vomitoNessuna
3M42Acuto819Febbre, tosse, produzione di espettorato, respiro corto, mal di gola, diarreaIpertensione
4F55Acuto1019NoFebbre, tosse, produzione di espettorato, mancanza di respiroNessuna
5M57Acuto414NoFebbre, mancanza di respiroNessuna
6F78Acuto817Febbre, tosse, produzione di espettorato, respiro corto, dolore muscolareNessuna
7M56Acuto416NoFebbre, tosse, produzione di espettorato, artralgiaNessuna
8M67Acuto1020NoFebbre, tosse, mal di testa, diarrea, vomitoMalattie cardiovascolari e cerebrovascolari
9F49Acuto110NoTosse, respiro cortoNessuna
10M50Acuto320NoFiato cortoIpertensione
  • M, maschio; F, femmina.

Tavolo 2.

Altri trattamenti di dieci pazienti sottoposti a trasfusione di CP

Farmaci somministratiSupporto dell’ossigeno
N. PazienteTrattamento antiviraleTrattamento antibiotico o antifunginoTrattamento con corticosteroidiPrima della terapia CPDopo la terapia CP
1Arbidol 0,2 g ogni 8 ore po.Ribavirina 0,5 g ogni giorno ivCefoperazone Sodio ivNessunaCannula nasale ad alto flusso, ventilazione meccanicaVentilazione meccanica
2Arbidol 0,2 g q8h po.Cefoperazone Sodio ivNessunaNessunaNessuna
3Arbidol 0,2 g q8h po.Moxifloxacin ivMetilprednisolone ivCannula nasale ad alto flusso, ventilazione meccanicaCannula nasale ad alto flusso
4Ribavirina 0,5 g qd ivLinezolid ivImipenem-Sitastatin Sodio ivMetilprednisolone ivVentilazione meccanicaCannula nasale ad alto flusso
5Arbidol 0,2 g q8h po.Moxifloxacin ivMetilprednisolone ivCannula nasale a basso flussoCannula nasale a basso flusso
Remdesivir 0,2 g qd ivCefoperagone Sodium e Tazobactam Sodium iv
IFN-ɑ 500MIU qd inh.
6Arbidol 0,2 g q8h po.Cefoperazone Sodium ivLevofloxacin ivMetilprednisolone ivCannula nasale ad alto flussoCannula nasale ad alto flusso
7Arbidol 0,2 g q8h po.Cefoperagone Sodium e Tazobactam Sodium ivMetilprednisolone ivCannula nasale ad alto flussoNessuna
Fluconazolo iv
8Arbidol 0,2 g q8h po.NessunaNessunaNessunaNessuna
Ribavirina 0,5 g qd iv
9Arbidol 0,2 g ogni 8 ore po.Oseltamivir 75 mg ogni 12 ore po.NessunaNessunaCannula nasale a basso flussoCannula nasale a basso flusso (intermittente)
Peramivir 0,3 g qd iv
10Arbidol 0,2 g q8h po.IFN-ɑ 500 MIU qd inh.Cefoperazone Sodio ivCaspofungin ivMetilprednisolone ivCannula nasale ad alto flussoCannula nasale ad alto flusso
  • po., per os; IV, IV iniezione; inh., inalazione; q8h, ogni 8 h; qd, al giorno; q12h, ogni 12 h; MIU, milione UI.

Sulla tomografia computerizzata (CT), tutti i pazienti presentavano opacità bilaterale del vetro smerigliato e / o consolidamento parenchimale polmonare con distribuzione prevalentemente di fasci subpleurali e broncovascolari nei polmoni. Sette pazienti avevano un coinvolgimento del lobo multiplo e quattro pazienti avevano ispessimento settale interlobulare.

Effetti della trasfusione di CP

Miglioramento dei sintomi clinici.

Tutti i sintomi nei 10 pazienti, in particolare febbre, tosse, respiro corto e dolore toracico, sono scomparsi o sono migliorati in gran parte entro 1 o 3 giorni dopo trasfusione di CP. 

Prima del trattamento con CP, tre pazienti hanno ricevuto ventilazione meccanica, tre hanno ricevuto ossigenazione della cannula nasale ad alto flusso e due hanno ricevuto ossigenazione della cannula nasale a flusso basso convenzionale.

Dopo il trattamento con CP, due pazienti sono stati svezzati dalla ventilazione meccanica alla cannula nasale ad alto flusso e un paziente ha interrotto la cannula nasale ad alto flusso. Inoltre, in un paziente trattato con ossigenazione convenzionale della cannula nasale, l’ossigenazione continua è stata spostata all’ossigenazione intermittente (Tabella 2).

Riduzione delle lesioni polmonari agli esami TC del torace.

Secondo le TC del torace, tutti i pazienti hanno mostrato diversi gradi di assorbimento delle lesioni polmonari dopo trasfusione di CP. Le immagini rappresentative della TC toracica del paziente 9 e del paziente 10 sono mostrate in Fig. 1. La paziente 9, una donna di 49 anni ha ammesso un postonset di malattia di 1 giorno (dpoi), ha mostrato il più evidente miglioramento dell’immagine polmonare.

A 10 dpoi, è stata somministrata una dose di trasfusione di CP da 200 mL. L’RNA SARS-CoV-2 convertito in negativo a 12 dpoi. Rispetto al risultato a 7 dpoi, l’infiltrazione massiccia e l’attenuazione del vetro smerigliato sono scomparse sull’immagine CT eseguita a 13 dpoi, accompagnata da una funzione polmonare molto migliore. Il paziente 10, un maschio di 50 anni, è stato ricoverato 3 dpoi e gli è stata somministrata una trasfusione di CP di 200 mL a 20 dpoi.

La TC del torace presentava un’enorme infiltrazione e una diffusa attenuazione del vetro smerigliato al momento del ricovero e ha iniziato a mostrare un assorbimento graduale delle lesioni polmonari 5 giorni dopo la trasfusione di CP. L’RNA SARS-CoV-2 è diventato negativo a 25 dpoi.

Fig. 1.
Fig. 1. TAC toracica di due pazienti. ( A ) La TC toracica del paziente 9 ottenuta il 9 febbraio (7 dpoi) prima della trasfusione di CP (10 dpoi) ha mostrato opacità del vetro smerigliato con densità irregolare che coinvolge i segmenti multilobali di entrambi i polmoni. Il contorno dell’ombra del cuore non era chiaro. La lesione era vicino alla pleura. ( B ) L’immagine TC del paziente 9, presa il 15 febbraio (13 dpoi), ha mostrato l’assorbimento dell’opacità bilaterale del vetro smerigliato dopo trasfusione di CP. ( C ) La TC toracica del paziente 10 è stata ottenuta l’8 febbraio (19 dpoi) prima della trasfusione di CP (20 dpoi). La luminosità di entrambi i polmoni è stata ampiamente ridotta e sono state osservate più ombre di alta densità in entrambi i polmoni. ( D) La TC toracica del paziente 10 il 18 febbraio (29 dpoi) ha mostrato che le lesioni sono migliorate dopo la trasfusione di CP.

Miglioramento dei criteri di laboratorio di routine e della funzione polmonare.

La linfocitopenia, un importante indice di prognosi nella COVID-19 (2), tendeva a migliorare dopo la trasfusione di CP (mediana: 0,65 × 10 9  per L contro 0,76 × 10 9  per L), 7 pazienti su 10 che mostravano un aumento di conta dei linfociti (Fig. 2).

Per quanto riguarda altri test di laboratorio, abbiamo osservato una tendenza al decremento dei parametri indicativi di infiammazione e / o disfunzione epatica rispetto allo stato precedente alla terapia CP.

Questi includevano la proteina C-reattiva (CRP) (mediana: 55,98 mg / L contro 18,13 mg / L), l’alanina aminotransferasi (mediana: 42,00 U / L contro 34,30 U / L) e l’aspartato aminotransferasi (mediana: 38,10 U / L vs. 30.30 U / L) (Tabella 3).

La bilirubina totale (mediana: 12,40 μmol / L contro 13,98 μmol / L) è rimasta invariata, ad eccezione di un evidente incremento nel paziente 1 (Fig. 2). È stato riscontrato un aumento della SaO 2  (mediana: 93,00% vs. 96,00%), una misurazione costantemente eseguita nella maggior parte dei pazienti nel nostro studio, che potrebbe indicare il recupero della funzionalità polmonare.

Questa relazione temporale era notevole nonostante la fornitura di massima assistenza di supporto e agenti antivirali.

Fig. 2. Cambiamenti dinamici dei parametri di laboratorio in tutti i pazienti. La linea orizzontale tratteggiata rappresenta l’intervallo di valori di riferimento. SaO 2 , saturazione dell’ossiemoglobina; TBIL, bilirubina totale; ALT, alanina aminotransferasi; AST, aspartato aminotransferasi; Lym, linfociti.

Tabella 3

Confronto dei parametri di laboratorio prima e dopo la trasfusione di CP

Fattori cliniciPrima della trasfusione di CPDopo trasfusione di CP
CRP (mg/L, normal range 0 to 6)55,98 (da 15,57 a 66,67)18,13 (da 10,92 a 71,44)
Linfociti (10 9  per L, intervallo normale da 1,1 a 3,2)0,65 (da 0,53 a 0,90)0,76 (da 0,52 a 1,43)
Alanina aminotransferasi (U / L, intervallo normale da 9 a 50)42,00 (dal 28,25 al 61,85)34.30 (da 25.75 a 53.90)
Aspartato aminotransferasi (U / L, intervallo normale da 15 a 40)38.10 (dalle 28.50 alle 44.00)30.30 (dalle 17.30 al 38.10)
Bilirubina totale (μmol / L, intervallo normale da 0 a 26)12.40 (dall’11.71 al 22.05)13,98 (dalle 12.20 alle 20.80)
SaO 2  (%, intervallo normale ≥ 95)93,00 (da 89,00 a 96,50)96,00 (da 95,00 a 96,50)
  • SaO 2 , saturazione dell’ossiemoglobina.

Sorprendentemente, il paziente 1, un maschio di 46 anni ha ammesso 8 dpoi, ha avuto un recupero molto rapido, con risultati molto migliori degli esami di laboratorio. Ha ricevuto il trattamento con farmaci antivirali (arbidolo e ribavirina) e cannula nasale ad alto flusso al momento del ricovero. La ventilazione meccanica è stata data a 10 dpoi per il supporto di terapia intensiva.

