In uno studio del dicembre 2019, un team di ricercatori della Johns Hopkins Medicine ha dimostrato nei topi che la riparazione delle fratture ossee richiede la generazione, la crescita e la diffusione delle cellule nervose o dei neuroni, in tutta l’area lesa.
Questo, hanno dimostrato, si basa in parte su una proteina nota come fattore di crescita nervosa (NGF). Ora, i ricercatori hanno approfondito questo processo per capire meglio come il sistema nervoso e il sistema immunitario collaborano con NGF per consentire la ricrescita nervosa durante la riparazione ossea.
In un nuovo studio, pubblicato nel numero del 26 maggio 2020 della rivista Cell Reports, i ricercatori hanno scoperto ancora una volta nei topi che due proteine - il recettore della tropomiosina chinasi-A (TrkA) e NGF – si legano insieme per stimolare l’innervazione di nervi) e, successivamente, nuovo osso in un sito infortunato.
Ciò che li ha sorpresi è che l’NGF che contava di più in questo processo proveniva da una fonte inaspettata: macrofagi, i globuli bianchi che avvisano il sistema immunitario di invasori stranieri attraverso l’infiammazione, quindi inghiottono e rimuovono gli aggressori dal corpo.
“Precedenti ricerche hanno dimostrato che le cellule immunitarie sono chiaramente importanti nella riparazione ossea, ma ciò che abbiamo determinato nel nostro studio è che i macrofagi e i loro segnali infiammatori avviano anche la ricrescita del nervo nell’osso ferito”, afferma Aaron James, MD, Ph.D., associato professore di patologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine e co-senior autore di entrambi gli studi.
In altre parole, spiega James, gli esperimenti del team hanno rivelato “che la segnalazione di NGF-TrkA è il modo in cui i macrofagi” parlano “alle fibre nervose in modo che possa iniziare la guarigione ossea”.
Quando le ossa sono ferite, c’è una grande liberazione della neurotrofina NGF (una proteina che induce la sopravvivenza, lo sviluppo e la funzione dei neuroni). Questo attiva i nervi sensoriali a crescere nel tessuto leso.
Questi nervi sensoriali svolgono molteplici ruoli, incluso l’allarme del corpo attraverso il dolore che l’osso è rotto e regolando il processo di guarigione.
Per definire il meccanismo mediante il quale viene riparato l’osso, i ricercatori hanno rimosso lo stesso piccolo pezzo di cranio da ciascuno dei topi nello studio. Manipolando vari passaggi del percorso di segnalazione di NGF-TrkA in diversi topi, il team ha scoperto che:
(1) il rilascio di NGF coincide con l’inizio dell’innervazione,
(2) la lesione ossea stimola l’aumento della produzione di NGF,
(3) l’infiammazione nel sito della lesione determina la produzione di NGF da parte dei macrofagi (che sono disegnati da segnali chimici rilasciati durante l’infiammazione),
(4) una maggiore quantità di NGF induce la formazione di nuovi nervi nel tessuto leso,
(5) interrompere la produzione di NGF riduce l’innervazione e compromette la rigenerazione dell’osso calvariale, e
(6) NGF prodotta dai macrofagi è la neurotrofina necessaria per la riparazione ossea.
“Ora capiamo che la crescita dei nervi e la riparazione dell’osso sono processi collegati”, afferma James. “Sapendo questo, potremmo essere in grado di trovare modi per massimizzare le nostre capacità di guarigione innate.
Lo sviluppo di nuovi metodi per migliorare la guarigione delle ossa gioverebbe molto a molte persone, in particolare agli anziani, dove lesioni come le fratture dell’anca spesso portano a esiti peggiori rispetto agli attacchi di cuore. “
Le ossa nel nostro corpo sono tessuti viventi. Sono composti da due tipi di tessuti:
(1) L’osso corticale (compatto) come uno strato esterno duro, che è denso, forte e resistente; e
(2) L’osso trabecolare (spugnoso) come strato interno spugnoso [1].
