I ricercatori non trovano prove benefiche a supporto dell’uso di clorochina o idrossiclorochina, usata da sola o in associazione con azitromicina, per il trattamento di COVID-19

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Nei nuovi punti di pratica, l’American College of Physicians (ACP) afferma che le prove non supportano l’uso della clorochina o dell’idrossiclorochina da sola o in combinazione con azitromicina per prevenire la COVID-19 dopo l’infezione con nuovo coronavirus (SARS-CoV-2), oppure per il trattamento di pazienti con COVID-19.

I punti di pratica ACP affermano inoltre che i medici, alla luce dei danni noti e delle evidenze molto incerte di beneficio, possono scegliere di trattare i pazienti ospedalizzati COVID-19 positivi con clorochina o idrossiclorochina da soli o in combinazione con azitromicina nel contesto di una sperimentazione clinica usando processo decisionale condiviso e informato con i pazienti e le loro famiglie.

“I clinici dovrebbero usare clorochina o idrossiclorochina da soli o in combinazione con azitromicina per la profilassi o il trattamento di COVID-19?

Living Practice Points dell’American College of Physicians (Versione 1) “è stato pubblicato oggi su Annals of Internal Medicine.

I punti di pratica ACP forniscono una rapida consulenza clinica basata su un breve riassunto delle migliori prove disponibili sui benefici e sui danni dell’uso della clorochina o dell’idrossiclorochina da sola o in combinazione con azitromicina per la profilassi o il trattamento di COVID-19.

I punti di pratica si basano su una rapida revisione sistematica condotta dal gruppo di sintesi di risultati sanitari, politiche ed evidenze dell’Università del Connecticut.

I punti di pratica ACP sono sviluppati dal comitato di politica medica scientifica ACP e forniscono consigli per migliorare la salute delle persone e delle popolazioni e promuovere cure di alto valore basate sulle migliori prove disponibili derivate dalla valutazione del lavoro scientifico (ad esempio linee guida cliniche, revisioni sistematiche, studi individuali) .

I punti di pratica ACP mirano a indirizzare il valore dello screening e dei test diagnostici e degli interventi terapeutici per varie malattie, e prendere in considerazione determinanti noti della salute, inclusi ma non limitati a variabilità genetica, ambiente e stile di vita.

“Con la rapida comparsa di COVID-19 , medici e clinici si sono ritrovati a gestire i fronti della pandemia con una scarsità di prove disponibili per informare le decisioni terapeutiche”, ha dichiarato Jacqueline W. Fincher, MD, MACP, presidente, ACP.

“ACP ha rapidamente sviluppato i suoi punti di pratica come sintesi sintetica e sintetica dell’attuale stato di evidenza al fine di rispondere a domande urgenti relative alla trasmissione, alla diagnosi e al trattamento di COVID-19.

Pertanto, questi punti di pratica forniscono ai medici di prima linea una guida per fornire ai pazienti le cure sulla base delle migliori evidenze disponibili. “

La clorochina e l’idrossiclorochina sono utilizzate per gestire altri importanti disturbi con un beneficio noto e scarseggiano negli Stati Uniti.

Questi farmaci hanno anche conosciuto danni in pazienti non COVID come effetti cardiovascolari; diarrea; funzionalità epatica anormale; eruzione cutanea; mal di testa; problemi oculari; e anemia.

L’uso di clorochina o idrossiclorochina, con o senza azitromicina, per prevenire o curare l’ infezione da COVID-19 ha iniziato a ricevere attenzione a seguito di relazioni preliminari di studi in vitro e sull’uomo.

Mentre sono previsti o in corso numerosi studi, i punti di pratica forniscono dettagli sulla mancanza e / o insufficiente ricerca attuale sui benefici e i danni per la prevenzione e il trattamento di COVID-19.

In questo momento, gli autori dei punti di pratica hanno identificato che la clorochina o l’idrossiclorochina da sola o in combinazione con azitromicina per prevenire la COVID-19 dopo l’infezione con nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) o per il trattamento di pazienti con COVID-19 non deve essere usato.

I punti di pratica affermano inoltre che i farmaci possono essere utilizzati solo per il trattamento di pazienti positivi ospedalizzati COVID-19 nel contesto di una sperimentazione clinica a seguito di un processo decisionale condiviso e informato tra clinici e pazienti (e le loro famiglie) che include una discussione di danni noti di clorochina e idrossiclorochina e prove molto incerte di beneficio per i pazienti con COVID-19.