La trasfusione di CP è stata eseguita a 11 dpoi. A 12 dpoi, il test SARS-CoV-2 è diventato negativo, con una forte riduzione della CRP da 65,04 mg / L a 23,57 mg / L e un incremento di SaO 2  dall’86% al 90% (Fig. 3).

La ventilazione meccanica è stata disattivata con successo 2 d dopo trasfusione di CP. A 15 dpoi, sono stati osservati un costante aumento della conta dei linfociti e una diminuzione del livello di amminoferasi, indicando un miglioramento della funzione immunologica ed epatica.

Fig. 3. Modifica dei parametri di laboratorio nel paziente 1. L’   asse x rappresenta la trasfusione post-CP giornaliera. La linea orizzontale tratteggiata rappresenta l’intervallo di valori di riferimento.

Aumento dei titoli anticorpali neutralizzanti e scomparsa dell’RNA SARS-CoV-2.

Abbiamo determinato titoli anticorpali neutralizzanti prima e dopo la trasfusione di CP in tutti i pazienti tranne uno (paziente 2) (Tabella 4). I titoli anticorpali neutralizzanti di cinque pazienti sono aumentati e quattro pazienti sono rimasti allo stesso livello dopo trasfusione di CP.

L’RNA SARS-CoV-2, analizzato mediante RT-PCR, era positivo in sette pazienti e negativo in tre casi prima della trasfusione di CP.

Da notare che l’RNA SARS-CoV-2 è stato ridotto a un livello non rilevabile in tre pazienti il ​​giorno 2, tre pazienti il ​​giorno 3 e un paziente il giorno 6 dopo la terapia CP. Questi risultati sono a supporto di un effetto neutralizzante del CP sulla SARS-CoV-2 sierica.

Tabella 4

Confronto tra titoli anticorpali neutralizzanti sierici e carico di RNA SARS-CoV-2 prima e dopo la terapia CP

N. PazienteCP transfusion datePrima della trasfusione di CPDopo trasfusione di CP
DataTitoli anticorpali neutralizzanti sieroSARS-CoV siero-2 carico RNA (valore Ct)DataTitoli anticorpali neutralizzanti sieroSARS-CoV siero-2 carico RNA (valore Ct)
19 febbraio8 febbraio1:16037.2510 febbraio1:640Negativo
29 febbraio8 febbraionon disponibile35.0811 febbraionon disponibileNegativo
313 febbraio12 febbraio1:32038.0714 Febbraio1:640Negativo
413 febbraio12 febbraio1:16037.6814 Febbraio1:640Negativo
512 febbraio11 febbraio1:640Negativo14 Febbraio1:640Negativo
612 febbraio11 febbraio1:640Negativo14 Febbraio1:640Negativo
712 febbraio11 febbraio1:32034.6414 Febbraio1:640Negativo
812 febbraio11 febbraio1:64035.4514 Febbraio1:640Negativo
912 febbraio11 febbraio1:160Negativo14 Febbraio1:640Negativo
109 febbraio8 febbraio1:64038.1914 Febbraio1:640Negativo

Esito dei pazienti trattati con CP rispetto a un recente gruppo di controllo storico.

Un gruppo di controllo storico è stato formato da una selezione casuale di 10 pazienti della coorte trattati negli stessi ospedali e abbinati per età, sesso e gravità delle malattie ai 10 casi del nostro studio.

Le caratteristiche basali dei pazienti tra il gruppo di trattamento CP e il gruppo di controllo non hanno mostrato differenze significative, mentre i risultati clinici di questi due gruppi erano diversi: tre casi dimessi mentre sette casi in stato molto migliorato e pronti per la dimissione nel gruppo CP, rispetto a tre decessi, sei casi in stato stabilizzato e un caso in miglioramento nel gruppo di controllo ( P  <0,001;  Appendice SI , Tabella S1).

Effetti avversi delle trasfusioni di CP

Il paziente 2 ha mostrato una macchia rossa facciale evanescente. Non sono state registrate reazioni avverse gravi o eventi di sicurezza dopo trasfusione di CP.

Discussione

Il nostro studio esplora la fattibilità della terapia CP in COVID-19. Tutti i pazienti con COVID-19 grave arruolati hanno ottenuto esiti primari e secondari.

Una dose di trasfusione di CP da 200 ml è stata ben tollerata, mentre i sintomi clinici sono migliorati significativamente con l’aumento della saturazione di ossiemoglobina entro 3 giorni, accompagnata da una rapida neutralizzazione della viremia.

La polmonite grave causata dal coronavirus umano era caratterizzata da replicazione virale rapida, massiccia infiltrazione cellulare infiammatoria e elevate citochine proinfiammatorie o persino tempesta di citochine negli alveoli polmonari, con conseguente danno polmonare acuto e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (17).

Recenti studi su COVID-19 hanno dimostrato che la conta dei linfociti nel sangue periferico era notevolmente ridotta e che i livelli di citochine nel plasma di pazienti che necessitavano di supporto di terapia intensiva (ICU), tra cui IL-6, IL-10, TNF-ɑ, e il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi erano significativamente più alti rispetto a quelli che non richiedevano condizioni di terapia intensiva (2, 18).

La CP, ottenuta da pazienti con COVID-19 recuperati che avevano stabilito l’immunità umorale contro il virus, contiene una grande quantità di anticorpi neutralizzanti in grado di neutralizzare la SARS-CoV-2 e di eliminare il patogeno dalla circolazione sanguigna e dai tessuti polmonari (19).

Nel presente studio, tutti i pazienti studiati hanno raggiunto la negatività sierica dell’RNA SARS-CoV-2 dopo trasfusione di CP, accompagnata da un aumento della saturazione di ossigeno e della conta dei linfociti e dal miglioramento della funzionalità epatica e della CRP.

I risultati suggeriscono che l’infiammazione e la reazione eccessiva del sistema immunitario sono state alleviate dagli anticorpi contenuti nel CP. I tassi di mortalità per caso (CFR) nel presente studio erano dello 0% (0/10), che era comparabile ai CFR nella SARS, che variavano dallo 0% (0/10) al 12,5% (10/80) in quattro non comparativi studi che utilizzano il trattamento CP (9, 20⇓-22).

Sulla base dei nostri risultati preliminari, la terapia CP può essere un’opzione di salvataggio facilmente accessibile, promettente e sicura per i pazienti con COVID-19 gravi. Vale tuttavia la pena ricordare che l’assorbimento delle lesioni polmonari è spesso in ritardo rispetto al miglioramento dei sintomi clinici, come mostrato nei pazienti 9 e 10 in questo studio.

Il primo fattore chiave associato alla terapia CP è il titolo anticorpale neutralizzante. Un piccolo studio di esempio sull’infezione da MERS-CoV ha mostrato che il titolo di anticorpo neutralizzante dovrebbe superare 1:80 per ottenere una terapia CP efficace (12).

Trovare donatori idonei con livelli elevati di anticorpi neutralizzanti è un prerequisito. Cao et al. (23) hanno mostrato che il livello di anticorpo neutralizzante specifico per SARS-CoV è diminuito gradualmente di 4 mesi dopo il processo della malattia, raggiungendo livelli non rilevabili nel 25,6% (IgG) e nel 16,1% (anticorpi neutralizzanti) di pazienti a 36 mesi dopo lo stato della malattia.

Uno studio condotto sui pazienti con infezione da MERS-CoV e sugli operatori sanitari esposti ha mostrato che la prevalenza della seroreattività delle IgG MERS-CoV era molto bassa (2,7%) e il titolo di anticorpi è diminuito rapidamente entro 3 mesi (24).

Questi studi hanno suggerito che gli anticorpi neutralizzanti rappresentavano una risposta immunitaria umorale di breve durata e che il plasma di pazienti recentemente guariti dovrebbe essere più efficace. 

Nel presente studio, i pazienti COVID-19 recentemente guariti, che sono stati infettati da SARS-CoV-2 con titolo anticorpale neutralizzante superiore a 1: 640 e reclutati da ospedali locali, devono essere considerati donatori idonei.

L’età media dei donatori era inferiore a quella dei destinatari (42,0 anni contro 52,5 anni). Tra i nove casi studiati, i titoli anticorpali neutralizzanti di cinque pazienti sono aumentati a 1: 640 entro 2 giorni, mentre quattro pazienti hanno mantenuto lo stesso livello. I titoli anticorpali in CP in COVID-19 sembrano quindi superiori a quelli usati nel trattamento del paziente MERS (1:80) (12).

Il secondo fattore chiave associato all’efficacia è il punto temporale del trattamento. Un risultato di trattamento migliore è stato osservato tra i pazienti con SARS a cui era stata somministrata la CP prima di 14 dpoi (58,3% contro 15,6%;  P  <0,01), evidenziando l’importanza della terapia di salvataggio tempestiva (9).

Il tempo medio dall’inizio della malattia alla trasfusione di CP era di 16,5 d. In linea con le ricerche precedenti, tutti e tre i pazienti sottoposti a trasfusione di plasma somministrati prima di 14 dpoi (pazienti 1, 2 e 9) nel nostro studio hanno mostrato un rapido aumento della conta dei linfociti e una diminuzione della CRP, con un notevole assorbimento delle lesioni polmonari nella TC.

In particolare, i pazienti che hanno ricevuto trasfusioni di CP dopo 14 dpoi hanno mostrato un miglioramento molto meno significativo, come il paziente 10. Tuttavia, la dinamica della viremia di SARS-CoV-2 non era chiara, quindi il punto di trasfusione ottimale deve essere determinato in futuro .

Nel presente studio, non sono stati osservati effetti avversi gravi. Uno dei rischi della trasfusione di plasma è la trasmissione del potenziale patogeno. La fotochimica del blu di metilene è stata applicata in questo studio per inattivare il potenziale virus residuo e per mantenere il più possibile l’attività degli anticorpi neutralizzanti, un metodo noto per essere molto migliore della luce C ultravioletta (UV) (25).

