La capacità di estinguere i ricordi della paura dipende dalla flessibilità del tuo DNA

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La paura è un importante meccanismo di sopravvivenza, così come la capacità di inibire la paura quando non è più necessaria. Al fine di controbilanciare la paura, il cervello si impegna nell’estinzione della paura.

In questo processo, le memorie si formano durante esperienze senza paura con elementi ambientali simili. Questi ricordi non spaventosi competono quindi con il ricordo originale della paura.

Ora, in un nuovo articolo pubblicato sulla rivista  Nature Neuroscience , il professor Tim Bredy dell’Università del Queensland e i suoi colleghi dimostrano che la capacità di estinguere ricordi spaventosi in questo modo dipende dalla flessibilità del vostro DNA.

“Il DNA può adottare una varietà di strutture diverse”, afferma il dott. Paul Marshall, ricercatore presso il Queensland Brain Institute della UQ e autore principale dello studio.

“La forma più comune e ampiamente riconosciuta è la doppia elica ‘B-DNA’, che ruota in senso orario.

Ma, con un leggero riarrangiamento di come le coppie di basi del DNA si collegano tra loro, il DNA può formare altre strutture elicoidali, come il Z-DNA. “

Z-DNA è una versione contorta in senso antiorario di B-DNA, spiega. Immagina per un momento che ciascuna delle tue mani sia un filamento di DNA, i pollici le basi. Se tieni entrambe le mani davanti a te, i palmi verso l’esterno, in modo che i pollici si tocchino, ecco come due basi si collegano nel B-DNA.

Se ora pieghi i polsi in modo che i palmi siano rivolti verso l’interno e i tuoi mignoli si tocchino, è così che le basi si aprono durante la formazione del DNA Z.

Se continui a ruotare la mano e ora unisci nuovamente i pollici, questo è ciò che accade quando Z-DNA si stabilizza in una nuova svolta.

Z-DNA si verifica su regioni brevi e solo alcune sequenze possono capovolgersi in questo modo. Per molto tempo nessuno sapeva perché esistesse affatto.

“Ora sappiamo che Z-DNA appare ovunque i geni vengano attivati”, afferma il dott. Marshall. “È un indicatore dell’attività genetica.”

“Gli scienziati hanno anche notato una connessione tra il Z-DNA e alcune malattie, incluso il cancro, e sono stati trovati alti livelli di Z-DNA nel cervello delle persone che avevano la malattia di Alzheimer”.

Questo potenziale legame con la memoria ha incuriosito il dott. Marshall e il professor Bredy, soprattutto dal momento che la formazione di memorie di estinzione della paura comporta rapidi cambiamenti nell’attività genica.

Per saperne di più, hanno rivolto la loro attenzione a un enzima chiamato ADAR1, che riconosce e si aggancia allo Z-DNA. ADAR1 è noto per avere un ruolo nella modifica dell’RNA, che è importante per modificare le funzioni proteiche nella cellula.

Le prove suggeriscono anche che ADAR1 può riconvertire Z-DNA in B-DNA.

“ADAR1 sta facendo molte cose contemporaneamente, ma questo è ciò che lo rende interessante”, afferma Dr Marshall.

Lui e i suoi colleghi hanno disattivato il gene ADAR1 nei topi, in particolare in una parte del cervello nota per svolgere un ruolo nell’estinzione della paura . Di conseguenza, sebbene i topi potessero ancora formare ricordi di paura, non erano in grado di formare ricordi senza paura.

In breve, persero la capacità di estinguere la paura. I ricercatori hanno osservato un effetto simile quando hanno mutato ADAR1, quindi non ha funzionato molto bene.

I risultati suggeriscono che il Z-DNA si forma durante la paura, quindi, durante l’estinzione della paura, ADAR1 si lega a quel Z-DNA e svolge due importanti lavori: aumenta rapidamente la modifica dell’RNA e poi riporta Z-DNA nel B-DNA.

“Sembra che più facilmente si può passare tra le strutture del DNA, più plastica è la memoria”, afferma il dott. Marshall.

“Flessibilità della struttura del DNA, flessibilità della memoria.”

