UC San Diego Health ha avviato uno studio clinico di Fase III, parte di uno sforzo globale, per valutare se un farmaco usato per trattare l’artrite reumatoide e altri disturbi infiammatori potrebbe anche avere un valore terapeutico per i pazienti COVID-19 che hanno sviluppato o ad alto rischio di sviluppare gravi danni ai polmoni dalle infezioni SARS-CoV-2 .
Tocilizumab, commercializzato come Actemra, è un farmaco immunosoppressivo utilizzato principalmente per il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite idiopatica giovanile sistemica, una forma grave della malattia nei bambini.
La terapia a base di anticorpi monoclonali agisce bloccando i recettori cellulari dell’interleuchina-6 (IL-6), una piccola proteina o citochina che svolge un ruolo importante nell’innescare l’infiammazione come risposta immunitaria precoce alla malattia.
In alcuni pazienti con COVID-19, tuttavia, la risposta immunitaria diminuisce, sovraesprimendo IL-6 e generando una “tempesta di citochine”, che può portare a danni potenzialmente letali ai polmoni e ad altri organi.
Le tempeste di citochine sono state collegate a una serie di malattie infiammatorie, dalle condizioni respiratorie causate da coronavirus come SARS e MERS ad alcune forme di influenza a malattie non infettive come la sclerosi multipla e la pancreatite.
Ricerche precedenti hanno suggerito che livelli elevati di IL-6 sono associati a una maggiore mortalità nelle persone con polmonite acquisita in comunità. Nei primi giorni del nuovo focolaio di coronavirus a Wuhan l’anno scorso, i medici cinesi hanno usato tocilizumab per trattare un piccolo numero di pazienti COVID-19 con gravi danni ai polmoni e hanno riportato risultati promettenti.
La commissione cinese per la salute nazionale ora include il tocilizumab nelle sue linee guida per il trattamento della polmonite correlata a COVID-19 e altri problemi polmonari.
“Non esistono terapie approvate per COVID-19, oltre al trattamento sintomatico”, ha dichiarato Atul Malhotra, MD, capo della ricerca di medicina polmonare, terapia intensiva e medicina del sonno presso la UC San Diego Health.
“Ma ci sono prove crescenti che COVID-19 può avere un impatto drammatico sui pazienti in molti modi diversi, non da ultimo danneggiando gravemente i polmoni infiammati.
“Il meccanismo di tocilizumab suggerisce un modo per smorzare e arrestare quella risposta infiammatoria, che potrebbe ridurre la necessità di interventi medici più estremi, come la ventilazione meccanica, e un maggiore rischio di lesioni croniche e morte.”
Lo studio interventistico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo arruolerà circa 330 partecipanti in quasi 70 siti in tutto il mondo. A tal fine UC San Diego recluterà fino a 20 partecipanti.
I partecipanti devono avere almeno 18 anni e essere ricoverati in ospedale con diagnosi di polmonite COVID-19 e evidenza di alterato scambio di gas.
I partecipanti riceveranno un’infusione endovenosa di tocilizumab o del placebo, con una possibile seconda infusione se i sintomi clinici peggiorano o mostrano un miglioramento. Il finanziamento e le risorse per la sperimentazione sono forniti dalla società farmaceutica Genentech / Roche, che produce Actemra.
“Gli endpoint o le domande a cui stiamo cercando di rispondere sono questi: tocilizumab migliora la salute e lo stato clinico dei pazienti trattati con COVID-19”, ha affermato Malhotra.
“Riduce il tasso di mortalità dovuto alla polmonite COVID-19?
Riduce la necessità di ventilazione meccanica o la necessità che i pazienti entrino nelle unità di terapia intensiva? “
La data prevista per il completamento dello studio è il 30 settembre 2020.
Tocilizumab (TCZ), un anticorpo monoclonale contro l’interleuchina ‐ 6 (IL ‐ 6), è emerso recentemente come trattamento alternativo per i pazienti con COVID-19 con rischio di tempeste di citochine. Nel presente studio, abbiamo mirato a discutere la risposta al trattamento della terapia TCZ nei pazienti con infezione da COVID-19.
I parametri demografici, il trattamento, i parametri di laboratorio della proteina C-reattiva (CRP) e IL ‐ 6 prima e dopo la terapia TCZ e l’esito clinico nei 15 pazienti COVID-19 sono stati valutati retrospettivamente. Totalmente 15 pazienti con COVID-19 sono stati inclusi in questo studio. Due di loro erano moderatamente malati, sei erano gravemente malati e sette erano gravemente malati.