Le ossa lunghe, come la tibia e il femore, sono costituite da cartilagine articolare, epifisi, placca di crescita, metafisi, diafisi, periostio, endosteo e cavità midollare [1]. Le ossa forniscono protezione per gli organi vitali e supporto strutturale per il corpo grazie alle loro strutture dure e rigide risultanti da una matrice mineralizzata [2].
Le ossa fungono anche da area di stoccaggio di minerali (ad es. Calcio) e forniscono un microambiente per il midollo osseo (dove le cellule del sangue sono prodotte in ossa lunghe) [3].
Durante la vita, le ossa subiscono organogenesi, modellistica e rimodellamento [4]. La modellizzazione ossea si verifica quando si verificano formazione ossea e riassorbimento osseo su superfici separate, il che significa che questi due processi non vengono accoppiati durante aumenti ossei lunghi di diametro e lunghezza [5].
Il rimodellamento osseo, la sostituzione dell’osso vecchio con quello nuovo, si verifica principalmente nel sistema scheletrico adulto per mantenere la massa ossea [5]. Questo processo comporta l’accoppiamento del riassorbimento osseo e della formazione ossea. La formazione ossea si verifica attraverso due distinti processi di sviluppo.
L’ossificazione intramembranosa, che si verifica dalla differenziazione diretta dei progenitori mesenchimali in osteoblasti, comporta la sostituzione della membrana del tessuto connettivo con il tessuto osseo [6].
L’ossificazione endocondrale comporta la sostituzione di un modello di cartilagine ialina con tessuto osseo [7]. La riparazione dell’osso o la guarigione delle fratture procede in quattro fasi: infiammazione, ossificazione intramembranosa, ossificazione endocondrale e rimodellamento osseo [8].
La riparazione ossea dipende dalla funzione di specifici tipi di cellule, come le cellule staminali mesenchimali (MSC) e gli osteoblasti [9,10]; l’espressione di molecole solubili (citochine e fattori di crescita) [11-13]; l’impalcatura (molecole di idrossiapatite e matrice extracellulare) [14,15]; e vari stimoli meccanici durante l’intero processo di riparazione [16,17].
Le cellule staminali sono definite come cellule con la capacità di autorinnovarsi e differenziarsi in diversi tipi di cellule [18]. In base alla loro capacità di differenziazione, le cellule staminali possono essere classificate come totipotenti, pluripotenti, multipotenti o unipotenti [8].
Le cellule staminali totipotenti sono in grado di generare tutti i tipi di cellule negli animali, come i primi blastomeri [19]. Le cellule staminali pluripotenti sono in grado di generare tessuti embrionali da tutti e tre gli strati germinali primari.
Le cellule staminali pluripotenti indotte derivano sperimentalmente da cellule somatiche adulte e le cellule staminali embrionali (ESC) provengono dalla massa cellulare interna della blastocisti [20-24].
Le cellule staminali multipotenti possono differenziarsi in più tipi di cellule specifiche in un tessuto o organo specifico [25] e si trovano in nicchie specializzate, dove possono interagire con il microambiente locale per mantenere la staminalità o il potenziale di differenziazione.
Il sistema muscolo-scheletrico contiene molte cellule staminali multipotenti. Le cellule staminali multipotenti più studiate nel sistema muscoloscheletrico sono le cellule staminali ematopoietiche (HSC) [26], che sono la fonte di tutti i tipi di cellule del sangue e le cellule staminali mesenchimali del midollo osseo (BMMSC) , note anche come cellule stromali del midollo osseo (BMSC ) [27]. Le cellule staminali unipotenti possono svilupparsi in un solo tipo di cellula [28,29].
Il sistema scheletrico contiene diversi tipi di tessuto tra cui ossa, cartilagine, vasi sanguigni, nervi e grasso. Ogni tessuto nel sistema scheletrico viene generato e mantenuto dalla gestione accurata di cellule staminali specifiche.