Nessun virus specifico è stato rilevato prima della trasfusione. In una donna con malattia da virus Ebola che è stata sottoposta a terapia CP (26) è stato riportato un danno polmonare acuto correlato a trasfusioni. Sebbene non comune nella popolazione generale che riceve trasfusioni plasmatiche, vale la pena notare questa specifica reazione avversa, in particolare tra i pazienti in condizioni critiche che presentano lesioni polmonari significative (27

Un altro raro rischio degno di nota durante la terapia CP è il potenziamento dell’infezione dipendente dall’anticorpo, che si verifica a concentrazioni subneutralizzanti, che potrebbe sopprimere i sistemi antivirali innati e quindi consentire la crescita logaritmica intracellulare del virus (28). 

Lo speciale miglioramento dell’infezione potrebbe anche essere trovato nell’infezione SARS-CoV in vitro (29). Nessuna di queste lesioni polmonari e il miglioramento delle infezioni sono stati osservati nei nostri pazienti, probabilmente a causa degli alti livelli di anticorpi neutralizzanti, trasfusioni tempestive e volume plasmatico appropriato.

Vi erano alcune limitazioni al presente studio. Innanzitutto, ad eccezione della trasfusione di CP, i pazienti hanno ricevuto altre cure standard. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento antivirale nonostante l’incertezza dell’efficacia dei farmaci utilizzati. 

Di conseguenza, non è stata esclusa la possibilità che questi agenti antivirali potessero contribuire al recupero dei pazienti o che si sinergizzassero con l’effetto terapeutico della CP.

Inoltre, alcuni pazienti hanno ricevuto una terapia con glucocorticoidi, che potrebbe interferire con la risposta immunitaria e ritardare la clearance del virus. In secondo luogo, il tempo mediano dall’insorgenza dei sintomi alla trasfusione di CP era di 16,5 d (IQR, da 11,0 a 19,3 d).

Sebbene la cinetica della viremia nella storia naturale rimanga poco chiara, la relazione tra riduzione dell’RNA SARS-CoV-2 e terapia CP, nonché la concentrazione ottimale di anticorpi neutralizzanti e il programma di trattamento, dovrebbero essere ulteriormente chiariti. 

In terzo luogo, i cambiamenti dinamici delle citochine durante il trattamento non sono stati studiati. Tuttavia, i risultati preliminari di questo studio sembrano promettenti, giustificando uno studio clinico controllato randomizzato in una coorte di pazienti più ampia.

In conclusione, questo studio pilota sulla terapia CP mostra un potenziale effetto terapeutico e un basso rischio nel trattamento di pazienti con COVID-19 gravi. Una dose di CP con un’alta concentrazione di anticorpi neutralizzanti può ridurre rapidamente la carica virale e tende a migliorare i risultati clinici. La dose ottimale e il punto temporale del trattamento, nonché i chiari benefici clinici della terapia CP, devono essere ulteriormente studiati in studi clinici randomizzati.

Donatori per trasfusione di plasma convalescente.

Dieci pazienti donatori che si sono ripresi da COVID-19 sono stati reclutati da tre ospedali partecipanti. I criteri di recupero erano i seguenti:

1) normalità della temperatura corporea per oltre 3 giorni,

2) risoluzione dei sintomi del tratto respiratorio e

3) due risultati consecutivamente negativi dell’espettorato SARS-CoV-2 mediante saggio RT-PCR (1-d intervallo di campionamento). 

Il sangue del donatore è stato raccolto dopo 3 settimane post-insorgenza della malattia e 4 giorni dopo la dimissione. Consenso informato scritto è stato ottenuto da ogni paziente.

Procedura di preparazione al plasma e controllo di qualità.

L’aferesi è stata eseguita utilizzando un separatore di cellule Baxter CS 300 (Baxter). Il plasma di convalescenza per il trattamento è stato raccolto da 40 donatori. L’età media era di 42,0 anni (IQR, da 32,5 a 49 anni). Un campione di plasma compatibile con ABO da 200 a 400 ml è stato prelevato da ciascun donatore in base all’età e al peso corporeo, e ciascun campione è stato diviso e conservato come aliquote da 200 ml a 4 ° C senza alcun detergente o trattamento termico. Il CP è stato quindi trattato con blu di metilene e trattamento leggero per 30 minuti nel gabinetto di inattivazione del virus del plasma medico (Shandong Zhongbaokang Medical Appliance Co., Ltd).

Test sierologici e rilevamento RT-PCR in tempo reale di SARS-CoV-2 e altri agenti patogeni.

L’attività neutralizzante del plasma è stata determinata dal test di neutralizzazione della riduzione della placca utilizzando il virus SARS-CoV-2 nel laboratorio ad alto livello di biosafe (BSL-4) del Wuhan Institute of Virology, Chinese Academy of Sciences. Il titolo di neutralizzazione è stato definito come la più alta diluizione sierica con una riduzione del 50% del numero di placche, rispetto al numero di placche nei pozzetti in assenza di un nuovo anticorpo di coronavirus come controllo in bianco. L’attività neutralizzante del dominio dell’anticorpo legante il recettore nel CP è stata rilevata da un saggio immunosoassorbente legato agli enzimi sandwich (ELISA).

Il titolo anticorpale IgS SARS-CoV-2 è stato testato da ELISA. L’RNA SARS-CoV-2 è stato rilevato mediante saggio RT-PCR e il risultato è stato presentato come valore della soglia del ciclo (Ct) (Shanghai BioGerm Medical Biotechnology Co., Ltd). Il residuo blu di metilene è stato rilevato con il metodo UV verificato. Lo screening sierologico per il virus dell’epatite B e C, l’HIV e la sifilide spirochete era negativo. I protocolli per test di neutralizzazione, test sierologici e rilevamento RT-PCR in tempo reale di SARS-CoV RNA sono presentati  nell’Appendice SI .

Trattamento.

Tutti i pazienti sono stati ricoverati in terapia intensiva e hanno ricevuto terapia antivirale e altre cure di supporto, mentre alcuni pazienti hanno ricevuto un trattamento antibiotico, un trattamento antifungino, glucocorticoidi e supporto di ossigeno nella situazione appropriata. Una dose di 200 mL di CP inattivato con attività di neutralizzazione> 1: 640 è stata trasfusa nei pazienti entro 4 ore dal protocollo di trasfusione di sangue dell’OMS.

Raccolta dati.

Le informazioni cliniche di tutti i pazienti arruolati sono state recuperate dal sistema di storia elettronica dell’ospedale, inclusi i dati demografici di base, i giorni di durata della malattia, la presentazione dei sintomi, i diversi tipi di esame e i metodi di trattamento. La coinfezione batterica è stata identificata da una coltura positiva da coltura respiratoria, urinaria o ematica entro 48 ore dal ricovero in ospedale.

Sono state registrate complicanze, tra cui insufficienza renale acuta, sindrome coronarica acuta, miocardite, ARDS e infezione nosocomiale. Sono state registrate le applicazioni della ventilazione meccanica assistita, l’inalazione di ossigeno intranasale e il regime terapeutico. L’RNA SARS-CoV-2 dal campione di siero è stato monitorato durante il trattamento.

Misure e definizioni dei risultati.

I sintomi clinici sono stati registrati frequentando quotidianamente i medici. L’analisi del sangue e le analisi biochimiche sono state eseguite ogni 1 d a 2 d. L’RNA SARS-CoV-2 è stato rilevato ogni 2 d a 3 d. La TAC veniva ripetuta ogni 3 d a 5 d. L’endpoint primario era la sicurezza della trasfusione di CP.

I secondi endpoint erano il miglioramento dei sintomi clinici e dei parametri di laboratorio e radiologici entro 3 giorni dalla trasfusione di CP.

Il miglioramento dei sintomi clinici è stato definito come normalizzazione della temperatura, sollievo della dispnea e normalizzazione della saturazione di ossigeno, e il miglioramento radiologico è stato definito come diversi gradi di assorbimento delle lesioni polmonari.


I database elettronici MEDLINE ed EMBASE (inizialmente CINAHL) sono stati cercati dal 1996 ad oggi (15 aprile 2020) utilizzando una combinazione di parole chiave come COVID-19, COVID *, SARS e i rispettivi nomi dei farmaci, insieme a eventuali varianti pertinenti.

PubMed è stato cercato quotidianamente durante questo periodo come mezzo per ottenere una rapida valutazione di eventuali pubblicazioni emergenti. Le ricerche sono state condotte quotidianamente dal 15 marzo ad oggi per scoprire nuove prove e prove considerate da fonti aggiuntive come elenchi di riferimento di manoscritti, registri di studi clinici (come la piattaforma di registro di prova clinica internazionale) e portali di studi online che pre-pubblicano studi non pur avendo completato il processo di revisione tra pari.

Ad esempio, abbiamo cercato e continueremo a cercare quotidianamente il più grande repository di prestampa di medicina clinica, medRxiv.org.

L’obiettivo era qualsiasi tipo di ricerca sull’efficacia comparativa (idealmente studi RCT) per tutti gli interventi farmacologici terapeutici inclusi (adulti e bambini) e questa revisione era aperta a qualsiasi studio che potesse essere informativo, compresi serie di casi e progetti osservazionali.

Adulti e bambini esposti a o con COVID-19 confermato o sospetto erano e saranno inclusi. Le prove che mettono a confronto gli interventi testa a testa o contro nessun intervento o placebo sono al centro dell’attenzione.

Ci siamo concentrati su studi di efficacia comparativa che forniscono prove sugli esiti importanti per il paziente, ma al momento erano aperti a tutti gli esiti riportati6. Non sono state imposte restrizioni per la ricerca nel database elettronico.

Se il raggruppamento meta-analitico fosse ed è possibile dalle prove recuperate, questa recensione cercherebbe di farlo per ricavare stime più precise dell’effetto e ricavare ulteriore potere statistico.

Un rischio di valutazione della distorsione è stato applicato agli studi randomizzati, così come agli studi osservazionali incentrati su randomizzazione, occultamento dell’allocazione, accecamento, logoramento o altri pregiudizi rilevanti per le stime dell’effetto, nonché distorsioni di selezione, distorsioni di confondimento residuo, aggiustamento statistico, matching ( punteggio di propensione), stratificazione o restrizione, rispettivamente [Chang Chen et al. Pre-pubblicazione. Favipiravir contro Arbidol per COVID-19: una sperimentazione clinica randomizzata. medRxiv. url: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v1 (consultato il 22 marzo 2020).]