I punti di pratica ACP saranno mantenuti come documento “vivente” e il comitato di politica medica scientifica ACP controllerà le prove emergenti per determinarne l’impatto sui principali risultati e conclusioni e, se necessario, pubblicherà gli aggiornamenti.


Importanza   Hydroxychloroquine, con o senza azitromicina, è stato considerato come un possibile agente terapeutico per i pazienti con coronavirus nel 2019 (COVID-19). Tuttavia, ci sono dati limitati sull’efficacia e sugli eventi avversi associati.

Obiettivo   Descrivere l’associazione tra l’uso di idrossiclorochina, con o senza azitromicina, e gli esiti clinici tra i pazienti ospedalizzati con diagnosi di COVID-19.

Progettazione, impostazione e partecipanti   Studio di coorte multicentrico retrospettivo di pazienti provenienti da un campione casuale di tutti i pazienti ammessi con COVID-19 confermato in laboratorio in 25 ospedali, che rappresentano l’88,2% dei pazienti con COVID-19 nella regione metropolitana di New York.

I pazienti eleggibili sono stati ammessi per almeno 24 ore tra il 15 e il 28 marzo 2020. I farmaci, le condizioni preesistenti, le misure cliniche sull’ammissione, i risultati e gli eventi avversi sono stati estratti dalle cartelle cliniche. La data del follow-up finale era il 24 aprile 2020.

Esposizioni   Ricevimento di idrossiclorochina e azitromicina, idrossiclorochina da sola, azitromicina da sola o nessuna delle due.

Principali risultati e misure   L’outcome primario era la mortalità in ospedale. Gli esiti secondari erano arresto cardiaco e anomalie elettrocardiografiche (aritmia o prolungamento dell’intervallo QT).

Risultati   Tra 1438 pazienti ospedalizzati con diagnosi di COVID-19 (858 [59,7%] maschi, età mediana, 63 anni), quelli che hanno ricevuto idrossiclorochina, azitromicina o entrambi avevano maggiori probabilità rispetto a quelli che non avevano ricevuto alcun farmaco con diabete, frequenza respiratoria > 22 / min, risultati anormali di imaging del torace,  saturazione di O 2 inferiore al 90% e aspartato aminotransferasi maggiore di 40 U / L. La mortalità totale in ospedale è stata del 20,3% (IC al 95%, 18,2% -22,4%).

La probabilità di morte per i pazienti trattati con idrossiclorochina + azitromicina era 189/735 (25,7% [IC 95%, 22,3% -28,9%]), idrossiclorochina da sola, 54/271 (19,9% [IC 95%, 15,2% -24,7%] ), azitromicina da sola, 21/211 (10,0% [IC 95%, 5,9% -14,0%]) e nessuna droga, 28/221 (12,7% [IC 95%, 8,3% -17,1%]).

Nei modelli corretti di rischio proporzionale di Cox, rispetto ai pazienti che non assumevano alcun farmaco, non c’erano differenze significative nella mortalità per i pazienti che assumevano idrossiclorochina + azitromicina (HR, 1,35 [IC 95%, 0,76-2,40]), idrossiclorochina da sola (HR, 1,08 [95 % CI, 0,63-1,85]) o azitromicina da sola (HR, 0,56 [IC 95%, 0,26-1,21]).

Nei modelli logistici, rispetto ai pazienti che non avevano ricevuto alcun arresto cardiaco farmacologico, era significativamente più probabile nei pazienti trattati con idrossiclorochina + azitromicina (OR aggiustato, 2,13 [IC 95%, 1,12-4,05]), ma non solo l’idrossiclorochina (OR aggiustato, 1,91 [95% CI, 0,96-3,81]) o azitromicina da sola (OR aggiustato, 0,64 [IC 95%, 0,27-1,56]),.

Nei modelli di regressione logistica adeguati, non vi sono state differenze significative nella probabilità relativa di risultati anomali dell’elettrocardiogramma.

Conclusioni e rilevanza  

Tra i pazienti ricoverati nella metropolitana di New York con COVID-19, il trattamento con idrossiclorochina, azitromicina o entrambi, rispetto a nessuno dei due trattamenti, non era significativamente associato a differenze nella mortalità in ospedale. Tuttavia, l’interpretazione di questi risultati può essere limitata dal disegno osservativo.

Risultati

Da un campione di 7914 pazienti con COVID-19 ricoverati negli ospedali metropolitani di New York dal 15 al 28 marzo, un totale di 2362 record sono stati selezionati in modo casuale e 1438 sono stati estratti e inclusi nelle analisi (Figura 1). 