Ciò consente una risposta agile al nostro ambiente, aggiunge. “I ricordi della paura devono essere di plastica. Possono essere molto utili per la sopravvivenza, ma possono anche ostacolare il normale funzionamento. “

L’equilibrio tra paura ed estinzione della paura è fondamentale per la flessibilità cognitiva, afferma il professor Bredy. In effetti, la compromissione dell’estinzione della paura è una caratteristica chiave di PTSD e fobie. 

Più capiamo come funziona l’estinzione della paura, più possibilità abbiamo di trovare trattamenti migliori per quelle condizioni.


Il consolidamento della memoria è il processo di stabilizzazione dipendente dal tempo e dalla sintesi proteica che ha luogo dopo aver imparato a convertire la memoria a breve termine in memoria a lungo termine.

Le memorie consolidate sono stabili ma mutabili e possono tornare a uno stato labile quando attivate durante il recupero, richiedendo una fase di ristabilizzazione nota come riconsolidamento per resistere. 

Il consolidamento e il riconsolidamento condividono diverse proprietà molecolari e provocano cambiamenti sinaptici persistenti per l’archiviazione della memoria. Tuttavia, sono processi distinguibili che servono diversi scopi biologici.

Il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) regola la neurogenesi, la differenziazione neuronale, la maturazione e la sopravvivenza durante lo sviluppo (Park and Poo, 2013).

Il BDNF è arricchito nell’ippocampo cerebrale dell’adulto e nella corteccia cerebrale (Conner et al., 1997), dove esercita l’effetto neuroprotettivo, migliora la sinaptogenesi e la neurotrasmissione e media la plasticità sinaptica dipendente dall’attività (Poo, 2001; Panja e Bramham, 2014).

BDNF è una delle proteine ​​più comunemente studiate nella ricerca sulla memoria. In effetti, negli ultimi due decenni numerosi studi hanno descritto la partecipazione di questa neurotrofina all’acquisizione, al consolidamento e alla conservazione duratura di diversi tipi di memoria (Ou et al., 2010; Martínez-Moreno et al., 2011; Bekinschtein et al., 2014).

In particolare, il ruolo di BDNF nell’estinzione della memoria, un processo indotto da ripetute riattivazioni non rinforzate che si traducono in una memoria inibitoria che si oppone alla risposta appresa originale, è ben documentato (Peters et al., 2010; Andero and Ressler, 2012; Xin et al., 2014).

Forse a causa di ciò, il coinvolgimento di BDNF nel riconsolidamento della memoria è stato meno studiato, anche se studi recenti indicano che anche BDNF svolge una funzione essenziale in questo processo.

Le neurotrofine di riconsolidamento della memoria e del BDNF sono regolatori chiave delle modifiche sinaptiche a lungo termine. Sono sintetizzati e secreti in maniera dipendente dall’attività, agendo localmente in sinapsi attive per migliorare l’efficacia della neurotrasmissione (Canossa et al., 1997; Poo, 2001).

In particolare, il BDNF sintetizzato nei dendriti è fondamentale per LTP, una forma di plasticità a lungo termine e un meccanismo cellulare putativo per l’archiviazione della memoria (Morris et al., 1986), che media le modifiche post-traduzionali ai terminali pre e post-sinaptici e regolamentazione della traduzione locale.

BDNF contribuisce anche ai cambiamenti strutturali delle spine sinaptiche (Tanaka et al., 2008) e sostiene la LTP anche quando la sintesi proteica è inibita (Pang et al., 2004). La riattivazione di sinapsi potenziate può rendere l’LTP nuovamente sensibile all’inibizione della sintesi proteica, indicando che la stabilità dell’LTP è una funzione del livello di attività neuronale (Fonseca et al., 2006) e suggerisce che i meccanismi molecolari coinvolti nell’LTP potrebbero anche essere importanti per il riconsolidamento.

Non sorprende quindi che BDNF possa anche mediare la plasticità indotta dal riconsolidamento aiutando a rimodellare le sinapsi attivate dal recupero senza influenzare altri circuiti. In effetti, il riconsolidamento della memoria dipende da diverse molecole coinvolte nel mantenimento dell’LTP, come Zif-268 e PKMζ (Lee et al., 2004; Rossato et al., 2019). A questo proposito, Samartgis et al. (2012) hanno scoperto che l’amministrazione BDNF a seguito di una sessione di sollecito facilita la memoria di evitamento nei polli, dimostrando per la prima volta che BDNF è effettivamente necessario per il riconsolidamento della memoria.