Il metodo GRADE ‘incentrato sui risultati’ è stato applicato ai risultati individuali per studio per derivare una valutazione di certezza / qualità delle prove per stabilire quanta fiducia si potrebbe avere nelle stime dell’effetto. 

Questi sono principalmente studi singoli e l’approccio è stato quello di considerare i risultati per studio in modo rapido per stabilire un senso di valutazione “lite” del GRADE per risultato e quindi per ottenere una valutazione complessiva.

La valutazione complessiva si basa sulla valutazione più bassa tra i risultati critici / importanti del paziente. La segnalazione in questi studi era molto scarsa, scarsa e le metodologie generali erano molto deboli. 

Questa è stata un’applicazione rapida, anche se non ottimale, dei metodi GRADE, mentre cercava di applicare lo stesso rigore a un corpus di prove imperfetto che emerge dall’attuale reportage della ricerca COVID-19 in generale. [De Meyer et al. Mancanza di attività antivirale di Darunavir contro SARS-CoV. url: https://doi.org/10.1101/2020.04.03.20052548doi (consultato l’8 aprile 2020).].

Tabella 1: Tutti gli studi COVID-19 in vitro lab e in vivo (clinici) sull’uomo pubblicati da gennaio 2020

Autore; progettazione dello studio; annoBraccio di trattamento vs comparatore; misura di prova; età (media / mediana); maschio %Comorbilità del paziente; ulteriori farmaci segnalati inoltre l’intervento / controlloRisultati segnalati e conclusione dichiarata dell’autoreRischio di parzialità (RoB) *; GRADO certezza della valutazione delle prove **
Meplazumab (anticorpo monoclonale) Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico. L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati.
OSSERVATIVO (clinico)
Bian1; osservazionale; 2020Meplazumab aggiuntivo da 10 mg (n = 17 pazienti) vs pazienti ospedalizzati nello stesso periodo dei controlli (n = 11); 28; media 56.1; 53,5%32% ipertensione, 10,7% di malattie cardiovascolari, 10,7% di diabete: lopinavir / ritonavir, interferone umano ricombinante α-2b, glucocorticoide e antibiotici.Il trattamento con meplazumab ha migliorato significativamente la dimissione (p = 0,006) e la gravità del caso (p = 0,021) nei pazienti critici e gravi rispetto al controllo; il tempo per essere negativo per il virus nel trattamento è stato ridotto rispetto al gruppo di controllo (mediana 3, IC 95% (1,5–4,5) contro 13, (6,5-19,5); p = 0,014, FC = 0,37, IC 95% (0,155 -0,833)); ha suggerito la necessità di ulteriori studi negli studi clinici come potenziale opzione terapeutica in COVID-19.alta; Certezza molto bassa1
Ivermectin Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico. L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati.
OSSERVATIVO ( in vitro )
Caly2; osservazionale; 2020Un gruppo: una singola aggiunta alle cellule Vero-hSLAM 2 ore dopo l’infezione con SARS-CoV-2 isolare Australia / VIC01 / 2020 con un MOI di 0,1, seguito dall’aggiunta di 5 µM di ivermectina; N / ANADopo una singola aggiunta alle cellule Vero-hSLAM 2 ore dopo l’infezione, l’ivermectina a 24 ore ha contribuito a una riduzione del 93% dell’RNA virale presente nel surnatante dei campioni trattati con ivermectina rispetto al DMSO del veicolo. Entro 48 ore, si è verificata una riduzione di ~ 5000 volte dell’RNA virale a 48 ore. I ricercatori hanno concluso che la somministrazione di ivermectina in vitro ha comportato l’effettiva perdita di tutto il materiale virale entro 48 ore, supportando ulteriori studi clinici su pazienti COVID-19.alta; Non applicato GRADE
OSSERVATIVO (clinico)
Patel24; osservazionale; 2020Ivermectina (150 mcg / Kg una volta dopo l’inizio della ventilazione meccanica) vs SoC (senza ivermectina); 1.970; non riportato; non riportatoNon riportatoÈ stato riportato un beneficio di sopravvivenza per ivermectina (tasso di mortalità 18,6% vs 7,7%; HR 0,18, IC 95% (0,07-0,48), log rank (Mantel-Cox) p <0,001; durata della degenza in ospedale 10,9 +/- 6,1 giorni vs 15,7 +/- 8,1 giorni e permanenza in terapia intensiva è stata di 6,0 +/- 3,9 giorni contro 8,2 +/- 6,2 giorni, entrambi p <0,001.alta; Certezza molto bassa1
Siltuximab (anticorpo monoclonale) Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico. L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati.
OSSERVATIVO (clinico)
Gritti3; osservazionale; 2020Un gruppo: i pazienti hanno ricevuto siltuximab ad una dose mediana di 900 mg, che varia da 700Il 43% aveva ipertensione, il 23,8% di diabete, il 19%I risultati suggeriscono un ruolo potenziale di siltuximab nel trattamento di pazienti con ARDS secondari all’infezione da SARS-CoV-2.alta; Certezza molto bassa1
 a 1.200 mg; ha ricevuto una seconda dose di siltuximab; 21; mediana 64,0 (IQR 48-75); 85,7%malattie cardiovascolari, 4,7% di tumori maligni, 4,7% di malattie renali croniche e 4,7% di malattie cerebrovascolari; nessun altro farmaco riportato tranne siltuximab  
Danoprevir (antivirale) Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico. L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati.
OSSERVATIVO (clinico)
Chen4; osservazionale; 2020Trattamento sperimentato (n = 9) vs pazienti naïve (n = 2), i pazienti naïve al trattamento non hanno mai ricevuto terapie antivirali come il lopinavir / ritonavir e la nebulizzazione dell’interferone prima di passare a danoprevir (tutti trattati con danoprevir potenziato da ritonavir in presenza o in assenza di nebulizzazione di interferone (la terapia di fondo)); 11; mediana 44 (intervallo 18-66); 36%18% di ipertensioneDopo un trattamento di 4-12 giorni con danoprevir potenziato da ritonavir, tutti i pazienti (n = 11) sono dimessi dall’ospedale in base alla normale temperatura corporea per almeno 3 giorni; ci sono stati sostanziali miglioramenti nei sintomi respiratori; l’imaging polmonare TC ha rivelato l’assorbimento e il recupero delle lesioni essudative acute; ci sono stati 2 test negativi RT-PCR consecutivi di acido nucleotidico SARS-CoV-2; i ricercatori hanno concluso che il riutilizzo di danoprevir per COVID-19 dovrebbe essere preso in considerazione nell’ambito degli studi clinici.alta; Certezza molto bassa1
Tocilizumab (anticorpo monoclonale) Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico. L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati.
OSSERVATIVO (clinico)
Xu5; osservazionale; 2020Tutti i pazienti trattati con tocilizumab; 21; media 56,8 ± DS 16,5, variava da 25 a 88 anni; 85,7%43% ipertensione, 23,8% diabete, 9,5% CHD, 4,8% BPCO, 4,8% CKD, 4,8% bronchiectasie, 4,8% infarto cerebrale, 4,8% fibrillazione auricolare; nessuno segnalatoIl 75,0% ha ridotto l’assunzione di ossigeno e un paziente non ha richiesto ossigenoterapia. Le scansioni TC hanno mostrato che l’opacità della lesione polmonare è stata assorbita nel 90,5%. La percentuale di linfociti nel sangue periferico è tornata alla normalità nel 52,6% dei pazienti il ​​quinto giorno successivo al trattamento. La proteina C-reattiva anormalmente elevata è diminuita significativamente nell’84,2% dei pazienti. Non sono state segnalate reazioni avverse e il 90,5% (n = 19) dimesso dall’ospedale significa 13,5 giorni dopo il trattamento con tocilizumab e il resto; 2 stanno subendo un buon recupero; i ricercatori hanno concluso che tocilizumab dovrebbe essere preso in considerazione nell’ambito degli studi clinici per COVID-19.alta; Certezza molto bassa1
Cellina34; case- series (1 patient); 20202 dosi di tocilizumab (8 mg / kg), a distanza di 12 ore, il giorno 7 e 8; 1 paziente; 64; maschioNessuno segnalato; nessuno segnalatoPaziente senza significativa storia clinica presentato con sincope con vitali normali; la temperatura dell’orecchio era di 38 ° C, la saturazione di ossigeno al 99% nell’aria ambiente, i raggi X al torace mostravano lievi densità lineari nei campi polmonari sinistro e medio sinistro, le indagini di laboratorio hanno mostrato un aumento della conta dei globuli bianchi (10.900 per μL), elevato livello di lattato sierico (250 U / L) e proteina C reattiva elevata (RCP) (89 mg / dL), altri esami del sangue normali; COVID-19 rilevato in un campione di tampone di gola mediante RT-PCR. A causa del peggioramento degli esami del sangue del giorno 2, il paziente ha ammesso; 6 ° giorno, i pazienti hanno sviluppato dispnea; diminuzione della saturazione di ossigeno (90%) e ulteriore aumento della CRP 336 mg / dL; conta dei globuli bianchi eraNon applicato; Non applicato
   10.800 per μL; l’interleuchina-6 era 80 ng / L; giorno 7, la TC toracica non modificata mostrava la presenza di opacità dello spazio aereo bilaterali diffuse, tra cui opacità del vetro smerigliato e consolidamento; avvio della ventilazione assistita; paziente somministrato 2 dosi di tocilizumab (8 mg / kg), a distanza di 12 ore, il giorno 7 e 8; giorno 9, la CRP è diminuita a 96 mg / dL e la conta dei globuli bianchi a 2.360 per μL; le condizioni cliniche del paziente sono gradualmente migliorate e il supporto ventilatorio è stato gradualmente interrotto; giorno 14, ripetere la TC toracica ha rivelato un miglioramento del segno (riduzione delle dimensioni delle opacità delle cellule aeree, riduzione della densità dei consolidamenti, alcune opacità del vetro smerigliato, opacità reticolari periferiche, riduzione del versamento pleurico e linfoadenopatia mediastinica). 
Favipiravir (antivirale) Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico. L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati.
SQR (Clinica)
Chang7; RCT (open-label); 2020120 assegnati al gruppo favipiravir (116 valutati, trattamento di routine + 1600 mg il primo giorno due volte al giorno, 600 mg dal secondo giorno alla fine, due volte al giorno) e 120 al gruppo arbidol (120 valutati, 200 mg, 3 volte un giorno alla fine del processo); 236; non riportato chiaramente; 46,6%27,9% ipertensione, diabete 11,4%, 95% polmonite COVID-19; nessuno segnalatoTasso di recupero clinico del giorno 7 tra due gruppi, 61,2% di favipiravir vs 5,7% di arbidolo (pazienti totali), 71,4% vs 55,6% (casi moderati) rispettivamente, 5,5% vs 0,0% (casi gravi) rispettivamente; pazienti con ipertensione e / o diabete favipiravir al 54,7% vs arbidolo al 51,4%; eventi avversi 37/116 favipiravir vs 28/120 arbidol, nota, 18 pazienti gravi nel gruppo favipiravir vs 9 pazienti gravi nel gruppo arbidol (sbilanciato).alta; Certezza molto bassa1
OSSERVATIVO (clinico)