Tra le cellule staminali più note nello scheletro vi sono gli HSC, definiti come aventi il ruolo critico del mantenimento e della produzione a lungo termine di tutti i lignaggi di cellule ematiche mature durante la vita [30,31].
L’isolamento delle cellule staminali non ematopoietiche nel midollo osseo si basa sulla capacità delle cellule di attaccarsi a piastre di plastica, che si pensa siano “cellule staminali mesenchimali” o “cellule staminali scheletriche”. Queste cellule staminali contengono miscele eterogenee di cellule con diverse potenze, come ossa, cartilagine, adipo-tessuto, cellule endoteliali, fibroblasti e stroma.
Al momento, le MSC hanno due descrizioni opposte. Le MSC possono essere le cellule staminali autorinnovanti, postnatali e multipotenti per il tessuto osseo, che sono considerate un tipo specifico di cellula perivascolare del midollo osseo.
Al contrario, le MSC possono essere onnipresenti nei tessuti connettivi e sono definite da caratteristiche in vitro, come il tessuto adiposo [32,33], il periostio [34,35], l’articolazione sinoviale [36-38] e il tessuto muscolare [39, 40]. Nel 2006, la International Society for Cellular Therapy ha proposto criteri minimi per la definizione del concetto di MSC umane:
Devono essere aderenti alla plastica; esprimono altamente CD105, CD73 e CD90 mentre mancano di espressione delle molecole di superficie CD45, CD34, CD14 o CD11b, CD79a o CD19 e HLA-DR; ed essere in grado di differenziarsi in osteroblasti, condroblasti e adipociti [41].
Questo insieme di standard per la definizione di MSC umane è coerente con le indagini scientifiche di laboratorio e gli studi preclinici. Tuttavia, le relazioni tra MSC e SSC non sono ancora definitivamente conosciute.
ORIGINE DELLE SSC
Il concetto SSC deriva da esperimenti condotti da Friedenstein et al [42], che hanno scoperto che i trapianti eterotopici di midollo osseo formano tessuto reticolare e ossa [42,43]. Hanno confermato la presenza di fibroblasti unitari formanti colonie nella plastica di coltura tissutale (TCP), cellule aderenti, non ematopoietiche nel midollo osseo.
Tuttavia, è rimasta una notevole eterogeneità all’interno della popolazione cellulare aderente al TCP. La formazione dell’ossicola ectopica è stata attribuita a una specifica popolazione cellulare nelle cellule aderenti al TCP.
Successivamente, la generazione di un ossicolo è stata assegnata a cellule progenitrici clonogeniche multipotenti, che danno origine a cartilagine, ossa e adipociti [44]. Queste cellule progenitrici furono inizialmente definite osteogeniche da Friedenstein et al [42] o come cellule staminali stromali da Owen et al [44]; furono poi nominati MSC da Caplan [45] e Pittenger et al [46]. Infine, sono stati considerati SSC da Bianco et al [47].
Negli ultimi decenni, diversi studi hanno tentato di identificare i marcatori della superficie cellulare espressi dagli SSC, tra cui l’antigene STRO-1, CD73, CD44, CD166, CD105, CD90, CD146 e CD271 o mediante selezione negativa per marcatori ematopoietici, come come marcatori di superficie CD45, CD34, CD14, CD79a, CD19, CD11b e HLA-DR [48,49].
Tuttavia, a causa della variazione di alcuni marcatori, manca ancora il consenso per quanto riguarda i marcatori della superficie cellulare unici degli SSC. L’assenza di una serie di marcatori di superficie specifici può aver contribuito alla presenza di dati confusi in letteratura relativi all’identificazione di SSC.