Il TCZ è stato usato in combinazione con metilprednisolone in otto pazienti. Cinque pazienti hanno ricevuto la somministrazione TCZ due o più volte. Sebbene il trattamento TCZ abbia migliorato rapidamente la CRP aumentata in tutti i pazienti, per i quattro pazienti critici che hanno ricevuto una sola dose di TCZ, tre di loro (n. 1, 2 e 3) sono ancora morti e il livello di CRP nel resto uno paziente (n. 7) non è riuscito a tornare al range normale con un esito clinico di aggravamento della malattia.
Il livello sierico di IL-6 tendeva ad aumentare ulteriormente prima e poi è diminuito dopo la terapia con TCZ in 10 pazienti. Un aumento persistente e drammatico di IL-6 è stato osservato in questi quattro pazienti che hanno fallito il trattamento.
TCZ sembra essere un’opzione di trattamento efficace nei pazienti COVID-19 con rischio di tempeste di citochine. E per questi pazienti in condizioni critiche con IL ‐ 6 elevato, si raccomanda la dose ripetuta di TCZ.
Progettazione dello studio e partecipanti
In questo studio retrospettivo sono stati reclutati i pazienti infetti da COVID-19, che erano stati trattati con TCZ dal 27 al 5 marzo 2020 presso il campus Zhongfaxincheng dell’ospedale Tongji di Wuhan, in Cina. Tutti i pazienti erano anonimi. Lo studio è stato approvato dal comitato etico della Huazhong University of Science and Technology.
Procedure
I dati di dati demografici, comorbilità, trattamenti, risultati di laboratorio ed esiti clinici dei pazienti sono stati ottenuti dalle cartelle cliniche. Sulla base della diagnosi e del trattamento della polmonite infettata dal romanzo Coronavirus rilasciato dalla National Health Commission of China , il COVID ‐ 19 è stato classificato in quattro tipi: lievemente malato, moderatamente malato, gravemente malato e gravemente critico.5
I livelli sierici di CRP e IL ‐ 6 sono stati osservati prima e dopo la somministrazione di TCZ. La CRP, un reagente in fase acuta che riflette l’attività infiammatoria, è stata definita elevata quando era superiore a 5,0 mg / L.2 Il livello di IL ‐ 6 era definito elevato quando era superiore a 7,0 pg / m.2
I pazienti i cui dati di laboratorio sulla CRP o IL ‐ 6 sono carenza completa prima o dopo la somministrazione di TCZ sono stati considerati dropout di studio. I valori CRP o IL ‐ 6 più recenti prima della somministrazione di TCZ sono stati selezionati come valore prima della terapia TCZ e le variazioni del valore dopo la somministrazione di TCZ sono state osservate per una settimana. L’esito clinico dei pazienti è stato valutato entro 1 settimana dalla terapia con TCZ.
Analisi statistica
L’analisi statistica è stata eseguita con SPSS, versione 23.0. I dati sono presentati come mediana (min-max) o come numero e percentuale, a seconda dei casi. Il test di livello firmato Wilcoxon veniva utilizzato per confrontare i parametri ogni volta che era opportuno. Un valore P inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
RISULTATI
Quindici pazienti (12 maschi e 3 femmine) con COVID-19 sono stati inclusi in questo studio. Le caratteristiche dei pazienti, l’uso di TCZ e altri farmaci antinfiammatori sono riassunti nella Tabella 1. L’età media (min-max) dei pazienti era di 73 (62-80) anni.