Cai6; osservazionale; 2020FPV orale (giorno 1: 1600 mg due volte al giorno; giorni 2-14: 600 mg due volte al giorno) più interferone (IFN) α per inalazione di aerosol nel braccio FPV vs LPV / RTV (giorni 1-14: 400 mg / 100 mg due volte ogni giorno) più IFN-α; 80 (n = 35 FPV e n 45 = in LPV / RTV); mediana 47 (35,75–61); 43,8%Nessuno segnalato; non sono stati riportati altri farmaci, le cure standard includevano inalazione di ossigeno, reidratazione orale o endovenosa, correzione elettrolitica, antipiretici, analgesici e farmaci antiemetici.Il tempo mediano di clearance virale per FPV (Gruppo A), è stato stimato in 4 giorni (IQR: 2,5-9) e significativamente più breve del tempo per i pazienti nel gruppo di controllo (Gruppo B), che era di 11 d (IQR: 8–13 ) (P <0,001). Per i cambiamenti della TC toracica, il 14 ° giorno dopo il trattamento, i tassi di miglioramento della TC toracica nel FPV sono significativamente più alti rispetto a quelli nel braccio di controllo (91,4% contro 62,2%, 32/35 contro 28/45, P = 0,004). Le reazioni avverse nel FPV n = 4 sono state quattro, significativamente inferiori rispetto alle 25 reazioni avverse nel braccio di controllo (P <0,001).alta; Certezza molto bassa1
Darunavir (antivirale) Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico. L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati.
OSSERVATIVO ( in vitro )
De Meyer8; osservazionale; 2020Ha esaminato l’ attività antivirale in vitro di darunavir contro un isolato clinico di un paziente infetto da SARS-CoV-2.NADarunavir non ha mostrato attività contro SARS-CoV-2 a concentrazioni clinicamente rilevanti (EC50> 100 μM). Remdesivir, usato come controllo positivo, ha mostrato una potente attività antivirale (EC50 = 0,38 μM). I risultati attuali non supportano l’uso di darunavir per il trattamento di COVID-19.Decisamente alto2 (rischio di parzialità valutato per studi in vitro usando lo strumento OHAT); Certezza molto bassa1
Nelfinavir (antivirale) Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati.
OSSERVATIVO ( in vitro )
Yamamoto 9; osservazionale; 2020Valutata la concentrazione effettiva del 50% (EC50), la concentrazione citotossica del 50% (CC50) e l’indice di selettività (SI, CC50 / EC50); Sono stati calcolati anche il rapporto C max-EC50 (C max / EC50) e C-trogolo-EC50 (C-trogolo / EC50) per valutare la sicurezza e l’efficacia dei 9 antivirali (più lopinavir, ritonavir, saquinavir, atazanavir, tipranavir, amprenavir, darunavir e indinavir).NANelfinavir ostacola efficacemente la replicazione di SARS-CoV-2; le concentrazioni efficaci per l’inibizione del 50% e del 90% (EC50 ed EC90) di nelfinavir erano le più basse tra i 9 inibitori della proteasi dell’HIV-1. I risultati in vitro presenti sono positivi e supportano ulteriori studi clinici su nelfinavir in pazienti COVID-19. La metodologia indica un alto rischio di parzialità.Decisamente alto2 (rischio di parzialità valutato per studi in vitro usando lo strumento OHAT); Certezza molto bassa1
Remdesivir (antivirale) Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico. L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati.
OSSERVATIVO (clinico)
Holshue 10; serie di casi; 20201 paziente COVID-19 (primo negli Stati Uniti), di età compresa tra 35 anni, maschio, trattato con remdesivir con autorizzazione all’uso compassionevoleNAIl trattamento con remdesivir IV è iniziato la sera del giorno 7 e non sono stati osservati eventi avversi in associazione con l’infusione. La vancomicina è stata interrotta la sera del giorno 7 e la cefepime è stata interrotta il giorno seguente, dopo livelli serici di procalcitonina negativi e test PCR nasali negativi per Staphylococcus aureus resistente alla meticillina . Il giorno 8 dell’ospedale (che era il giorno della malattia 12), è stato riscontrato che le condizioni cliniche del paziente sono migliorate in modo significativo, per cui l’ossigeno supplementare è stato sospeso e i suoi valori di saturazione dell’ossigeno sono migliorati dal 94 al 96% mentre respirava aria ambiente. I rantoli bilaterali del lobo inferiore non erano più presenti. L’appetito è migliorato ed era asintomatico a parte la tosse secca e la rinorrea intermittenti. Tutti i sintomi si sono risolti.Non applicato; Non applicato
Articolo 11; serie di casi; 2020Remdesivir, 53; IQR mediano 64 (48–71); 75Ipertensione 25%, diabete 17%, iperlipidemia 11%, asma 11%; nessuno segnalatoI ricercatori hanno riferito che al basale, 30 pazienti (57%) stavano ricevendo ventilazione meccanica e 4 (8%) stavano ricevendo ECMO. Sulla base di un follow-up mediano di 18 giorni, 36 pazienti (68%) hanno avuto un miglioramento nella classe di supporto dell’ossigeno, tra cui 17 su 30 pazienti (57%) sottoposti a ventilazione meccanica che sono stati estubati. Sono stati dimessi in totale 25 pazienti (47%) e 7 pazienti (13%) sono deceduti; la mortalità era del 18% (6 su 34) tra i pazienti che ricevevano ventilazione invasiva e del 5% (1 su 19) tra quelli che non ricevevano ventilazione invasiva. Trentadue pazienti hanno avuto eventi avversi nel follow-up.alta; Certezza molto bassa1
Clorochina / idrossiclorochina Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico. L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati. Gli eventi avversi cardiovascolari devono essere attentamente monitorati
SQR (Clinica)
Chen 12; RCT; 2020Idrossiclorochina (HCQ) 400 mg al giorno per 5 giorni rispetto al controllo (convenzionaleNessuno segnalato; nebulizzazione con interferone alfa eL’acido nucleico dei tamponi della gola era negativo in 13 casi (86,7%) di HCQ e 14 (93,3%) nel gruppo di controllo ( P > 0,05), durata mediana dall’ospedalizzazione al virusalta; Certezza molto bassa1
 trattamento); 30 (15:15); 48,5 media; 70%L’80,0% dei pazienti nel gruppo sperimentale ha ricevuto Abidol contro il 66,7% in controllo, 2 hanno ricevuto lopinavir / ritonavir.la conservazione negativa dell’acido nucleico è stata di 4 (1-9) giorni nel gruppo HCQ, che è paragonabile a quella nel gruppo di controllo [2 (1-4) giorni, il tempo mediano per la normalizzazione della temperatura corporea nel gruppo HCQ era 1 (0-2) dopo il ricovero in ospedale, che era anche paragonabile a quello nel gruppo di controllo 1 (0-3), la progressione radiologica è stata mostrata sulle immagini TC in 5 casi (33,3%) nel gruppo HCQ e 7 casi (46,7%) nel gruppo di controllo. I ricercatori hanno concluso che la dose standard di idrossiclorochina solfato non mostra effetti clinici nel miglioramento dei sintomi del paziente e nell’accelerazione della soppressione virologica. 
Chen13; RCT; 2020HCQ a 5 giorni (n = 31) (400 mg / d), controllo (n = 31) ricevuto SoC; 62; 44,7 media (SD 15,3); 46,8%Nessuno segnalato; nessuno segnalatoIl tempo di recupero della temperatura corporea e il tempo di remissione della tosse sono stati significativamente ridotti nel gruppo di trattamento HCQ (giorni medi e DS era 2,2 (0,4) nei gruppi HCQ rispetto a 3,2 (1,3) nel controllo, p = 0,0008. Inoltre hanno riportato una proporzione maggiore dei pazienti con polmonite migliorata (sulla TC del torace) nel gruppo di trattamento per l’HCQ (80,6%, 25 di 31) rispetto al gruppo di controllo (54,8%, 17 di 31). Quattro pazienti nel gruppo di controllo hanno sviluppato una malattia grave (nessuno nel gruppo di trattamento) e si sono verificati 2 eventi avversi lievi nel gruppo HCQ. Il gruppo di studio era generalmente più giovane e la malattia era lieve all’ingresso, il che suggerisce che questo non era un gruppo troppo malato all’inizio e che i pazienti potrebbero essersi ripresi da soli Nessuna valutazione del fatto che i pazienti stessero assumendo altri farmaci prima dell’ingresso nello studio o durante lo studio.alta; Certezza molto bassa1
Huang 14; RCT; 2020Due volte al giorno da 500 mg di clorochina (n = 10) contro 400/100 mg di Lopinavir / Ritonavir (n = 12) per 10 giorni; 22; 44,0 media (da 36,5 a 57,5); 59,1%Nessuno segnalato; nessuno segnalatoUsando RT-PCR, il giorno 13, tutti i pazienti nel gruppo clorochina erano negativi e 11 su 12 nel gruppo di controllo (lopinavir / ritonavir) erano negativi il giorno 14. Via CT del polmone il giorno 9, 6 pazienti nel gruppo clorochina ottenuto clearance polmonare rispetto a 3 nel gruppo di confronto. Al giorno 14, il rapporto di frequenza basato sull’imaging TC del gruppo clorochina era 2,21, IC 95% 0,81-6,62) rispetto al gruppo di controllo. Cinque pazienti nel gruppo clorochina hanno avuto eventi avversi rispetto a nessun paziente nel gruppo di controllo. Questo piccolo RCT sembrava mostrare una migliore efficacia della clorochina rispetto a lopinavir / ritonavir in pazienti COVID-19 da moderati a gravemente malati.alta; Certezza molto bassa1
Borba15 foresta; SQR; 2020CQ (600mg CQ due volte al giorno per 10 giorni o dose totale 12g); o CQ a basso dosaggio (450 mg per 5 giorni, due volte al giorno solo il primo giorno o dose totale 2,7 g); 81 (41 dosi elevate contro 40 dosi basse); 51; 75Ipertensione 46,2%, diabete 25,9%, alcolismo 26%, malattie cardiache 9,2%, asma 6,2%, CKD 7,5%, malattia reumatica 5,6%, malattia del fegato 3,7%, TB 3,7%, HIV / AIDS 1,9%; corticosteroidi 5,4%, ACE-inibitori 10,3%, oseltamivir 89,6%Ci sono stati 11 decessi (13,5%) in pazienti con dosi elevate e dosi basse; il braccio CQ ad alte dosi presentava più QTc> 500 ms (25%) e una tendenza verso una mortalità più elevata (17%) rispetto al dosaggio più basso. Il tasso di mortalità è stato del 13,5% (IC 95% = 6,9-23,0%), sovrapponendosi all’IC di dati storici di pazienti simili che non utilizzavano CQ (IC 95% = 14,5-19,2%). In 14 pazienti con campioni accoppiati, la secrezione respiratoria al giorno 4 era negativa in un solo paziente; i risultati preliminari suggeriscono che il dosaggio CQ più alto (regime di 10 giorni) non dovrebbe essere raccomandato per il trattamento COVID-19 a causa dei suoi potenziali rischi per la sicurezzaLow-moderato; Moderata certezza 3
Tang16; SQR; 2020HCQ (una dose di carico di 1, 200 mg al giorno per tre giorni seguita da una dose mantenuta di 800 mg al giorno per i giorni rimanenti) vs SoC; 150; media 46,1 ± 14,7; 54,7%Diabete 14,0%, ipertensione 6%, altri 31%; 80 pazienti hanno usato altri farmaci dopo la randomizzazione (non chiaramente riportati)Il tasso di conversione negativo globale a 28 giorni non era diverso tra SOC più HCQ e gruppo SOC (85,4% contro 81,3%, p = 0,34). Tasso di conversione negativo al giorno 4, 7, 10, 14 o 21. È stata osservata un’efficacia significativa di HCQ sull’alleviamento dei sintomi (HR, 8,83, IC al 95%, da 1,09 a 71,3). C’è stata una riduzione significativamente maggiore della CRP (6,98 in SOC più HCQ rispetto a 2,72 in SoC, milligrammo / litro, p = 0,045) conferita dall’aggiunta di HCQ, che ha anche portato a un recupero più rapido della linfopenia, sebbene senza significato statistico. Eventi avversi riscontrati nell’8,8% dei SoC e nel 30% dei destinatari di HCQalta; Bassa certezza 1