La data del follow-up finale era il 24 aprile 2020. Di questi pazienti, 735 (51,1%) hanno ricevuto idrossiclorochina + azitromicina, 271 (18,8%) hanno ricevuto solo idrossiclorochina, 211 (14,7%) hanno ricevuto solo azitromicina e 221 (15,4% ) non ha ricevuto né droga.

L’idrossiclorochina è stata iniziata a una mediana di 1 giorno (Q1-Q3, 1-2) dopo l’ammissione e l’azitromicina è stata somministrata a una mediana di 0 giorni (Q1-Q3, 0-1). Ulteriori informazioni sul dosaggio e la somministrazione sono riportate nella eTable 1 nel Supplemento 2.

Diciannove pazienti hanno iniziato uno dei due trattamenti prima dell’ammissione, di cui 12 che hanno iniziato a usare il farmaco il giorno prima e altri 3 hanno iniziato a usare i farmaci 2 giorni prima dell’ammissione. 

I pazienti che non assumevano nessuno dei due farmaci ricevevano anche pochi altri farmaci astratti; i più comuni erano aspirina (38/192 [19,8%]) e lisinopril (13/193 [6,7%]) (eTable 2 nel  Supplemento 2 )).

I pazienti che ricevevano entrambi i farmaci avevano più probabilità (rispetto a nessuno dei due farmaci) di essere maschi (Tabella 1). I pazienti neri o ispanici avevano la stessa probabilità di ricevere idrossiclorochina e / o azitromicina.

L’età media dei pazienti era simile nei 4 gruppi (idrossiclorochina + azitromicina, 61,4 anni; idrossiclorochina da sola, 65,5 anni; azitromicina da sola, 62,5 anni; e nessuno dei due farmaci, 64,0 anni [ P  = .35]). Sei su 25 (24,0%) bambini hanno ricevuto idrossiclorochina o azitromicina.

I pazienti che assumevano idrossiclorochina + azitromicina e idrossiclorochina da soli avevano maggiori probabilità di essere obesi e diabetici rispetto a quelli dei gruppi che assumevano azitromicina da sola e nessuno dei due farmaci. 

I pazienti trattati con idrossiclorochina da sola presentavano i livelli più alti di patologie polmonari croniche (25,1%) e condizioni cardiovascolari (36,5%).

Come indicato dalle  misurazioni respiratorie (imaging del torace, frequenza respiratoria, saturazione di O 2 ) ed epatiche (AST, alanina aminotransferasi) durante le prime 24 ore, i pazienti nei gruppi di trattamento, in particolare idrossiclorochina + azitromicina, hanno presentato una malattia clinicamente più grave della né gruppo di farmaci.

Il novantacinque percento del gruppo idrossiclorochina + azitromicina presentava anomalie nell’imaging del torace (primi 3: opacità dello spazio aereo [63,0%], infiltrato polmonare [23,8%] e broncopolmonite / polmonite [20,7%]).

Non sono state osservate differenze nella tempistica della diagnosi di COVID-19; solo il 13,9% (193/1384) dei pazienti è stato diagnosticato prima del ricovero (mediana, 2 giorni prima).

Analisi bivariate delle caratteristiche del paziente e 3 esiti di interesse (mortalità, arresto cardiaco e risultati ECG anormali) hanno rilevato che l’età di 65 anni o più; storia di cancro, malattie renali, condizioni cardiovascolari e diabete; reperti anomali di imaging del torace;  Saturazione di O 2 inferiore al 90%; bassa pressione sanguigna; elevati livelli di creatinina; e AST elevato erano significativamente associati tra i risultati (eTable 3, 4 e 5 nel Supplemento 2).

I risultati ospedalieri per trattamento sono presentati nella Tabella 2, rilevando che 45 (3,1%) pazienti erano ancora ricoverati in ospedale al momento dell’analisi finale. I pazienti trattati con idrossiclorochina + azitromicina (30,7%) e idrossiclorochina da sola (19,2%) presentavano livelli più elevati di ricovero in terapia intensiva rispetto a quelli trattati con azitromicina da sola (10,9%) e nessuno dei due farmaci (12,2%), sebbene il 56,1% dei pazienti di tutti i gruppi sia entrato in terapia intensiva entro 1 giorno dall’ammissione.

Allo stesso modo, più pazienti trattati con idrossiclorochina + azitromicina (27,1%) e idrossiclorochina da sola (18,8%) rispetto a quelli che assumevano azitromicina-solo (6,2%) e nessuno dei due farmaci (8,1%) ha ricevuto ventilazione meccanica.

Tra i pazienti sottoposti a ventilazione meccanica e trattati con idrossiclorochina + azitromicina, idrossiclorochina da sola o azitromicina da sola, il 49,6% è stato ventilato prima o in concomitanza con l’inizio di questi trattamenti.