In accordo con questi risultati, il potenziamento della memoria per il condizionamento della paura indotto dalla riattivazione richiede l’espressione dell’ippocampo BDNF nei ratti stressati (Giachero et al., 2013). Inoltre, la somministrazione di spermidina intra-CA1 post-recupero allunga la durata della memoria della paura contestuale attraverso un meccanismo che dipende dalla maturazione dell’ippocampo BDNF e dall’interazione tra questa neurotrofina e il suo recettore principale, il recettore della chinasi B correlato alla tropomiosina (TrkB; Signor et al ., 2017).

Inoltre, un aumento dei livelli di mRNA e proteine ​​BDNF e l’attivazione di TrkB nella corteccia insulare accompagnano il recupero della memoria dell’avversione del gusto indipendente dall’ippocampo (CTA) e l’interferenza con la sintesi di BDNF in questa corteccia dopo che la riattivazione provoca amnesia. In particolare, la somministrazione di BDNF nella corteccia intra-insulare post-recupero inverte la compromissione della CTA e migliora la ritenzione di memoria CTA debole (Wang et al., 2012).

La riattivazione della memoria di estinzione della paura aumenta anche i livelli di BDNF e la fosforilazione di TrkB nell’ippocampo di ratto mentre la somministrazione intra-CA1 di anticorpi anti-BDNF bloccanti la funzione dopo il recupero della memoria di estinzione ostacola il riconsolidamento della memoria di estinzione causando il ripristino della paura estinta. È importante sottolineare che l’attivazione della segnalazione BDNF dell’ippocampo preserva la risposta di estinzione appresa quando il riconsolidamento della memoria di estinzione è bloccato (Radiske et al., 2015).

Ciò suggerisce che la rappresentazione mnemonica che controlla il comportamento durante il recupero è quella che si indebolisce, come proposto dalla teoria della dominanza della traccia (Eisenberg et al., 2003), e anche che la segnalazione BDNF è sufficiente per riconsolidare la memoria prevalente.

In linea con questi risultati, il polimorfismo B66F Val66met, associato alla plasticità dell’ippocampo e al traffico di BDNF (Egan et al., 2003), compromette la conservazione della memoria della paura quando una breve sessione di riattivazione della paura è seguita da un esteso addestramento all’estinzione nell’uomo (Asthana et al., 2016).

La partecipazione di BNDF al riconsolidamento della memoria non è limitata ai ricordi angoscianti. La memoria di riconoscimento, un componente importante delle memorie dichiarative, fornisce la capacità di identificare eventi, oggetti e individui precedentemente incontrati.

Nei ratti, il mantenimento della memoria di riconoscimento degli oggetti (ORM) richiede la sintesi proteica dell’ippocampo de novo dopo il recupero, ma solo quando si percepisce novità durante la riattivazione, suggerendo che il riconsolidamento recluta l’ippocampo per incorporare nuove informazioni nella traccia di riconoscimento attivo (Rossato et al., 2007 ). Nei neuroni, il BDNF viene sintetizzato come un peptide precursore, proBDNF, che viene immagazzinato o ulteriormente suddiviso per produrre BDNF maturo (Pang et al., 2004; Hwang et al., 2005).

Nell’ippocampo, le forme pro e mature di BDNF sono abbondanti nei terminali presinaptici dei neuroni glutamatergici e dopo il rilascio agiscono localmente attraverso il loro legame con il recettore della neurotrofina p75 (p75R) o TrkB, rispettivamente. L’attivazione di p75R da parte di proBDNF facilita LTD nelle sinapsi CA1 (Woo et al., 2005) e la conversione extracellulare proBDNF in BDNF da parte del sistema attivatore plasminogeno tissutale (tPA) / plasmina è essenziale per sostenere LTP (Pang et al., 2004).