Due (13,3%) pazienti erano moderatamente malati, sei (40,0%) erano gravemente malati e sette (46,7%) erano gravemente malati. Dieci (66,7%) pazienti avevano una o più comorbilità, tra cui malattie cadiocerebrovascolari e malattie del sistema endocrino. Otto (53,3%) pazienti hanno ricevuto TCZ in combinazione con MP. Cinque (33,3%) pazienti hanno ricevuto la somministrazione di TCZ due o più volte. La dose di TCZ utilizzata nei pazienti era compresa tra 80 e 600 mg per volta. Tabella 1. Le caratteristiche dei pazienti COVID ‐ 19 trattati con TCZ
| Caso no. | Età | Sesso | Classificazione clinica | Co-morbidità | Terapia | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Giorno 0 | Giorno 1 | Giorno 2 | 3 ° giorno | 4 ° giorno | 5 ° giorno | 6o giorno | 7 ° giorno | |||||
| 1 | 73 | M | Malato grave | Ipertensione | TCZ 480 mg MP 40 mg | MP 40 mg | MP 40 mg | MP 40 mg | … | … | … | … |
| 2 | 62 | M | Malato grave | Nessuna | TCZ 600 mg MP 40 mg | MP 40 mg bid | MP 40 mg bid | MP 40 mg bid | … | … | … | … |
| 3 | 62 | M | Malato grave | Ipertensione | TCZ 320 mg MP 80 mg bid | MP 80 mg bid | MP 80 mg bid | MP 80 mg bid | MP 80 mg bid | MP 80 mg bid | … | … |
| 4 | 74 | M | Malato grave | Storia di ictus ipertensione | TCZ 480 mg | … | … | TCZ 480 mg | … | … | … | … |
| 5 | 72 | M | Malato grave | Ipertensione | TCZ 100 mg | TCZ 240 mg | … | … | … | … | … | … |
| 6 | 73 | M | Malato grave | Nessuna | TCZ 80 mg | TCZ 160 mg | TCZ 80 mg | … | … | … | … | … |
| 7 | 65 | M | Malato grave | Storia di ictus ipertensione | TCZ 480 mgMP 40 mg | MP 40 mg bid | MP 80 mg bid | MP 80 mg bid | MP 80 mg bid | MP 80 mg bid | … | … |
| 8 | 66 | F | Seriamente malato | Storia dell’ictus | TCZ 480 mg MP 80 mg | MP 80 mg | MP 80 mg | MP 80 mg | … | … | … | … |
| 9 | 73 | M | Seriamente malato | Diabete Ipertensione | TCZ 480 mg | … | TCZ 480 mg | … | … | … | … | … |
| 10 | 77 | M | Seriamente malato | Diabete Ipertensione | TCZ 400 mg | … | … | … | … | … | … | … |
| 11 | 65 | F | Seriamente malato | Diabete Ipertensione | TCZ 400 mg MP 40 mg | MP 40 mg bid | MP 40 mg bid | MP 40 mg bid | MP 40 mg | MP 40 mg | MP 40 mg | … |
| 12 | 77 | M | Seriamente malato | Diabete Ipertensione | TCZ 400 mg | … | … | … | … | … | … | … |
| 13 | 75 | M | Moderatamente malato | Nessuna | TCZ 480 mg MP 40 mg | MP 40 mg bid | MP 40 mg bid | MP 40 mg bid | MP 40 mg bid | … | … | … |
| 14 | 77 | M | Moderatamente malato | Nessuna | TCZ 80 mg | TCZ 160 mg | TCZ 80 mg | … | … | … | … | … |
| 15 | 80 | F | Seriamente malato | Nessuna | TCZ 240 mg MP 40 mg | MP 40 mg bid | MP 40 mg bid | MP 40 mg bid | … | … | MP 20 mg | MP 20 mg |
- Abbreviazioni: bid, bid due al giorno; F, femmina; M, maschio; MP, metilprednisolone; TCZ, tocilizumab.
I risultati di laboratorio dei 15 pazienti prima e nella prima settimana dopo il trattamento con TCZ sono riassunti nella Tabella 2 . I livelli di CRP erano molto al di sopra dell’intervallo normale in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia TCZ e sono stati rapidamente migliorati dopo il trattamento TCZ.
Il valore della CRP la prima volta che è stato rilevato dopo la terapia TCZ è stato significativamente ridotto rispetto a prima della terapia TCZ, che è passato da 126,9 (10,7‐257,9) a 11,2 (0,02-113,7) mg / L ( P <.01).