   con due eventi avversi gravi nel gruppo HCQ. 
Barbosa28; quasi-HCQ + terapia di supporto vsNon riportato; nonLa somministrazione di HCQ era associata ad un aumento della necessitàalta;
SQR; 2020terapia di supporto da sola; 63 (32segnalatidi escalation del supporto respiratorio rispetto a quelli cheBassa certezza 1
(presentato alHCQ vs 31 control); significare non ha ricevuto HCQ a 5 giorni (p = 0,013). L’assoluto 
NEJM per pari62.7 ± 15; 58.7% il cambiamento dei linfociti nel gruppo HCQ non era diverso 
recensione, astratto  della sola terapia di supporto (p = 0,41). L’uso di HCQ tende a 
modulo)  peggioramento del rapporto neutrofili-linfociti rispetto alla sola terapia di supporto, nonché un maggior rischio di 
   intubazione. Non vi è stato alcun beneficio di HCQ sulla mortalità 
   (4/31 HCQ e 1/32 nel braccio di terapia di supporto), 
   linfopenia o rapporto neutrofili-linfociti 
   miglioramento. 
OSSERVATIVO (clinico)
Gautret 17; osservazionale; 2020HCQ 600 mg al giorno 6 dn = 26 (AZ aggiunta a seconda della presentazione clinica); 42; 26 HCQ, 16 controllo; 45,1 ± 22,0 (media / DS); 41,7%Nessuno segnalato; nessuno segnalatoI ricercatori hanno riferito che 6 pazienti erano asintomatici, 22 avevano sintomi di infezione del tratto respiratorio superiore e otto avevano sintomi di infezione del tratto respiratorio inferiore. Venti casi sono stati trattati in questo studio e hanno mostrato una riduzione significativa del trasporto virale all’inclusione di D 6 post rispetto ai controlli e una durata media molto inferiore rispetto a quanto riportato in letteratura in pazienti non trattati. L’azitromicina (Z-Pak) aggiunta all’idrossiclorochina era significativamente più efficiente per l’eliminazione del virus.alta; Certezza molto bassa1
   Il follow-up clinico e il verificarsi di effetti collaterali non sono stati discussi nel documento. 
Gautret 18;200 mg di HCQ tre volteCancro 6,3%,Carica virale nasofaringea testata da qPCR e negativaalta;
osservazionale; 2020al giorno per dieci giorni in combinazione con AZ (seguiti 500 mg su D1diabetes 11.2%, CAD 7.5%, hypertension 16.3%,l’8 ° giorno è stato trovato nel 93,7% dei pazienti, non contagioso (con un valore di PCR Ct <34) al 10 ° giorno è stato trovato nel 98,7%, le colture virali negative il 5 ° giorno sono state trovate nel 98,7% eCertezza molto bassa1
 di 250 mg al giorno per ilrespiratorio cronicola durata del soggiorno in terapia intensiva (giorni) è stata mediamente di 4,6 giorni ± 2,1 
 i prossimi quattro giorni); 80; 52.5malattia 10%, obesitàSD (n = 65). I ricercatori hanno riferito che i pazienti lo erano 
 mediana, 52,5%5%; immune-scaricato rapidamente da reparti altamente contagiosi con a 
  soppressivadurata media del soggiorno di cinque giorni. Questo studio è stato giudicato 
  treatment 5%, non-essere ad alto rischio di stime distorte a causa del fatto che 
  steroide anti-studio osservazionale in serie senza gruppo di controllo. Basato 
  infiammatoriosulla segnalazione, la coorte sembra essere più giovane e la 
  trattamento 2,5%Il sistema di valutazione del rischio NEWS li ha messi tutti a un livello molto basso 
   rischio di deterioramento, lasciando uno su cui speculare 
   si sarebbe ripreso da solo. Questo gruppo appare 
   essere COVID-19 pazienti con malattia lieve. I pazienti possono 
   si sono ripresi da soli. 
Molina 19; osservazionale ‘2020HCQ 600 mg / die per 10 giorni e AZ 500 mg Giorno 1 e 250 mg giorni da 2 a 5; 11; 58,7 media, 64%Nessuno segnalato; nessuno segnalatoUn paziente, idrossiclorochina e azitromicina sono stati sospesi dopo 4 giorni a causa di un prolungamento dell’intervallo QT da 405 ms prima del trattamento a 460 e 470 ms sotto la combinazione; Riferiscono che nei 10 pazienti viventi, i tamponi rinofaringei ripetuti erano positivi per l’RNA COVID-19 in 8 dei 10 pazienti (80%) nei giorni da 5 a 6 dopo l’inizio del trattamento. I ricercatori hanno anche messo in dubbio il decesso e 3 trasferimenti in terapia intensiva14 che suggeriscono un peggioramento dell’esito clinico. Concludono che “non vi è alcuna evidenza di una forte attività antivirale o di benefici clinici della combinazione di idrossiclorochina e azitromicina per il trattamento dei nostri pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave”. Questa è stata una piccola serie consecutiva di pazienti seguiti per descrivere la risposta al trattamento, ad alto rischio di stime distorte.alta; Certezza molto bassa1
Lane20;Coorte di rete e auto-ARDS 58%, BPCOI dati comprendevano 14 fonti di dati sui reclami o elettronicialta;
coorte di rete e serie di casi;serie di casi clinici controllati che hanno coinvolto 956.374 e5%, depressione 14,5%, diabetecartelle cliniche provenienti da Germania, Giappone, Paesi Bassi, Spagna, Regno Unito e Stati Uniti. I ricercatori non hanno riscontrato alcun rischio in eccesso diCertezza molto bassa1
2020310.350 utenti di HCQ e13.2%,I SAE erano quando idrossiclorochina per 30 giorni e 
 sulfasalazina e 323.122iperlipidemia 30%,sono stati confrontati l’uso di sulfasalazina. Tuttavia, quando 
e 351.956 utenti di HCQ-polmonite 5,7%,l’azitromicina è stata aggiunta all’idrossiclorochina,
azitromicina e HCQ-insufficienza renalei ricercatori hanno riportato un aumento del rischio di 30 giorni
amoxicillina.4.2%, UTI 14.2%mortalità cardiovascolare HR 2,19 (IC 95% 1,22-3,94), dolore toracico / angina HR 1,15 (IC 95% 1,05-1,26) e cuore
  guasto HR 1,22 (IC 95% 1,02-1,45)). La conclusione fu
  che il trattamento a breve termine con idrossiclorochina era sicuro,
  ma quando l’azitromicina viene aggiunta, può indurre il cuore
  fallimento e mortalità cardiovascolare, probabilmente dovuti a
  effetti sinergici sulla lunghezza del QT. I ricercatori hanno esortato
  attenzione nell’uso di questa combinazione in COVID-19.
Chorin21;HQC più azitromicina; 84;CAD 11%,Il QTc è stato prolungato al massimo dal basale (giornialta;
osservazionale;media 63 +15; 74%ipertensione 65%,3-4) e in 25 pazienti, il QTc è aumentato di piùCertezza molto bassa1
2020 CKD 7%, diabete40ms. Hanno anche scoperto che in 9 pazienti (11%), il QTc 
  20%, BPCO 8%,aumentato a> 500 ms, indicativo di un gruppo ad alto rischio per 
  cuore congestionatoaritmia maligna e morte cardiaca improvvisa. 
  fallimento 2%;  
  levofloxacina,  
  Lopinavir / ritonavir,  
  o Tacrolimus 8%,  
  noradrenalina,  
  Fenilefrina, o  
  Vasopressina 13%,  
  Amiodarone 7%  
Mahévas22; osservazionale; 2020HCQ alla dose giornaliera di 600 mg nelle prime 48 ore dopo il ricovero vs nessun HCQ; 181; 60 anni mediani (IQR da 52 a 68 anni); 71,1% Nota: nel gruppo HCQ, il 20% ha ricevuto azitromicina concomitanteMalattia respiratoria 11%, insufficienza cardiaca 3,3%, ipertensione (malattie cardiovascolari) 51,9%, diabete 8,3%, CKD 5%, immunodepressione 11,6%;In termini di decessi o trasferimento in terapia intensiva, il 19% contro il 21,6% si è verificato rispettivamente nei gruppi HCQ vs nessun gruppo HCQ (RR 0,93 (0,48-1,81)), per mortalità al 7 ° giorno, il 3,6% è deceduto nel gruppo HCQ contro il 4,1% nel gruppo no-HCQ (RR 0,61 (da 0,13 a 2,90)), insorgenza di sindrome da distress respiratorio acuto, il 28,6% si è verificato nel gruppo HCQ contro il 24,1% in nessun gruppo HCQ (RR 1,15 (da 0,66 a 2,01)); negli 84 pazienti che hanno ricevuto HCQ entro le prime 48 ore, 8 (9,5%) hanno manifestato modificazioni dell’ECG che richiedono l’interruzione dell’HCQ a una mediana di 4 giorni (3-9) dopo l’inizio.alta; Certezza molto bassa1
   Nota: l’approccio di probabilità inversa di ponderazione del trattamento (IPTW) è stato usato per approssimare da vicino la randomizzazione e cercare di bilanciare le differenze nelle variabili prognostiche basali tra i gruppi di trattamento 
I corticosteroidi Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico. L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati.
OSSERVATIVO (clinico)
Lu23;corticosteroidiIpertensione 45%,Il tasso di mortalità a 28 giorni è stato del 39% (12 su 31) nel casoalta;
osservazionale; 2020(metilprednisolone, desametasone e idrocortisone) vs nessun farmaco;diabete 17,7%, CVD 6,5%, BPCO 1,5%; oseltamivir,soggetti e 16% (5 su 31) in soggetti di controllo (P = 0,09). L’aumento del dosaggio di corticosteroidi era significativamente associato ad un elevato rischio di mortalitàCertezza molto bassa1
 61 (31:31); 57,5 media; 52%Arbidol,(P = 0,003) in casi corrispondenti dopo la regolazione per 
 lopinavir / ritonavir,durata della somministrazione; ogni aumento di dieci milligrammi in 
  ganciclovir,il dosaggio di idrocortisone è stato associato con un ulteriore 4% 
  interferone-arischio di mortalità (HR rettificato: 1,04, IC al 95%: 1,01-1,07). 
PLASMA CONVALESCENTE (CP) Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati
OSSERVATIVO (clinico)
Shen25; case-serie; 2020Plasma convalescente (CP) a tutti; 5; fascia d’età 36-73 anni;1 ha ipertensione e mitraleDopo trasfusione di plasma, la temperatura corporea si è normalizzata entro 3 giorni in 4 su 5 pazienti, il SOFAalta; Non applicabile
 Nota del 60%: CP somministrato a tutti tra 10 e 22 giorni dopo l’ammissioneinsufficienza; antivirali (lopinavir / ritonavir; interferone alfa-1b; favipiravir; arbidolo; darunavir) e metilprednisolone corticosteroideil punteggio è diminuito e PAO2 / FIO2 è aumentato entro 12 giorni (intervallo, 172-276 prima e 284-366 dopo). Anche le cariche virali sono diminuite e sono diventate negative entro 12 giorni dopo la trasfusione, e i titoli ELISA specifici per SARS-CoV-2 e gli anticorpi neutralizzanti sono aumentati dopo la trasfusione (range 40-60 prima e 80-320 il giorno 7). L’ARDS si è risolto in 4 pazienti a 12 giorni dalla trasfusione e 3 pazienti sono stati svezzati dalla ventilazione meccanica entro 2 settimane dal trattamento. Dei 5 pazienti, 3 sono stati dimessi dall’ospedale (durata del soggiorno: 53, 51 e 55 giorni) e 2 sono in condizioni stabili a 37 giorni dopo la trasfusione.GRADO
Duan26; serie di casi; 2020CP a tutti; 10; l’età media era di 52,5 anni (IQR, 45,0-59,5); 60%Ipertensione 30%, malattie cardiovascolari e cerebrovascolari 10%; arbidolo, ribavirina, remdesivir, interferone-ɑ, oseltamivir, peramivir e corticosteroide metilprednisoloneDopo la trasfusione, il livello di anticorpo neutralizzante è rapidamente aumentato a 1: 640 in cinque casi e mantenuto a un livello elevato (1: 640) nei restanti casi. I ricercatori hanno riferito che i sintomi clinici erano sostanzialmente migliorati. Hanno anche riscontrato un aumento della saturazione di ossiemoglobina entro 3 giorni. Numerosi parametri tendevano a migliorare rispetto alla pre-trasfusione. I parametri migliorati includevano “aumento della conta dei linfociti e diminuzione della proteina C reattiva. Gli esami radiologici hanno mostrato vari gradi di assorbimento delle lesioni polmonari entro 7 giorni. La carica virale non era rilevabile dopo trasfusione in sette pazienti con viremia precedente ”. Nessun effetto avverso grave.alta; Non applicato GRADE
