Ricercatori israeliani affermano che la cannabis medica potrebbe essere usata per trattare alcuni sintomi di pazienti COVID-19 gravemente malati

I ricercatori israeliani del Medical Cannabis Research and Innovation Center presso il Rambus Health Care Campus di Haifa stanno conducendo ricerche che suggeriscono che gli effetti della cannabis medica potrebbero essere usati come metodo per il trattamento di alcuni sintomi di pazienti COVID-19 gravemente malati.

Mentre il nouvo coronavirus continua a diffondersi, nei prossimi mesi è previsto l’avvio di studi clinici presso l’ospedale Rambam per l’uso di marijuana medica nel trattamento e nella prevenzione dell’infiammazione rapida e pericolosa per la vita nei pazienti con COVID-19.

Indagini preliminari hanno già indicato altrettanto, secondo l’ospedale. I ricercatori mirano a dimostrare queste teorie con prove basate sull’evidenza.

A guidare il team di ricercatori è il dott. Igal Louria-Hayon, direttore scientifico del Medical Cannabis Research and Innovation Center.

“Per la prima volta in Israele, è stato condotto un esperimento di laboratorio per esplorare l’effetto di vari tipi di cannabinoidi sui globuli bianchi dei pazienti COVID-19″.

Il dott. Louria-Hayon afferma che il focus attuale è proprio quanta cannabis influenza il processo di infiammazione.

“Abbiamo iniziato a capire che i cannabinoidi prendono parte alla rete di comunicazione delle cellule del sistema immunitario. Lavorando a pieno ritmo su questi risultati, l’epidemia di corona [virus] si è improvvisamente interrotta “, ha affermato il dott. Louria-Hayon,” Poiché siamo situati in uno dei più grandi ospedali di Israele, naturalmente, il nostro team è diventato parte degli sforzi mondiali per combattere la pandemia. “

La ricerca attuale indica che quando il sistema immunitario del corpo riconosce un nuovo e minaccioso invasore, viene attivato un gran numero di globuli bianchi e rilasciano “molecole di comunicazione” infiammatorie chiamate citochine, che attivano ancora più globuli bianchi e regolano il processo infiammatorio, spiega .

Questa tempesta di citochine che può provocare una risposta infiammatoria fuori controllo che peggiora la malattia e può persino portare alla morte.

“Sulla base dei nostri dati sperimentali, ipotizziamo che la cannabis possa influenzare la tempesta di citochine che si verifica durante la malattia di COVID-19. Il nostro obiettivo è applicare il trattamento con cannabis per regolare la tempesta di infiammazione prima che i pazienti sviluppino una grave infiammazione polmonare “, ha affermato il dott. Louria-Hayon.

Il centro mira a trattare la “tempesta” infiammatoria mentre si sviluppa e prima che le condizioni del paziente si deteriorino e sia necessario un ventilatore.

I componenti attivi nella cannabis attivano un sistema interno nel corpo chiamato  sistema endocannabinoide . Poiché il corpo produce e utilizza naturalmente sostanze simili nella struttura ai componenti attivi della cannabis , può anche rispondere ampiamente alla pianta di cannabis stessa.

“Speriamo che decodificando il meccanismo di attività dei cannabinoidi durante le tempeste infiammatorie, possiamo trattare i pazienti COVID-19 in cui i farmaci convenzionali hanno fallito”, ha affermato il dott. Louria-Hayon nella dichiarazione di Rambam.

“L’unicità dei nostri trattamenti alla cannabis si basa sulla nostra comprensione dei meccanismi dell’attività dei cannabinoidi e dei risultati scientifici.”

I ricercatori stanno usando un complesso composto da più di cento cannabinoidi in ogni pianta di cannabis. La concentrazione di cannabinoidi differisce tra i ceppi.

“Dobbiamo prima identificare le combinazioni rilevanti di ceppi e cannabinoidi che prendono di mira e quindi curano l’infiammazione”, afferma il dott. Louria-Hayon. 

L’infiammazione non è un processo semplice, pochè coposto da circa 20 cellule diverse che partecipano alla progressione dell’infiammazione e agenti patogeni diversi possono indurre diversi componenti dell’infiammazione.