In conformità con queste osservazioni, il riconsolidamento di ORM modifica l’efficacia sinaptica dell’ippocampo nei ratti, inducendo una rapida fase di depotenziamento che si verifica circa 1,5 ore dopo il recupero ed è seguita da una fase di potenziamento sinaptico che si svolge successivamente ∼4,5 h (Clarke et al., 2010). Coerentemente con questi risultati, il riconsolidamento ORM è anche accompagnato dalla proteolisi post-recupero di proBDNF, che aumenta i livelli di BDNF e promuove l’interazione funzionale BDNF / TrkB nell’ippocampo per ristabilire la rappresentazione riattivata e incorporare contemporaneamente nuove informazioni dichiarative (Radiske et al., 2017b ). La PKMζ è un’isoforma PKC costitutivamente attiva altamente espressa nell’ippocampo. sarebbe responsabile del mantenimento della memoria a lungo termine (Sacktor, 2008). BDNF modula il turnover di PKMζ (Kelly et al.,

È interessante notare che recentemente abbiamo dimostrato che BDNF media la plasticità indotta dal riconsolidamento ORM attraverso PKMζ, che, a sua volta, regola il traffico AMPAR a densità postsinaptiche nell’ippocampo dorsale per aggiornare la traccia di memoria riattivata (Rossato et al., 2019). La Figura 1 mostra un modello del meccanismo molecolare che potrebbe mediare il riconsolidamento di ORM. Lo studio di Rossato et al. (2019) fornisce anche prove comportamentali, farmacologiche ed elettrofisiologiche a supporto dell’idea che l’interruzione del processo di riconsolidamento provoca la cancellazione della memoria.

È importante sottolineare che il blocco della maturazione BDNF e l’inibizione degli effettori a valle BDNF dopo il recupero eliminano la traccia di memoria di riconoscimento riattivata ma lascia intatta la ORM dormiente, suggerendo che la destabilizzazione della memoria influisce specificamente sulle sinapsi riattivate e che BDNF modula il rimodellamento sinaptico locale per ristabilire la traccia aggiornata. Nonostante ciò, altri studi hanno scoperto che il coinvolgimento di BDNF nell’elaborazione della memoria è limitato al consolidamento della memoria e non svolge alcun ruolo nel riconsolidamento (Lee et al., 2004; Barnes and Thomas, 2008; Lee and Hynds, 2013).

Questa discrepanza deve essere dovuta al fatto che la maggior parte di questi studi ha impiegato infusioni pre-allenamento o pre-riattivazione di oligodeossinucleotidi BDNF per ostacolare l’espressione di BDNF abbattendo la traduzione di mRNA proBDNF ma non sono state in grado di influenzare la conversione di proBDNF già disponibile in BDNF maturo , che è essenziale per il riconsolidamento della memoria (Radiske et al., 2015).

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FIGURA 1
Un modello di riconsolidamento della memoria di riconoscimento degli oggetti (ORM). Dopo l’apprendimento, i ricordi si stabilizzano gradualmente attraverso il consolidamento. Le memorie consolidate vengono attivate al momento del recupero e in base alle condizioni prevalenti durante questo processo (ovvero la percezione di nuove informazioni) possono essere destabilizzate permettendo la loro modifica. Per persistere, le memorie aggiornate devono essere ristabilite attraverso il riconsolidamento. Proponiamo che la destabilizzazione ORM implichi la segnalazione pro-BDNF / p75R e l’induzione LTD nell’ippocampo. La ristabilimento della traccia di memoria aggiornata comporta proteolisi pro-BDNF, segnalazione BDNF / TrkB, upregulation di PKMζ e inserimento di AMPAR contenente GluA2 in densità postsinaptiche ippocampali. NSF, proteina di fusione sensibile alla N-etilmaleimide; PSD-95, proteina post sinaptica a densità 95; tPA / plasmina,

Implicazioni della manipolazione del segnale Bdnf durante il riconsolidamento della memoria
Determinare le basi molecolari dei processi cognitivi indotti dal recupero è necessario non solo per comprendere le dinamiche del processo di archiviazione della memoria, ma anche per prevenire il declino della memoria e trattare i disturbi associati alla rievocazione persistente dei ricordi disadattivi (Kida , 2019). Gli studi qui esaminati suggeriscono che il targeting per BDNF è un adiuvante promettente per aiutare i pazienti a ricontestualizzare ricordi disturbanti durante terapie basate sul riconsolidamento.

I ricordi di eventi emotivamente suscettibili sono di solito memorizzati in modo persistente che, in alcuni casi, porta a ricordi intrusivi e angoscianti che possono causare ansia, fobia o altri tipi di disagi come il disturbo post-traumatico da stress (PTSD; Ehlers, 2010). Uno strumento potenziale per trattare le esacerbate risposte di evitamento causate dall’espressione dei ricordi della paura al centro di alcuni comportamenti fobici è quello di interromperne il riconsolidamento (Beckers and Kindt, 2017).