Per quanto riguarda la presente controversia, la definizione di SSC afferma che la popolazione di SSC dovrebbe avere la capacità di produrre quattro distinti lignaggi: osso, cartilagine, tessuto adiposo ed ematopoiesi che supportano lo stroma in vivo. Tuttavia, un elenco di marcatori di superficie specifici, che potrebbero essere ampiamente studiati, sarebbe ampiamente accettato.
SSC
Nel 2013, Chan et al [50] hanno riportato un progenitore scheletrico limitato di lignaggio e auto-rinnovante che è stato isolato dagli elementi scheletrici di topi fetali, neonatali e adulti e che potrebbe formare ossa, cartilagine e midollo osseo; è stato chiamato progenitore osseo-cartilagineo-stromale (BCSP). Tuttavia, lo scopo principale dello studio era di concentrarsi sulla regolazione della vascolarizzazione e dell’ematopoiesi delle HSC da parte dei BCSP e non hanno studiato a fondo il ruolo dei BCSP nella rigenerazione o riparazione ossea.
Nel 2015, due rapporti pubblicati su Cell hanno contribuito a far avanzare il campo SSC e hanno fornito informazioni sulla gerarchia cellulare [51,52]. Uno studio di Worthley et al [51] ha usato l’agonista della proteina morfogenetica ossea secreta (BMP), Gremlin 1 (Grem1), per etichettare le cellule progenitrici scheletriche. Hanno trovato cellule positive Grem1 accanto alla placca di crescita e hanno determinato che l’osso trabecolare potrebbe auto-rinnovarsi e generare cellule diverse, come osteoblasti, cellule stromali del midollo reticolare e condrociti ma non adipociti.
In seguito li hanno chiamati cellule staminali osteo-condro-reticolari (OCR). Nel callo della frattura femorale, hanno scoperto che le cellule staminali Grem1 + OCR hanno contribuito all’espansione e alla differenziazione in osteoblasti e condrociti. In un altro studio, Chan et al [52] hanno trovato regioni clonali nell’osso, in particolare nella piastra di crescita, che comprendevano osso, tessuto stromale e cartilagine nei topi. Successivamente, hanno dimostrato che la popolazione cellulare CD45- Ter119- Tie2- AlphaV + Thy- 6C3- CD10- CD200 + nella piastra di crescita potrebbe auto-rinnovarsi in vitro e generare altre sottopopolazioni, come pre-BCSP e BCSP.
Queste popolazioni di cellule potrebbero specificare la loro differenziazione verso le ossa, la cartilagine o le cellule stromali ma non verso il grasso o il muscolo, che sono regolati da fattori solubili. Hanno concluso che la popolazione cellulare CD45- Ter119- Tie2- AlphaV + Thy- 6C3- CD105- CD200 + rappresentava SSC nei tessuti scheletrici postnatali.
Inoltre, hanno scoperto che il numero di SSC è aumentato nel callo di una frattura femorale più che nel femore non danneggiato con una maggiore capacità osteogena. In uno studio simile, Marecic et al [53] hanno scoperto che l’espansione BCSP ha preceduto la formazione di callo ossificato nelle fratture femorali e che l’irradiazione ha ridotto l’espansione BCSP indotta dalla frattura.
I BCSP indotti dalla frattura (f-BCSP) possedevano una maggiore efficienza di placcatura, vitalità, attività della fosfatasi alcalina (ALP) e colorazione Alizarin Red (ARS) rispetto ai BCSP del femore non leso (u-BCSP). Gli f-BCSP hanno formato campioni ossei significativamente più grandi rispetto agli u-BCSP quando trapiantati sotto le capsule renali di topi immunodeficienti. Sebbene la gerarchia delle cellule staminali e la capacità differenziale siano state studiate in modo approfondito in questi studi, si sa poco sul coinvolgimento degli SSC nello sviluppo, nella modellizzazione e nel rimodellamento osseo.