“Pertanto, non tutte le varietà di cannabis che hanno mostrato proprietà antinfiammatorie possono anche curare la malattia COVID-19 . La nostra sfida e il nostro obiettivo è identificare la specifica varietà di ceppi o cannabinoidi, in grado di trattare il modello specifico di infiammazione associato a COVID-19 “, ha affermato.

Un database di biobanche di pazienti COVID-19 presso Rambam aiuterà a facilitare la ricerca sui possibili effetti terapeutici della cannabis nella lotta contro alcuni sintomi del virus mortale.

“Abbiamo visto l’istituzione di un pool di biobanche per la ricerca COVID-19 come essenziale per garantire risposte rapide e accelerare la ricerca critica necessaria. I campioni di sangue sono la risorsa più accessibile per il campionamento continuo, per comprendere i processi biologici durante la malattia e per sviluppare vaccini e farmaci “, ha affermato il dott. Shlomit Yehudai-Reshef, direttore del Clinical Research Institute presso l’ospedale di Rambam.

“A Rambam, dozzine di pazienti COVID-19 sono stati ricoverati in ospedale nelle ultime settimane, da cui sono stati raccolti campioni di sangue per scopi clinici e di ricerca”, ha affermato, osservando che “nonostante la complessità e l’alto rischio, abbiamo trovato un modo sicuro per separare i globuli bianchi, comprese le cellule immunitarie di pazienti verificati “.

Trattamento efficace per COVID-19?

I ricercatori hanno prelevato campioni di sangue dai pazienti COVID-19 e li hanno tenuti in modo da poter isolare le cellule immunitarie su richiesta, ha spiegato la dott.ssa Louria-Hayon. Questi serviranno da campioni per la prima fase degli esperimenti.

Gli scienziati hanno diviso i loro esperimenti clinici in due diverse indagini. Il primo esperimento isolerà le cellule immunitarie dal sangue dei pazienti COVID-19 , che causano la tempesta di citochine, e identificherà i ceppi e i cannabinoidi che influenzano le proprietà infiammatorie delle cellule del paziente, secondo il Dr. Louria-Hayon.

“Questo esperimento inizierà tra pochi mesi e, sulla base della sua analisi, passeremo al secondo esperimento clinico in cui tratteremo i pazienti COVID-19 con i ceppi candidati che presentavano potenziale antinfiammatorio sulle cellule di origine umana (il primo sperimentare).”

Questo corso di esame garantirà l’accuratezza del trattamento, afferma il dott. Louria-Hayon. “L’obiettivo è essere pronti per il secondo esperimento clinico quando la prossima pandemia si spezzerà.”

I ricercatori del centro di ricerca sulla cannabis hanno studiato molteplici ceppi di cannabis e sono stati in grado di restringere il campo a circa 15 ceppi di specie che sembrano avere la capacità di prevenire l’intensa risposta infiammatoria sperimentata da alcuni pazienti COVID-19.

“Abbiamo rilevato segni che i cannabinoidi contribuiscono alla sofisticata rete di comunicazioni intercellulari”, ha spiegato la dott.ssa Louria-Hayon.

“Esiste anche una comunicazione intercellulare basata su sostanze simili alla cannabis nel sistema immunitario. Se comprendiamo come i componenti dei cannabinoidi vengono utilizzati nella comunicazione intercellulare, possiamo aiutare a influenzare questa comunicazione in caso di malattia, a interromperla o dare potere alla comunicazione di trasmettere i messaggi desiderati. “

Ogni varietà di cannabis contiene centinaia di sostanze attive. I ricercatori vogliono esaminare i recettori a cui queste sostanze si legano, i messaggi cellulari che vengono comunicati e la misura in cui i cannabinoidi riducono la risposta infiammatoria.

“Riteniamo che saremo in grado di accelerare il ritmo delle indagini e passare più rapidamente alle applicazioni cliniche, grazie all’accesso alla National Biobank a Rambam”, ha affermato il dott. Louria-Hayon.

---

La malattia di coronavirus-2019 (COVID-19), causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronoavirus-2 (SARS-CoV2) è emersa come una pandemia globale, che è stata segnalata per la prima volta a Wuhan, in Cina.