Tuttavia, questo intervento presenta delle limitazioni perché, come menzionato sopra, il recupero non induce sempre la destabilizzazione della memoria. Le psicoterapie basate sull’estinzione sono una strategia alternativa per ridurre l’espressione della memoria traumatica, ma i loro effetti non sono persistenti e la sfida attuale è mantenere la memoria dell’estinzione nel tempo (Vervliet et al., 2013). A questo proposito, è stato recentemente proposto che il potenziamento del riconsolidamento della memoria dell’estinzione potrebbe essere una strategia praticabile per evitare il suo decadimento (Radiske et al., 2015; Rosas-Vidal et al., 2015).

I risultati dell’ultimo decennio mostrano che BDNF modula il riconsolidamento di memorie sia avversive che di estinzione (Wang et al., 2012; Giachero et al., 2013; Radiske et al., 2015; Signor et al., 2017). Nel complesso, questi studi suggeriscono che i farmaci che interferiscono con la segnalazione BDNF durante il riconsolidamento delle memorie avversive potrebbero aiutare a comprometterne la ritenzione, mentre gli approcci che attivano i percorsi BDNF / TrkB dopo il recupero della memoria di estinzione possono promuoverne la persistenza, prevenendo la ricomparsa della risposta alla paura.

Gli antidepressivi possono influenzare i livelli di BDNF in modo bidirezionale. Ad esempio, una singola dose di fluoxetina inibitore della ricaptazione della serotonina riduce l’espressione di BDNF (Coppell et al., 2003) e attenua la persistenza di memoria avversa nei ratti (Slipczuk et al., 2013), ma la somministrazione cronica dello stesso agente aumenta la BDNF livelli di mRNA (Coppell et al., 2003).

Queste osservazioni suggeriscono che la storia dei farmaci del paziente può influenzare profondamente il risultato delle terapie basate sul riconsolidamento della memoria. Gli interventi acuti con antidepressivi dopo la riattivazione della memoria traumatica possono interrompere il suo riconsolidamento, contribuendo a ridurre i sintomi fastidiosi.

D’altra parte, l’interferenza di riconsolidamento dovrebbe essere evitata nei pazienti in trattamento per la depressione con farmaci in grado di aumentare la funzione BDNF. In questo caso, i trattamenti basati sull’estinzione potrebbero essere più efficaci, dal momento che un segnale BDNF potenziato promuove l’estinzione della memoria della paura (Peters et al., 2010) e la sua persistenza attraverso il riconsolidamento della memoria (Radiske et al., 2017a).

Una strategia alternativa che viene studiata per migliorare l’efficacia della terapia dell’esposizione al PTSD consiste nell’accoppiare sessioni di estinzione con l’esercizio fisico, che aumenta i livelli periferici di BDNF (Powers et al., 2015).

A questo proposito, è stato recentemente dimostrato che il lattato media l’effetto facilitatore dell’esercizio fisico sulla cognizione aumentando l’espressione dell’ippocampo BDNF (El Hayek et al., 2019). Poiché il cervello umano sano può assumere il lattato somministrato per via sistemica (van Hall et al., 2009), sarebbe interessante valutare il lattato come una molecola terapeutica putativa per ridurre la ricaduta della paura potenziando l’estinzione attraverso il potenziamento del riconsolidamento della memoria dell’estinzione.

La progressione della malattia di Alzheimer (AD) è stata anche associata a compromissione del riconsolidamento e riduzione della segnalazione BDNF (Hock et al., 2000; Ohno, 2009), suggerendo che l’aumento della funzione BDNF durante il riconsolidamento potrebbe parzialmente contrastare i deficit dichiarativi di memoria nei pazienti con AD.

A questo proposito, la stimolazione transcranica a corrente continua, che attiva la segnalazione del BDNF a valle e suscita meccanismi simili a LTP nei ratti, migliora le memorie episodiche e semantiche nei pazienti con AD (Cocco et al., 2018) un risultato in linea con i risultati precedenti che mostrano che il sangue TronB agonista permeabile alla barriera cerebrale 7,8-diidrossiflavone (7,8-DHF) migliora il declino cognitivo nei modelli animali AD (Devi e Ohno, 2012).


Fonte:
Università del Queensland

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