Come accennato in precedenza, gli SSC sono cellule multipotenti che si differenziano in nicchie ossee, cartilaginee e stromali; tuttavia, non sono in grado di differenziarsi in altri tipi di cellule, come adipociti, fibroblasti, cellule muscolari o cellule ematopoietiche.
Chan et al [54] hanno pubblicato un altro studio nel 2018, incentrato sull’SSC umano. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, l’ordinamento cellulare attivato dalla fluorescenza e saggi di differenziazione in vivo, hanno dimostrato che le cellule della piastra di crescita fetale PDPN + CD146- CD73 + CD164 + hanno prodotto in vitro le unità che formano più colonie e hanno determinato di possedere autorinnovamento e multipotenza , che si pensava fossero putativi umani SSC.
Ulteriori studi gerarchici hanno dimostrato che questa popolazione cellulare era in grado di generare linearmente sottopopolazioni osteogeniche e condrogeniche ed era in cima all’albero di differenziazione. Questi studi hanno stabilito un geniale modello di topo di xenotrapianto osseo umano, trapiantando innesti falangi fetali umani con periostio intatto in topi immunodeficienti; hanno scoperto che la frattura dell’osso impiantato ha indotto l’espansione degli SSC umani vicino al sito della frattura. Inoltre, hanno scoperto che gli SSC umani favorivano l’ematopoiesi e, al contrario, che gli HSC sostenevano il lignaggio degli SSC umani.
Un altro studio pubblicato nel 2018 da Mizuhashi et al [55] ha riportato che gli SSC sono stati generati da condrociti positivi al PTHrP nella zona di riposo della piastra di crescita in un modello murino. Gli SSC del mouse (41,6% ± 4,4%), pre-BCSP (31,7% ± 6,2%) e BCSP (53,4% ± 16,9%) erano positivi per PTHrP.
L’analisi ha mostrato che i condrociti positivi al PTHrP, che sono considerati una classe SSC unica nella zona di riposo, erano multipotenti e potevano formare longitudinalmente i condrociti colonnari, che sono stati sottoposti a ipertrofia, quindi sono diventati più tipi di cellule, come osteoblasti e cellule stromali del midollo, sotto il piatto di crescita.
Inoltre, queste cellule staminali sono state in grado di inviare un segnale ai condrociti che amplificano il transito per mantenere la loro proliferazione in modo da poter mantenere l’integrità della piastra di crescita; i condrociti che amplificano il transito hanno inviato segnali per determinare i destini di differenziazione cellulare dei condrociti positivi al PTHrP nella zona di riposo.
Gli SSC sono stati derivati dalla piastra di crescita nella maggior parte degli studi sopra menzionati, che si sono concentrati sulla loro multipotenza trapiantando cellule staminali sotto le capsule renali di topi immunodeficienti coinvolti nell’ossificazione endocondrale.
Duchamp ha scoperto che le cellule periostali (PC) e i BMSC erano derivati dallo stesso lignaggio embrionale Prx1-mesenchimale e che i PC postnatali avevano una maggiore clonogenicità, crescita e capacità di differenziazione rispetto ai BMSC [56]. Sebbene non abbiano identificato gli SSC nel periostio, hanno concluso che la presenza di SSC nel periostio era associata a una maggiore potenza rigenerativa.
Un altro studio, della Weill Cornell Medical School, ha identificato SSC, cellule staminali periostali (PSC), che erano presenti nel periostio delle ossa lunghe e del calvario di topi [57]. I PSC presentavano capacità di auto-rinnovamento e multipotenza e possedevano firme trascrizionali diverse rispetto agli altri SSC.
Come accennato in precedenza, altri SSC formano ossa attraverso l’ossificazione endocondrale, mentre i PSC formano ossa attraverso un percorso intramembranoso diretto nell’osso lungo o nell’osso cranico. La capacità di differenziazione dei PSC per la formazione ossea sarebbe quindi migliorata in risposta a una frattura.