Rapporti recenti hanno suggerito che l’infezione acuta è associata a una superstorm delle citochine, che contribuisce ai sintomi di febbre, tosse, dolore muscolare e nei casi più gravi polmonite interstiziale bilaterale caratterizzata da opacità del vetro smerigliato e infiltrati focali del torace che possono essere visualizzati su scansioni tomografiche computerizzate (Rothan e Byrareddy, 2020).

Attualmente, non esistono farmaci antivirali efficaci o vaccini contro la SARS-CoV2. Nel recente numero di BBI, Zhang et al. (Zhang et al., 2020) hanno riassunto accuratamente lo stato attuale delle potenziali strategie terapeutiche per COVID-19.

Uno di questi, l’anticorpo del recettore anti-IL6 (Tocilizumab), ha portato alla clearance del consolidamento polmonare e al recupero nel 90% dei 21 pazienti trattati (Fu et al., 2020). Sebbene promettente, ha anche prodotto effetti avversi come pancreatite e ipertrigliceridemia (Morrison et al., 2020), che rendono indispensabile l’esplorazione di strategie antinfiammatorie alternative efficaci.

Qui, intendiamo evidenziare i potenziali effetti dei cannabinoidi, in particolare il cannabidiolo non psicotropico (CBD), che ha mostrato effetti antinfiammatori benefici in modelli preclinici di varie malattie infiammatorie croniche ed è approvato dalla FDA per la riduzione delle crisi bambini con epilessia intrattabile (Nichols and Kaplan, 2020).

Come Δ9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC), il cannabinoide più ben studiato, il CBD ha ridotto l’infiammazione polmonare in un modello murino di danno polmonare acuto potenzialmente attraverso l’inibizione della produzione di citochine proinfiammatorie da parte delle cellule immunitarie e sopprimendo le risposte immunitarie esuberanti (Ribeiro et al. , 2015).

Il CBD può inibire la produzione di citochine proinfiammatorie come l’interleuchina (IL) -2, IL-6, IL-1α e β, l’interferone gamma, la proteina inducibile-10, la proteina-1 chemoattractant dei monociti, la proteina-1α dei macrofagi e il fattore di necrosi tumorale -α (Nichols and Kaplan, 2020) (Fig. 1) associati alla patologia e alla mortalità multiorgano indotte da SARS-CoV2.

In un modello murino di asma cronico, il CBD ha ridotto la produzione di citochine proinfiammatorie, l’infiammazione delle vie aeree e la fibrosi (Vuolo et al., 2019). Inoltre, il CBD può inibire efficacemente il percorso JAK-STAT, compresa la produzione e l’azione degli interferoni di tipo I senza portare a dipendenza, alterazioni della frequenza cardiaca o della pressione sanguigna e effetti avversi sul tratto gastrointestinale e sulla cognizione (Nichols e Kaplan, 2020).

In macachi di rhesus infetti da virus dell’immunodeficienza simiana (SIV), abbiamo riportato attenuazione mediata da THC dell’espressione genica stimolata dall’IFN nell’intestino (Kumar et al., 2019). Simile al CBD, la somministrazione cronica di THC ha bloccato la fibrosi indotta dall’infiammazione nei linfonodi di RM con infezione cronica da SIV (Kumar et al., 2019).

A differenza del THC, il CBD ha un alto margine di sicurezza ed è ben tollerato farmacologicamente anche dopo trattamenti fino a 1500 mg / die per due settimane sia negli animali che nell’uomo (Nichols e Kaplan, 2020), il che suggerisce la sua fattibilità per ridurre la SARS-CoV2 infiammazione / patologia polmonare indotta e gravità della malattia.

Le molte incertezze associate alla pandemia di COVID-19 come lo stato dell’economia, l’occupazione e la perdita di connessione possono alimentare depressione, paura e ansia. Il CBD ha mostrato risultati promettenti come terapia alternativa per la gestione clinica dei disturbi d’ansia (Nichols e Kaplan, 2020).