Zhang27; serie di casi; 2020CP a tutti; 4; 31, 55, 69, 73 anni e F, M, M e F in gravidanza rispettivamenteNessuno segnalato; arbidolo, lopinavir-ritonavir, ribavirina, inalazione di interferone alfa, oseltamivir, albumina, zadaxina e immunoglobulina, farmaci antibatterici e antifunginiI ricercatori non hanno riportato reazioni avverse gravi e tutti e 4 i pazienti si sono ripresi da COVID-19.alta; Non applicato GRADE
Pei29; case-serie; 2020CP a tutti e tre; 3; non riportato; non riportatoNon riportato; non riportatoC’erano 2 pazienti con conversioni negative e 1 fallimento a causa di shock di anafilassi (interrotto); 1 ° paziente trattato all’ammissione del 12 ° giorno, diventato grave, 2 ° trattamento, quindi significativamente migliorato (test dell’acido nucleico è diventato negativo e sintomi migliorati) e ha soddisfatto i criteri di dimissione il 26 ° giorno, 2 ° paziente, trattamento il 27 ° giorno, il test dell’acido nucleico è diventato negativo 4 giorni dopo, la terza paziente era una donna incinta di 51 anni che soffriva di shock da anafilassi e la CP era stata interrotta).alta; Non applicato GRADE
Umifenovir (antivirale) Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico. L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati.
SQR (Clinica)
Li30; SQR; 2020Lopinavir / ritonavir (LPV / r) vs arbidol vs controllo; 44 (rispettivamente 21, 16, 7); in media 49,4 anni; 50%Alcuni tipi di malattie sottostanti 34%; gamma globulina 11,3%, glucocorticoidi 22,7%Il tempo mediano di conversione da positivo a negativo dell’acido nucleico SARS-CoV-2 è stato di 8,5 (IQR 3, 13) giorni nel gruppo LPV / r, 7 (IQR 3, 10,5) giorni nel gruppo arbidol e 4 (IQR 3, 10,5) giorni nel gruppo di controllo ( p = 0,751). I ricercatori hanno riferito che non c’erano differenze statistiche tra i tre gruppi nei tassi di antipiresi, riduzione della tosse, miglioramento della TC toracica o tasso di deterioramento dello stato clinico (tutti p > 0,05). Cinque (23,8%) pazienti nel gruppo LPV / r hanno avuto eventi avversi durante il periodo di follow-up rispetto a nessuno negli altri gruppi.alta; Bassa certezza 1
OSSERVATIVO (clinico)
Chen31; osservazionale; 2020Favipiravir contro Arbidol RCT in aperto; 236 (116 favipiravir, 120 arbidol); poco chiaro; 46,6%Ipertensione 27,9%, 11,4% diabete; compresse di moxifloxacina cloridrato, cefalosporine, farmaci antivirali diversi dai farmaci sperimentali, glucocorticoide e albumina sierica umana.Non c’è stata differenza significativa nel tasso di recupero clinico al giorno 7, per cui 71 (61%) si sono ripresi nel braccio di favipiravir e 62 (52%) nel gruppo arbidol. Nei pazienti con ipertensione e / o diabete, 23 (54,76) si sono ripresi nel braccio di favipiravir e 18 (51,43) nel braccio di arbidol (nessuna differenza significativa). Non ci sono stati decessi in entrambi i bracci e 1 insufficienza respiratoria nel braccio favipiravir e 4 (3.33) nel braccio arbidol. I ricercatori hanno riportato 37 eventi avversi nel braccio favipiravir e 28 nel braccio arbidol. Le segnalazioni in questo studio erano molto scarse e la metodologia era debole. Questo è stato descritto come uno studio randomizzato, ma non lo è stato. Non è stata fornita una descrizione adeguata di randomizzazione, occultamento delle allocazioni o mascheramento.alta; Certezza molto bassa1
Deng32; osservazionale; 2020Arbidol combinato con LPV / r (n = 16) vs LPV / r da solo (n = 17); 33; media 44,5; 51,5%Il numero mediano di comorbidità era 0 7 (intervallo 0–2); terapia con corticosteroidi; un numero di agenti di terapia antibatterica; vasopressori.I ricercatori hanno riferito che COVID-19 non è stato rilevato per 12 dei 16 campioni rinofaringei di pazienti (75%) nel gruppo di associazione dopo 7 giorni, rispetto a 6 di 17 (35%) nel gruppo di monoterapia (p <0 · 05). “Dopo 14 giorni, 15 (94%) di 16 e 9 (52 · 9%) di 17, rispettivamente, non è stato possibile rilevare SARS-CoV-2 (p <0 · 05)”. Hanno riferito che le scansioni TC toraciche stavano migliorando per 11 su 16 pazienti (69%) nel gruppo di combinazione dopo sette giorni rispetto a 5 di 17 (29%) nel gruppo in monoterapia (p <0 · 05). Il campione era molto piccolo (n = 33) e questo era un disegno retrospettivo non randomizzato che era un disegno debole.alta; Certezza molto bassa1
Wang33; osservazionale; 2020Arbidol vs no arbidol; 67; mediana 42,0 (35,0-62,0); 46%Ipertensione 13%, malattie cardiovascolari 12%, diabete 10%, BPCO 6%, tumore maligno 6%, asma 3%, epatite cronica 1%; antivirali, antibiotici, antimicotici, corticosteroidiIl tasso di mortalità è stato del 7,5%. I pazienti sono stati divisi nel gruppo SpO2≥90% (n = 55) e SpO2 <90% n = 14; tutti i decessi si sono verificati nella SpO2 <90%, l’età mediana della SpO2 <90% era 70,5, IQR 62-77, SpO2 <90% presentava più comorbidità (inclusi i 5 morti) rispetto al gruppo SpO2≥90%, 36% vs 7 %, p = 0,014, malattie cardiovascolari 36% vs 5%, p = 0,07, diabete 43% vs 2% p <0,001. Il gruppo SpO2 <90% presentava più febbre e dispnea; nessuna persona è morta e sono stati trattati con arbidolo (n = 36 pazienti) e tutte e 5 le morti si sono verificate nel gruppo che non ha ricevuto arbidolo (n = 31 pazienti). Lo studio ha mostrato che le persone anziane (più anziane) con condizioni mediche di base erano ad aumentato rischio di morte.alta; Certezza molto bassa1
Inibitore della proteasi di Lopinavir / ritonavir (LPV / r) Non ci sono prove di qualità a supporto di una raccomandazione sul suo uso terapeutico. L’efficacia è stata valutata in vari studi clinici randomizzati.
SQR (Clinica)
Li30; SQR; 2020Lopinavir / ritonavir (LPV / r) vs arbidol vs controllo; 44 (rispettivamente 21, 16, 7); in media 49,4 anni; 50%Alcuni tipi di malattie sottostanti 34%; gamma globulina 11,3%, glucocorticoidi 22,7%Il tempo mediano di conversione da positivo a negativo dell’acido nucleico SARS-CoV-2 è stato di 8,5 (IQR 3, 13) giorni nel gruppo LPV / r, 7 (IQR 3, 10,5) giorni nel gruppo arbidol e 4 (IQR 3, 10,5) giorni nel gruppo di controllo ( p = 0,751). I ricercatori hanno riferito che non c’erano differenze statistiche tra i tre gruppi nei tassi di antipiresi, riduzione della tosse, miglioramento della TC toracica o tasso di deterioramento dello stato clinico (tutti p > 0,05). Cinque (23,8%) pazienti nel gruppo LPV / r hanno avuto eventi avversi durante il periodo di follow-up rispetto a nessuno negli altri gruppi.alta; Bassa certezza 1
Huang 14; RCT; 2020Due volte al giorno da 500 mg di clorochina (n = 10) contro 400/100 mg di Lopinavir / Ritonavir (n = 12)Nessuno segnalato; nessuno segnalatoUsando RT-PCR, il giorno 13, tutti i pazienti nel gruppo clorochina erano negativi e 11 su 12 nel gruppo di controllo (lopinavir / ritonavir) erano negativi il giorno 14. Via CT del polmone il giorno 9, 6 pazienti nel gruppo clorochina ottenutoalta; Certezza molto bassa1
 per 10 giorni; 22; 44,0 media (da 36,5 a 57,5); 59,1% clearance polmonare rispetto a 3 nel gruppo di confronto. Al giorno 14, il rapporto di frequenza basato sull’imaging TC del gruppo clorochina era 2,21, IC 95% 0,81-6,62) rispetto al gruppo di controllo. Cinque pazienti nel gruppo clorochina hanno avuto eventi avversi rispetto a nessun paziente nel gruppo di controllo. Questo piccolo RCT sembrava mostrare una migliore efficacia della clorochina rispetto a lopinavir / ritonavir in pazienti COVID-19 da moderati a gravemente malati. 
Cao36; SQR; 2020LPV / r (400 mg e 100 mg, rispettivamente) due volte al giorno perDiabete 11,6%, cerebrovascolareTempo al miglioramento clinico – mediana n. di giorni (IQR) 16,0 (da 13,0 a 17,0) contro 16,0 (da 15,0 a 18,0);alta; Bassa certezza4
 14 giorni, oltre a6,5%, cancro 3%;Mortalità giorno 28 – n. (%) n = 19 (19,2) vs 25 (25,0) 
 cure standard vs standardinterferone accesointervento vs controllo rispettivamente; Clinico 
 cura da solo; 100 (99iscrizione 11,1%,miglioramento – no. (%) giorno 28 n = 78 (78,8) vs 70 (70,0); 
 controllo intervento 100);vasopressori 22,1%,Durata ICU del soggiorno – mediana n. di giorni 
 mediana 58 anni IQR da 49 aglucocorticoide(IQR) 6 (da 2 a 11) contro 11 (da 7 a 17); Soggiorno in ospedale – mediana 
 68 anni; 60,3%33,7%, antibioticono. di giorni (IQR) 14 (da 12 a 17) contro 16 (da 13 a 18) 
  95%L’intervallo mediano tra l’insorgenza dei sintomi e la randomizzazione era di 13 giorni (QI, da 11 a 16 giorni). 
   Etichetta aperta 
OSSERVATIVO (clinico)
Ye35;LPV / r vs plus adiuvanteIpertensione 17%,Miglioramento della temperatura corporea per entrambi i gruppialta;
osservazionale;solo droghe no LPV / rdiabete 17%;ammissione al trattamento decimo giorno; temperatura corporea diCertezza molto bassa1
2020(solo farmaci adiuvanti); 47 (42arbidol, moxifloxacinalcuni gruppi di intervento sono diminuiti più rapidamente del controllo 
 trattamento vs 5 controllo); anziano riduzioni delle proporzioni dei globuli bianchi, 
 tra 5 e 68, di cui linfociti e proteina C-reattiva in intervento vs 
 9 avevano meno di 30 anni e 38 erano controllo, proporzione con alanina anormale 
 Oltre i 30; 42% aminotransferasi e aspartato aminotransferasi in intervento inferiore al controllo; numero ridotto di giorni 
   test negativo nel gruppo di intervento. 
Deng32;Arbidol combinato conNumero medio diCOVID-19 non è stato rilevato per 12 su 16 pazientialta;
osservazionale; 2020LPV / r (n = 16) vs LPV / r da solo (n = 17); 33; media 44,5; 51,5%le comorbilità erano 0 7 (intervallo 0–2); corticosteroidicampioni rinofaringei (75%) nel gruppo combinato arbidol più LPV / r dopo 7 giorni, rispetto a 6 su 17 (35%) nel gruppo in monoterapia (p <0 · 05). “DopoCertezza molto bassa1
  terapia; un numero di14 giorni, 15 (94%) di 16 e 9 (52 · 9%) di 17, rispettivamente, 
  terapia antibattericaNon è stato possibile rilevare SARS-CoV-2 (p <0 · 05) ”. Essi 
  agenti; vasopressori.riferito che le scansioni TC toraciche stavano migliorando per 11 
   di 16 pazienti (69%) all’interno del gruppo di combinazione 
   dopo sette giorni rispetto a 5 su 17 (29%) nel 
   gruppo in monoterapia (p <0 · 05). 
   Il campione era molto piccolo (n = 33) e questo era a 
   design retrospettivo non randomizzato che è un debole 
   design. 