La mortalità totale in ospedale è stata del 20,3% (IC al 95%, 18,2% -22,4%). In analisi non aggiustate, sono state osservate differenze significative nella morte in ospedale attraverso l’idrossiclorochina + azitromicina (n = 189, 25,7% [IC 95%, 22,3% -28,9%]), idrossiclorochina da sola (n = 54, 19,9% [95% CI, 15,2% -24,7%]), azitromicina da sola (n = 21, 10,0% [IC 95%, 5,9% -14,0%]) e nessuna droga (n = 28, 12,7% [IC 95%, 8,3% -17,1%]) gruppi ( P  <.001). Modelli simili sono stati osservati per la morte per giorno complessivo del paziente e dopo l’inizio della terapia (Tabella 2).

Nell’analisi primaria, in seguito all’aggiustamento per dati demografici, ospedale specifico, condizioni preesistenti e gravità della malattia, non sono state riscontrate differenze significative nella mortalità tra i pazienti trattati con idrossiclorochina + azitromicina (HR aggiustata, 1,35 [IC 95%, 0,76-2,40]), idrossiclorochina da solo (HR aggiustato, 1,08 [IC 95%, 0,63-1,85]) o solo azitromicina (HR aggiustato, 0,56 [IC 95%, 0,26-1,21]), rispetto a nessuno dei due farmaci (Tabella 3) (completezza della variabile di analisi completa del caso era dell’86%).

Da questo modello, la mortalità aggiustata diretta stimata a 21 giorni è stata del 22,5% (IC 95%, 19,7% -25,1%) con idrossiclorochina + azitromicina, 18,9% (IC 95%, 14,3% -23,2%) con idrossiclorochina da sola, 10,9% (IC al 95%, 5,8% -15,6%) con solo azitromicina e 17,8% (IC al 95%, 11,1% -23,9%) con nessuno dei due farmaci (Figura 2).

Nessuna differenza significativa di mortalità è stata trovata tra l’idrossiclorochina da sola e l’azitromicina da sola (HR aggiustata, 1,92 [IC 95%, 0,99-3,74]). I risultati erano simili nei 3 modelli alternativi di Cox (eTable 6 nel  Supplemento 2 ). Risultati secondari

In tutti i gruppi, l’evento avverso più comunemente riportato sono risultati anomali dell’ECG, in particolare l’aritmia (Tabella 4). I risultati anormali dell’ECG erano più comuni tra i pazienti trattati con idrossiclorochina + azitromicina e idrossiclorochina da soli, sia nel complesso che tra quelli con una registrazione di screening dell’ECG.

Tuttavia, nei modelli di regressione logistica di reperti ECG anormali, non vi sono state differenze significative tra i gruppi che non assumevano alcun farmaco e ciascuno dei soli gruppi idrossiclorochina + azitromicina e idrossiclorochina.

Una percentuale maggiore di pazienti in trattamento con idrossiclorochina + azitromicina ha avuto arresto cardiaco (15,5%) e risultati ECG anormali (27,1%), così come quelli nel solo gruppo idrossiclorochina (13,7% e 27,3, rispettivamente), rispetto alla sola azitromicina (6,2% e 16,1%, rispettivamente) e nessuno dei due farmaci (rispettivamente 6,8% e 14,0%).

Nei modelli aggiustati con quelli che non hanno ricevuto alcun farmaco come confronto, l’arresto cardiaco era più probabile nei pazienti che assumevano idrossiclorochina + azitromicina (OR aggiustato, 2,13 [IC 95%, 1,12-4,05]; valore E = 1,31), ma non solo l’idrossiclorochina (aggiustato OR, 1,91 [IC al 95%, 0,96-3,81]) e azitromicina da sola (OR aggiustato, 0,64 [IC al 95%, 0,27-1,56]), e anche in pazienti che assumevano idrossiclorochina da sola contro azitromicina (OR aggiustata, 2,97 [95% CI, 1,56-5,64]; valore E = 1,81).

Nei modelli per ciascun risultato che si sono stratificati al ricevimento della ventilazione meccanica, tutte le associazioni non erano significative, ad eccezione dell’arresto cardiaco tra i pazienti che ricevevano solo idrossiclorochina vs sola azitromicina tra i pazienti che non avevano ricevuto ventilazione meccanica (aggiustato O, 3,01 [IC al 95% , 1,07-8,51]; valore E = 1,22) (eTable 7 nel  Supplemento 2 ).


Source:
American College of Physicians

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