MSC
Nel 1991, Caplan [45] ha introdotto il termine “cellule staminali mesenchimali” per definire le cellule staminali putative dei tessuti scheletrici (ossa e cartilagine). Il concetto di MSC si è esteso fino a comprendere il midollo osseo [58,59], il tessuto adiposo [33,60], il periostio [61], il rivestimento sinoviale [62], il tessuto muscolare [63], il cordone ombelicale [64] e diversi tipi di tessuti dentali [65]. Tra questi, i BMMSC erano una delle fonti ben studiate.
Attualmente si ritiene che i BMMSC mostrino un ruolo essenziale nel supportare la guarigione ossea attraverso la secrezione di fattori nutrizionali e immunomodulatori piuttosto che attraverso un effetto diretto sulla formazione del callo osseo. I BMMSC secernono fattori di crescita e citochine per influenzare la rigenerazione ossea attraverso i sistemi paracrino e autocrino; questo processo include fattori di crescita delle cellule endoteliali vascolari, fattori di crescita derivati dalle piastrine, BMP, fattori di crescita dei fibroblasti, fattore di crescita simile all’insulina e fattore di crescita epidermica [65,66].
L’infiammazione è essenziale per qualsiasi guarigione della ferita inclusa la riparazione ossea. La prima fase della riparazione della frattura è la fase infiammatoria. Oltre al ruolo trofico, i BMMSC sono regolatori critici del microambiente infiammatorio locale durante la riparazione ossea. I macrofagi sono una popolazione cellulare chiave che contribuisce all’ambiente infiammatorio, mentre i BMMSC mostrano un effetto immunomodulatore sui macrofagi [67,68].
Questi fattori di infiammazione includono prostaglandina-E2 [69], proteine chemoattraenti monocitarie (MCP-1 e MCP-3) [70], fattore di necrosi tumorale-α [71], trasformazione del fattore di crescita-β [72] e numerose interleuchine (IL -1, IL-3, IL-4, IL-6 e IL-10) [73,74].
Zuk et al [75] descrissero dapprima l’isolamento delle MSC (ADSC) derivate dal tessuto adiposo dal tessuto adiposo e ne caratterizzarono il fenotipo e la multipotenza. Sebbene gli ADSC non abbiano un potenziale osteogenico superiore rispetto ai BMMSC in vitro [76-79], gli ADSC sono più facili da acquisire rispetto ai BMMSC.
È stato riportato che gli ADSC mostrano un’alta angiogenesi con la capacità di differenziarsi in cellule endoteliali o di secernere fattori angiogenici, che favoriscono l’osteogenesi e la guarigione delle ossa [80]. Inoltre, gli ADSC hanno un effetto favorevole sulla rigenerazione ossea in vivo [81] e sono ampiamente utilizzati negli studi clinici.
Il periostio è uno strato resistente di tessuto connettivo denso che circonda la superficie ossea, che contiene diverse cellule ossee che consentono all’osso di crescere di spessore, favorendo la riparazione delle fratture e nutrendo i tessuti ossei [82].
Lo strato più interno contiene cellule staminali che contribuiscono all’omeostasi ossea e alla guarigione delle fratture, che rispondono alla lesione ossea entro 48 ore attraverso una rapida proliferazione. Le cellule staminali del periostio hanno migliorato le capacità di clonogenicità, crescita e differenziazione [56,57]. Studi condotti su topi reporter hanno identificato Prx1 come marker periostale [83,84].
Studi condotti su animali adulti hanno dimostrato che Prx1 è espresso nel periostio e contribuisce alla formazione di fratture callo [85]. Sebbene solo un numero limitato di studi si sia concentrato sull’identificazione delle MSC nel periostio, è generalmente accettato che il periostio svolge un ruolo essenziale nella modellizzazione e rimodellamento osseo ed è un importante pool trofico per la guarigione delle fratture.
