Potenziali implicazioni a lungo termine dell’infezione da COVID-19 nel cervello

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Mentre COVID-19 si diffonde in tutto il paese, molta attenzione è stata prestata agli effetti devastanti del virus sui polmoni. Ma i medici stanno imparando come il virus può influenzare altri organi, incluso il cervello.

Alcuni pazienti con COVID-19 hanno avuto sintomi neurologici, che possono includere un aumentato rischio di ictus. Altri sintomi possono includere mal di testa, perdita dei sensi dell’olfatto e del gusto, allucinazioni, sogni vividi, meningite e convulsioni.

I neurologi Elyse Singer, MD e David Liebeskind, MD, spiegano ciò che è noto – e non ancora noto – sulle complicanze neurologiche di COVID-19.

Il dott. Singer è il direttore del Programma per le malattie neurologiche infettive all’UCLA, nonché il fondatore della National Neurological AIDS Bank. Il Dr. Liebeskind è direttore dell’UCLA Stroke Center.

Esistono prove del fatto che questo virus può infettare il cervello e il sistema nervoso?

Dr. Singer:  Sì. Le segnalazioni stanno iniziando a traboccare di pazienti che hanno avuto ictus, gonfiore cerebrale, convulsioni e altri problemi neurologici, ma non è certo che questo sia un effetto diretto del virus. Sappiamo che questo tipo di coronavirus può invadere il cervello e causare malattie. Per molti coronavirus respiratori, questo è raro. Tuttavia, questo particolare virus è strettamente correlato al virus SARS, che è stato trovato nel sistema nervoso.

Dr. Liebeskind:  In termini di coinvolgimento neurologico diretto, il modo migliore per pensarci è in termini di quale percorso può prendere il virus per entrare nel sistema nervoso. La mancanza di odore e sapore che si verifica all’inizio è stata collegata all’invasione del bulbo olfattivo, la parte del cervello che elabora l’olfatto e che può essere un modo in cui il virus può penetrare direttamente ed entrare nel sistema nervoso.

Se una persona sperimenta la perdita dell’olfatto o del gusto, significa che il virus ha infettato le sue cellule nervose?

Dr. Singer: La  perdita dell’olfatto e la perdita del gusto si stanno rivelando un sintomo iniziale molto comune di COVID-19. L’esperienza con coronavirus precedenti indica che possono facilmente infettare l’epitelio nasale, il rivestimento del naso e della bocca. Questi tessuti sono molto ricchi di qualcosa chiamato il recettore ACE2, che è ciò a cui il virus si lega per infettare la cellula.

Negli studi sugli animali con questo virus e sull’uomo con altri coronavirus, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che il virus può infettare il nervo olfattivo, che passa dal naso al cervello. Potrebbe essere un modo in cui entra nel cervello. Non significa necessariamente che avrai un’orribile infezione cerebrale, perché hai un sistema immunitario nel cervello.

In realtà ho parlato con i medici che hanno avuto COVID-19, e non erano così malati, ma il loro primo sintomo era la perdita di gusto e olfatto, e ha preceduto gli altri sintomi per diversi giorni.

Le persone che hanno casi lievi di COVID-19 e si riprendono possono sviluppare successivamente complicazioni neurologiche?

Dr. Liebeskind:  Questo è uno scenario che esiste con alcuni disturbi virali e non sappiamo ancora come questo coronavirus possa comportarsi. Una cosa che prevedo di cui sentiremo di più nelle prossime due o tre settimane, ci sono alcuni rapporti che sono emersi negli ultimi giorni in merito a effetti significativi sul sistema nervoso centrale, in termini di allucinazioni o sogni selvaggi, o altre alterazioni dello stato mentale.

Tali sintomi non si evolvono dal nulla, ma la domanda è: rappresenta in qualche modo un’infezione del SNC o il coinvolgimento secondario?

L’attenzione iniziale era rivolta alla respirazione e alle complicanze respiratorie, e ci sono voluti un paio di mesi, ma le persone stanno iniziando ad approfondire gli impatti secondari, o complicanze neurologiche o come influisce sui pazienti con disturbi neurologici.