Note e considerazioni:

* i rating sono alti vs moderati bassi o bassi RoB; si noti che l’elevato rischio per gli RCT comporterebbe gravi carenze nella randomizzazione, occultamento dell’allocazione, accecamento, grave perdita di dati, squilibri di base, ecc. e per studi osservazionali non randomizzati (a uno o due bracci), non potrebbero esserci aggiustamenti per i confondenti, nessun mascheramento, stratificazione ecc.

** le valutazioni sono alte, moderate, basse, con certezza molto bassa (GRADO); notare che usando GRADE, gli RCT iniziano come prove di alta certezza / qualità, gli studi osservazionali iniziano come bassa certezza / qualità; per imprecisione, l’attenzione è rivolta alla dimensione del campione, al numero di eventi segnalati, alla larghezza degli intervalli di confidenza (se segnalati); si noti inoltre che l’uso di GRADE in questa applicazione per studi randomizzati e studi osservazionali si concentra principalmente sul rischio di parzialità e imprecisione dato che stiamo trattando singoli studi e domini di coerenza (eterogeneità), indirettezza e parzialità della pubblicazione non sono idealmente applicabili. Considereremmo l’entità dell’effetto, dose-risposta e confusione residua plausibile per i progetti osservativi.

1 rischio di distorsione e imprecisione (campioni di piccole dimensioni, piccoli numeri di eventi), downgrade di un livello ciascuno

Il rischio di bias per studi in vitro utilizza il rischio OHAT di bias tool / NTP

url: file: /// C: / Users / Owner / Downloads / SESSION_2_02_ROONEY% 20 (2) .PDF per cui domande come i) sono state somministrate dose o livello di esposizione adeguatamente randomizzati ii) è stata assegnata a gruppi di studio adeguatamente nascosti e iii) possiamo essere fiduciosi nella caratterizzazione dell’esposizione, hanno avuto risposta. Le valutazioni sono decisamente alte, probabilmente alte, probabilmente basse, decisamente basse.

3imprecision esegue il downgrade di un livello a causa della dimensione del campione ridotta e degli eventi.

4 rischio di downgrade del bias dovuto all’etichetta aperta e all’imprecisione a causa della dimensione del campione ridotta e degli eventi; down-grade di due livelli Per ulteriori informazioni su revisioni sistematiche complete da parte di esperti metodologici: Paul Elias Alexander, Ludovic Reveiz [email protected]


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