Le cellule staminali mesenchimali derivate dal tessuto sinoviale (SMSC) sono ottenute mediante una procedura minimamente invasiva e sono state utilizzate per la riparazione della cartilagine [86-89]. Sono efficaci nel rigenerare difetti ossei di dimensioni critiche quando combinati con polietere chetone [90], sebbene pochi studi sugli SMSC si siano concentrati sulla rigenerazione ossea.
Le MSC derivate da muscoli avevano anche un elevato potenziale osteogenico in un modello murino [91] ma devono essere ulteriormente caratterizzate. Le MSC del cordone ombelicale (UCMSC) mostrano un potenziale osteogenico favorevole, simile a quello delle BMMSC, e sono in grado di contribuire alla rigenerazione di ossa e vasi [92]. Gli UCMSC mostrano anche un grande potenziale per la rigenerazione ossea in presenza di fattori di secrezione [93-95], biomateriali [96-98], esosomi [99] e terapia di modificazione genica [100,101].
Le MSC derivate dai tessuti dentali sono state ben caratterizzate e hanno mostrato caratteristiche originariamente attribuite alle BMMSC. Almeno sei diversi tipi di cellule staminali mesenchimali derivate dal tessuto dentale sono stati isolati e sono stati descritti da Bartold et al [65]. In breve, le cellule staminali della polpa dentale e le cellule staminali del legamento parodontale presentano notevoli capacità rigenerative ossee, mentre le cellule staminali della papilla apicale umana, le cellule staminali del follicolo dentale, le cellule staminali dei denti decidui esfoliate e le cellule staminali mesenchimali gengivali richiedono ulteriori studi [65].
CELLULE DEL PROGENITORE CIRCOLANTE
Sebbene le cellule ematopoietiche siano derivate in via di sviluppo dal mesoderma in modo simile agli osteoblasti, non hanno un ruolo diretto nella guarigione della frattura o nell’ossificazione eterotopica [102]. Altre cellule circolanti, come le cellule CD34 + da cellule progenitrici endoteliali (EPC), presentano una guarigione ossea accelerata [103,104].
Gli EPC, indotti nella circolazione periferica dal trauma, contribuiscono alla neovascolarizzazione e sono coinvolti nella guarigione delle fratture [105,106]. Le cellule CD31 + dal sangue periferico facilitano la rigenerazione endogena ossea supportando l’immunomodulazione e la vascolarizzazione [107].
Le cellule progenitrici osteogeniche circolanti, una sottopopolazione di collagene di tipo I + / CD45 + di cellule aderenti mononucleate nel midollo osseo, fungono da precursori osteogenici per l’ossificazione eterotopica [108]. AMD3100, un antagonista del recettore 4 delle chemochine che mobilizza rapidamente le popolazioni di cellule staminali nel sangue periferico, esercita significativi effetti benefici, comportando un miglioramento della neovascolarizzazione e dell’osteogenesi, sulla guarigione ossea [109-111].
Utilizzando topi transgenici congiunti chirurgicamente che esprimono costitutivamente la proteina fluorescente verde (GFP) in nessun modello di tessuto eritroide e topi di tipo selvatico sinergico, progenitori circolatori del tessuto connettivo osteogenico (cellule GFP +) da topi transgenici vengono mobilizzati nei siti di frattura in topi di tipo selvaggio e contribuiscono al differenziamento osteogenico nella fase iniziale della guarigione della frattura [112].
Inoltre, l’esposizione a cellule giovani, mediante parabiosi eterocronica, ringiovanisce la riparazione ossea negli animali anziani [113]. Nel loro insieme, questi risultati dimostrano che le cellule progenitrici circolanti svolgono un ruolo importante nella rigenerazione ossea.
Ulteriori informazioni: Carolyn A. Meyers et al. Un meccanismo neurotrofico dirige il transito dei nervi sensoriali nell’osso cranico, Cell Reports (2020). DOI: 10.1016 / j.celrep.2020.107696
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