Dr. Singer:  Penso che sia troppo presto per dirlo, e spero sicuramente che non sia così. C’è un altro problema, che è l’estremo stress che COVID-19 pone sul comportamento psicologico della persona.

Molte persone che hanno COVID-19 diventano estremamente ansiose e se devono essere ricoverate in ospedale e indossare un respiratore, questa è un’esperienza incredibilmente stressante e spaventosa. Probabilmente ci sarà qualche elemento di PTSD nei sopravvissuti a COVID-19 dopo aver vissuto l’esperienza del ventilatore.

Qual è il ruolo dell’infiammazione nel modo in cui COVID-19 colpisce il cervello?

Dr. Singer:  In quasi tutte le malattie neurodegenerative, c’è un ruolo per l’infiammazione nel cervello e, in generale, l’infiammazione peggiora le cose. In COVID-19, le persone ottengono qualcosa chiamato tempesta di citochine, dove il loro corpo riversa sostanze chimiche infiammatorie nel tentativo di liberarsi del virus.

Tuttavia, queste sostanze chimiche possono avere effetti a lungo termine sul corpo e probabilmente anche sul cervello. A causa dell’intensa infiammazione sistemica, che può causare il danneggiamento di molti organi, c’è anche la possibilità che alcuni dei problemi neurologici siano dovuti ad altri eventi nel corpo, come un calo della pressione sanguigna, sepsi, febbre e anormale coagulazione del sangue, che potrebbe causare ictus.

Ci sono altri modi in cui COVID-19 può causare danni neurologici?

Dr. Liebeskind:  L’altro impatto molto insolito di COVID-19 è la natura dei casi di ictus che stiamo vedendo. Sembra esserci un chiaro legame con un disturbo della coagulazione che aumenterà la tendenza ad avere la formazione di coaguli di sangue nei vasi più grandi e causerà l’ictus in pazienti relativamente più giovani di quanto normalmente ci aspetteremmo.

Ciò è stato suggerito da casi in Italia, New York e altre località. In alcuni casi gravi vedi coaguli nei vasi sanguigni del cuore e dei polmoni e hanno provato a trattarlo con fluidificanti del sangue. 

L’esperienza è stata limitata, perchésono stati utilizzati solo nei casi più gravi, che hanno un alto tasso di mortalità, quindi è difficile determinare se questi farmaci funzionano o meno.

I pazienti con disturbi neurologici esistenti hanno un rischio maggiore di complicanze da COVID-19?

Dr. Singer:  Non lo sappiamo, ma sarei molto preoccupato per questo. Ovviamente, le persone con gravi malattie cardiovascolari o cerebrovascolari avrebbero un rischio maggiore di ictus rispetto ad altri pazienti. Molte persone con malattie neurologiche, come la sclerosi multipla, sono in trattamento per sopprimere il sistema immunitario e non sappiamo come interagirà con un’infezione COVID-19. 

Se vai in una clinica di neurologia in questo momento, qualcosa come il 10-20% dei nostri pazienti è immunosoppresso, perché ha una malattia infiammatoria. Diamo loro una medicina per sbarazzarsi della loro infiammazione, ma anche per liberarsi dei loro meccanismi protettivi naturali contro virus e batteri.

Dr. Liebeskind:  È piuttosto complesso, perché molti disturbi neurologici possono limitare la capacità di comunicare, camminare o funzionare normalmente. Ciò può predisporre quelle persone all’infezione. Questa è una grande preoccupazione. In generale, gli individui con disturbi neurologici sono spesso colpiti in modo più grave, e quindi il beneficio degli interventi potrebbe non essere così grande. Questo è un pregiudizio che dobbiamo evitare il più possibile.

Che tipo di ricerca sta svolgendo ora questo problema?

Dr. Singer:  Ovviamente, questa è un’area molto interessante e penso che stia coinvolgendo molte persone in neurologia. A differenza di altri problemi di salute, colpisce tutti. Ci sono persone nel nostro dipartimento che fanno ricerche di nicchia e ricerche scientifiche di base, che sono piuttosto rimosse dal prendersi cura degli umani malati in una clinica, che stanno saltando in questo perché sta influenzando la loro vita. Vedo un’enorme quantità di motivazione per le persone a impegnarsi nel tentativo di risolvere questo problema.