Sebbene TCZ abbia benefici nell’alleviare l’attività infiammatoria, per i quattro pazienti in condizioni critiche che hanno ricevuto solo una singola dose di terapia TCZ, tre di loro (n. 1, 2 e 3) erano ancora morti e il livello di CRP nel resto un paziente ( N. 7) non è riuscito a tornare al range normale (quasi 20 volte superiore al normale) durante la sessione di una settimana. Negli altri 11 pazienti, i livelli di CRP erano entro o vicino al range normale entro 1 settimana. Tabella 2. I risultati di laboratorio dei pazienti COVID ‐ 19 prima e dopo il trattamento con TCZ
| Caso no. | Prima della terapia TCZ | Dopo la terapia TCZ | Risultati clinici | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Giorno 1 | Giorno 2 | 3 ° giorno | 4 ° giorno | 5 ° giorno | 6o giorno | 7 ° giorno | |||
| CRP, mg / L | |||||||||
| 1 | 199.9 | 113.7 | 76.7 | 50.7 | … | 51.8 | … | Morte | Morte |
| 2 | 257.9 | 53.1 | … | … | 19.9 | 12.8 | Morte | … | Morte |
| 3 | 175.8 | 92.7 | 21.7 | 15.9 | … | 17.9 | Morte | … | Morte |
| 4 | 177.6 | 38.0 | … | … | 2.8 | … | … | … | Stabilizzazione clinica |
| 5 | 32.2 | … | … | … | 2.8 | … | … | 1.1 | Stabilizzazione clinica |
| 6 | 253.1 | … | … | … | … | … | … | 5.0 | Stabilizzazione clinica |
| 7 | 126.9 | 74.7 | 40.6 | 20.6 | 11.1 | 51.9 | 147.6 | 93.5 | Aggravamento della malattia |
| 8 | 96.1 | … | 29.0 | 9.2 | … | 5.7 | … | … | Stabilizzazione clinica |
| 9 | 91.0 | … | … | … | 11.2 | … | … | 3.4 | Stabilizzazione clinica |
| 10 | 10.7 | <00:02 | … | … | … | … | 0.5 | … | Stabilizzazione clinica |
| 11 | 97.7 | … | … | … | … | … | … | 1.3 | Stabilizzazione clinica |
| 12 | 26.3 | … | … | … | … | … | … | 0.5 | Miglioramento clinico |
| 13 | 91.2 | … | … | … | … | … | 2.5 | … | Stabilizzazione clinica |
| 14 | 160.2 | … | … | … | 10.7 | … | … | 2.1 | Stabilizzazione clinica |
| 15 | 180.6 | … | 31.5 | 11.8 | 8.0 | … | … | 6.3 | Aggravamento della malattia |
| IL‐6, pg/mL | |||||||||
| 1 | 16.4 | 71.0 | … | … | … | 5000.0 | 5000.0 | Morte | Morte |
| 2 | 32.7 | … | 232.9 | … | 1602.0 | 2230.0 | Morte | … | Morte |
| 3 | 73.6 | 419.5 | 960.2 | … | … | 5000.0 | Morte | … | Morte |
| 4 | 392.0 | 935.5 | … | … | 396.8 | … | … | … | Stabilizzazione clinica |
| 5 | 24.4 | … | 204.3 | … | 172.4 | … | … | 172.0 | Stabilizzazione clinica |
| 6 | 31.9 | … | 483.8 | … | 269.4 | … | … | … | Stabilizzazione clinica |
| 7 | 46.8 | 55.5 | 73.7 | 70.1 | 483.0 | 557.0 | 3225.0 | 3628.0 | Aggravamento della malattia |
| 8 | 72.7 | … | 208.8 | 133.1 | … | … | … | … | Stabilizzazione clinica |
| 9 | 76.7 | … | 197.9 | … | 129.4 | … | … | 119.1 | Stabilizzazione clinica |
| 10 | 46.5 | 59.3 | … | … | … | … | 45.7 | … | Stabilizzazione clinica |
| 11 | 21.4 | … | 429.9 | … | … | … | … | 197.0 | Stabilizzazione clinica |
| 12 | 19.7 | … | … | 125.0 | … | … | … | 108.8 | Miglioramento clinico |
| 13 | 71.1 | 12.4 | … | … | … | … | 66.6 | … | Stabilizzazione clinica |
| 14 | 627.1 | 905.6 | … | 416.2 | 243.9 | … | … | 249.0 | Stabilizzazione clinica |
| 15 | 112.8 | 247.4 | 688.2 | 828.1 | 1707.0 | … | 1087.0 | 704.7 | Aggravamento della malattia |
- Abbreviazioni: CRP, proteina C-reattiva; IL-6; interleuchina-6; TCZ, tocilizumab.
L’IL-6 elevato è l’indicazione per l’uso di TCZ in COVID ‐ 19. I livelli di IL ‐ 6 prima della somministrazione di TCZ variavano da 16,4 a 627,1 pg / mL (da 2 volte a quasi 90 volte più alti del normale).
Dopo aver iniziato la terapia con TCZ, il livello sierico di IL-6 in 10 (66,7%) pazienti ha avuto un picco iniziale e poi è diminuito. Un paziente (n. 13) ha dimostrato una diminuzione persistente di IL ‐ 6 dopo la somministrazione di TCZ combinata con MP. La classificazione clinica di questi pazienti è principalmente malati moderatamente e gravemente malati.
Ma in questi quattro pazienti in condizioni critiche che hanno fallito il trattamento (n. 1, 2, 3 e 7), è stato osservato un aumento persistente e drammatico di IL-6. Ad eccezione dei pazienti n. 1, 2, 3 e 7, anche il paziente n. 15 ha avuto un esito clinico di aggravamento.