Dr. Liebeskind:  Ogni singolo centro sta esaminando i loro dati sugli ictus durante questo periodo in relazione a un periodo simile di un anno fa, per vedere come sta influenzando non solo il volume dei pazienti con ictus che vedono ma anche la natura dell’ictus pazienti e le cure che gli sono state date. Nelle prossime settimane e mesi, ci saranno molti dati riportati su questo.

Penso che alcune delle ricerche più strategiche ruoteranno indirettamente attorno alla pandemia, e questo riguarderà l’uso della telemedicina. È semplicemente più facile e più efficace, e più apprezzato dai pazienti, essere visto in telemedicina?

Penso che la risposta sarà sì, ma dimostrando che sarà una grande battaglia. La domanda sorgerà, torneremo al modo in cui eravamo abituati a fare le cose o restiamo con la nuova normalità?

Quelle sono domande della società che riguardano la sanità pubblica e l’assistenza sanitaria su una scala più ampia. Ci sono effetti collaterali positivi, creativi e produttivi di questa pandemia, e direi che la maturazione e la laurea della telemedicina durante questo periodo, applaudo, e riconoscerei come un risultato significativo e un passo avanti produttivo.


Dall’11 marzo 2020, l’Organizzazione mondiale della sanità ha caratterizzato la malattia di coronavirus 2019 (COVID-19), causata da SARS-CoV-2 (1) come pandemia. Lo scoppio è iniziato nella città di Wuhan in Cina e si è rapidamente diffuso in tutto il mondo. I coronavirus hanno causato in precedenza due pandemie su larga scala negli ultimi due decenni, la SARS (2) e la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) (3).

SARS-CoV-2 è strettamente correlato ad altri CoV presenti nei bacini zoonotici, come pipistrelli, cammelli e pangolini (4). Poiché SARS-CoV-2 è considerevolmente più contagioso sia di SARS-CoV sia di MERS-CoV, molti paesi hanno determinato una rigorosa politica di “rifugio sul posto” per contenere il virus diffuso attraverso il contagio sociale.

Tuttavia, rimangono molte domande sugli esiti clinici dell’infezione umana da SARS-CoV-2, inclusa la possibilità di sviluppare disturbi neurologici (5).

Alcuni virus possiedono un tropismo per il tessuto neurale e sono quindi classificati come neurotropici (p. Es., Herpes simplex virus tipo 1, virus della rabbia). Questi virus entrano nel cervello attraverso varie vie, incluso il trasporto assonale retrogrado lungo gli assoni, la diffusione ematogena attraverso la barriera emato-encefalica (BBB), la barriera del fluido emato-cerebrospinale, la barriera del fluido meningeale-cerebrospinale, attraverso l’infezione diretta delle cellule endoteliali o attraverso la diffusione di leucociti infetti al cervello attraverso il BBB (6).

Una volta nel cervello, questi virus interrompono la complessa organizzazione dei circuiti neuronali o direttamente da danno neuronale o indirettamente attraverso percorsi di risposta immunitaria dell’ospite, causando manifestazioni neurologiche e neurologiche immediate o ritardate (6) (vedi sotto).

A breve termine, le infezioni virali neurotropiche possono causare infiammazione del parenchima cerebrale e portare a encefalite o risposte autoimmuni mirate al cervello in soggetti sensibili (7).

I possibili effetti a lungo termine sugli ospiti possono includere alterazioni del comportamento emotivo e cognitivo, come mostrato negli animali da esperimento attraverso alterazioni persistenti nell’espressione dei geni coinvolti nella regolazione delle attività sinaptiche nelle aree chiave del cervello (8).

Il trasporto assonale dei virus neurotropici può anche trasformare proteine ​​intrinsecamente disordinate, come la α-sinucleina (α-syn), in leganti promiscui che possono formare aggregati tossici e viaggiare lungo i percorsi neuronali e causare la morte cellulare nelle aree del cervello (9).

Mentre i sintomi più comuni di COVID-19 all’inizio della malattia comprendono febbre, affaticamento, tosse secca, mialgia e dispnea, altri sintomi meno comuni sono mal di testa, dolore addominale, diarrea, nausea e vomito (10).

Inoltre, è stato recentemente riportato che la maggior parte dei pazienti lamenta anche una compromissione della percezione olfattiva e gustativa (11) e che questi sono considerati primi marcatori dell’infezione da COVID-19.

Sebbene ci siano prove di lunga data che i coronavirus umani, come SARS-CoV-2, possano diffondersi al cervello dal tratto respiratorio (5, 12, 13), l’insorgenza di sintomi gastrointestinali (14) suggerisce che il sistema gastrointestinale è una possibile via di invasione e trasmissione al sistema nervoso enterico (ENS) (vedi Figura 1).

Mentre gli effetti di COVID-2019 sulla percezione olfattiva e gustativa possono essere transitori, la possibilità che virus e altri agenti contaminanti possano essere l’eziologia iniziale di malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson (PD) è stata sollevata in precedenza (16).

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Figura 1
SARS-CoV-2 invade il corpo attraverso le cavità nasali e orali e può essere trasmesso al cervello attraverso il bulbo olfattivo e il sistema nervoso enterico (ENS). Nel cervello, il virus può causare neuroinfiammazione per attivazione microgliale e anche sinucleinopatia che può essere trasmessa come un prione ad altre regioni del cervello attraverso il nervo vago [adattato da Fonseca et al. (15)], da Servier Medical Art, concesso in licenza con una licenza generica Creative Common Attribution 3.0 (https://www.smart.servier.com/), e Patrick J. Lynch, concesso in licenza con una licenza Creative Common Attribution 2.5 (https : //commons.wikimedia.org/wiki/File: Head_olfactory_nerve _-_ olfactory_bulb_en.png).

Il morbo di Parkinson (MdP) è un disturbo neurodegenerativo comune associato alla progressiva perdita di neuroni dopaminergici situati nel nucleo del mesencefalo sostantia nigra pars compacta (SNpc) a causa dell’accumulo di aggregati α-sinucleina (α-syn).

L’ipotesi di Braak (9) per l’eziologia del morbo di Parkinson (PD) sporadico suggerisce che un virus neurotropico che invade il tessuto neurale attraverso la cavità nasale e il tratto gastrointestinale fa sì che α-syn si trasformi in un legante promiscuo e venga trasmesso, simile a un prione, in settori chiave come SNpc (15). È interessante notare che la fase prodromica o preclinica del PD è anche caratterizzata da sintomi olfattivi e gastrointestinali (17).

Il recettore cellulare per SARS-CoV-2 è l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), che ha un ruolo nel metabolismo dei peptidi dell’angiotensina coinvolti nel controllo della vasocostrizione e della pressione sanguigna (18). L’ACE2 si trova in diversi tessuti associati alla funzione cardiovascolare, ma anche nel cervello, compresi i nuclei del tronco encefalico coinvolti nella regolazione cardio-respiratoria (19, 20).

Pertanto, i problemi respiratori nei pazienti COVID-19 potrebbero anche derivare dall’azione diretta di SARS-CoV-2 nei nuclei di controllo respiratorio nel cervello (21). Attraverso il suo legame con i recettori ACE2, SARS-CoV-2 può diffondersi transneuronalmente a bersagli cerebrali distanti, simili ad altri virus neurotropici (22), come previsto dall’ipotesi Braak.

Pertanto, il recupero può essere un termine ambiguo per quanto riguarda COVID-19. Sebbene il recupero dalla fase acuta delle infezioni sia certamente un sollievo in termini di salute pubblica, contribuendo a fermare la diffusione dell’infezione, si devono considerare gli effetti neurologici a lungo termine della malattia.

Questa discussione è stata evidentemente carente nei forum pertinenti e deve essere adeguatamente affrontata come una preoccupazione importante da parte dei funzionari della sanità pubblica. Molte autorità si stanno concentrando solo sui rischi per gli anziani e i soggetti immunocompromessi, minimizzando le minacce per le popolazioni più giovani.

Sebbene i rischi neurologici descritti nel presente lavoro siano particolarmente importanti per gli anziani, a causa dei processi degenerativi legati all’età nel sistema immunologico e nel cervello, la popolazione deve essere avvisata dei rischi neurologici cronici durante la pandemia e mantenere le distanze sociali per purché sia ​​necessario.

Riferimenti

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Source:
UCLA

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