DISCUSSIONE
In questo studio, abbiamo valutato l’effetto della terapia TCZ nei pazienti COVID ‐ 19 nella vita reale. I nostri risultati hanno supportato l’efficacia di TCZ nella prevenzione o nel trattamento delle tempeste di citochine indotte da COVID ‐ 19. Nella maggior parte dei pazienti, i livelli di reagente di fase acuta erano diminuiti e i pazienti stavano raggiungendo una condizione stabile riflessa da una successiva graduale diminuzione di IL-6 dopo la somministrazione di TCZ.
I corticosteroidi come il MP sono gli agenti convenzionali usati per combattere le tempeste di citochine. Tuttavia, nel trattamento dei corticosteroidi, spesso sono state necessarie una dose elevata e un periodo di tempo prolungato, con conseguente rischio di effetti collaterali.
Nel tentativo di fornire un effetto di risparmio di corticosteroidi, TCZ è stato raccomandato nei pazienti COVID-19 per prevenire o curare i temporali delle citochine. Il fondamento logico per l’uso dell’anticorpo anti-recettore TCZ anti-IL-6 nei pazienti COVID-19 si basa sulla nostra comprensione del ruolo dell’IL-6 in questa malattia e sull’esperienza con questo farmaco nel trattamento della sindrome da rilascio di citochine causata da recettori dell’antigene chimerico reindirizzano le cellule T.6
Il presente studio ha suggerito che una singola dose di TCZ sembra non riuscire a migliorare l’attività della malattia nei pazienti in condizioni critiche sebbene sia stata usata in associazione con glucocorticoide. Tuttavia, dosi ripetute (anche ripetute con una dose inferiore) di TCZ potrebbero migliorare le condizioni dei pazienti in condizioni critiche.
Pertanto, oltre al vantaggio di sicurezza, una dose ripetuta di TCZ ha maggiori probabilità di essere efficace rispetto al glucocorticoide nel trattamento di COVID-19. Inoltre, ci si potrebbe aspettare che una singola dose di TCZ benefici a questi pazienti gravemente malati con IL-6 circa 10 volte elevato.
E anche il paziente moderatamente malato con un livello estremamente alto di IL ‐ 6, quasi 90 volte normale, potrebbe trarre beneficio dalla terapia TCZ ripetitiva. Tuttavia, sembra che ripetere la dose con frequenza giornaliera, a giorni alterni o ogni 3 giorni con dosi da due a tre in totale sarebbe sensato in questi pazienti critici o in pazienti con un livello estremamente alto di IL-6.
Considerando la lunga emivita di TCZ e le proprietà sature del legame con i recettori, la dose di TCZ potrebbe essere ridotta in caso di uso ripetuto.
L’IL-6 può essere utilizzato per valutare la gravità dell’infezione e prevedere la prognosi.7 L’osservazione dinamica dei livelli di IL-6 è utile anche per comprendere la progressione di COVID-19 e la risposta al trattamento.
Il livello di IL-6 tende ad aumentare ulteriormente e quindi a diminuire nella maggior parte dei pazienti dopo l’inizio della terapia TCZ. In realtà, IL ‐ 6 viene eliminato principalmente attraverso la clearance mediata da IL ‐ 6R.8 Il legame di TCZ a IL ‐ 6R inibisce la clearance mediata dal recettore di IL ‐ 6, determinando il suo accumulo nel siero.
Questa è la probabile spiegazione per i livelli di IL-6 addizionati nei pazienti COVID-19 trattati con TCZ in questo studio. E una successiva graduale riduzione dell’IL-6 potrebbe in parte beneficiare dell’inibizione dell’attività infiammatoria da parte della TCZ che si traduce in stabilizzazione o miglioramento dei risultati clinici.
Data l’applicazione della TCZ combinata con il PM nel paziente 13, proponiamo che il PM possa spiegare la persistente diminuzione di IL ‐ 6 in questo paziente poiché l’interruzione della tendenza alla somministrazione di PM porta a un aumento di IL ‐ 6. Sono gli altri possibili fattori di rischio, non un’attività infiammatoria, che possono attribuire all’aggravamento del paziente n. 15.
Il nostro risultato deve essere valutato con cautela anche se abbiamo riportato una buona risposta nei pazienti con TCZ. Il numero di casi segnalati è ancora piccolo e l’utilizzo di parametri di laboratorio per definire l’attività della malattia è ancora impegnativo.
Inoltre, la durata del trattamento osservata nel nostro studio potrebbe non essere sufficiente per trarre una conclusione definitiva. Pertanto, è ancora necessaria l’osservazione con un numero sufficiente di pazienti COVID-19 per documentare l’efficacia della TCZ.
Riferimento
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Fonte:
UCSD