Sulla base delle sue proprietà ansiolitiche e antidepressive, è stato suggerito che il CBD potrebbe essere usato per migliorare la salute mentale e somatica dei pazienti che soffrono di ansia e stress emotivo dopo il recupero dalla malattia di Ebola (Reznik et al., 2016).

Come l’Ebola, i pazienti che si stanno riprendendo da COVID-19 possono sperimentare vari fattori di stress psicologico e sociale che possono essere innescati da infiammazioni croniche residue e reazioni autoimmuni.

Pertanto, studi clinici randomizzati per testare l’efficacia del CBD nell’alleviare l’ansia e la paura associati all’infezione da COVID-19 e le sue conseguenze sul benessere fisico, sociale e psicologico delle persone potrebbero essere utili in futuro.

Inoltre, i pazienti con COVID-19 gravemente malati presentavano sintomi neurologici come malattia cerebrovascolare, mal di testa e coscienza disturbata (Recensione di (Wu et al., 2020)). L’edema cerebrale, la degenerazione neuronale e la presenza di SARS-CoV2 nel liquido cerebrospinale (CSF) sono stati confermati all’autopsia (Wu et al., 2020).

Pertanto, il campionamento longitudinale del liquido cerebrospinale mediante studi sui primati non umani (NHP) può aiutare a chiarire se e quando SARS-CoV2 invade il cervello e, in tal caso, provoca neuroinfiammazione e, soprattutto, se i cannabinoidi possono modulare questi eventi (Kumar et al., 2019).

Essendo un modulatore allosterico negativo del recettore-1 dei cannabinoidi, il CBD può contrastare gli effetti psicotropi del THC quando co-somministrato con il THC (Nichols and Kaplan, 2020).

Sebbene Remdesivir abbia ridotto il tasso di mortalità dei pazienti con COVID-19 gravemente malati che necessitano di ventilazione invasiva (Zhang et al., 2020), studi simili nei macachi di rhesus hanno rivelato infiltrati cellulari infiammatori subpleurali minimi nei polmoni di RM trattati con Remdesivir clinicamente recuperati alla necropsia (Williamson et al., 2020).

Ciò suggerisce la persistenza dell’infiammazione e può in parte spiegare la riduzione del 20-30% della funzionalità polmonare nei pazienti COVID-19 dopo il recupero, che se non risolta può portare alla fibrosi polmonare. Collettivamente, questi risultati supportano l’indagine sui cannabinoidi come opzione plausibile da aggiungere in aggiunta a Remdesivir o a qualsiasi nuovo antivirale sull’infiammazione polmonare indotta da SARS-CoV2.

Questo lavoro è stato supportato dai numeri del National Institutes of Health Award R01DA042524, R01DA050169 e R56DE026930 a MM e P51OD0111133. Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresenta necessariamente le opinioni ufficiali del NIH.

Riferimenti

1. Fu B., Xu X., Wei H. Why tocilizumab could be an effective treatment for severe COVID-19? J. Transl. Med. 2020;18:164. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
2. Kumar V., Torben W., Mansfield J., Alvarez X., Vande Stouwe C., Li J., Byrareddy S.N., Didier P.J., Pahar B., Molina P.E., Mohan M. Cannabinoid Attenuation of Intestinal Inflammation in Chronic SIV-Infected Rhesus Macaques Involves T Cell Modulation and Differential Expression of Micro-RNAs and Pro-inflammatory Genes. Front. Immunol. 2019;10:914. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
3. Morrison A.R., Johnson J.M., Ramesh M., Bradley P., Jennings J., Smith Z.R. Letter to the Editor: Acute hypertriglyceridemia in patients with COVID-19 receiving tocilizumab. J. Med. Virol. 2020 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
4. Nichols J., Kaplan B. Immune Responses Regulated by Cannabidiol. Cannabis Cannabinoid Res. 2020;5:12–31. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
5. Reznik S.E., Gardner E.L., Ashby C.R., Jr. Cannabidiol: a potential treatment for post Ebola syndrome? Int. J. Infect. Dis. 2016;52:74–76. [PubMed] [Google Scholar]
6. Ribeiro A., Almeida V.I., Costola-de-Souza C., Ferraz-de-Paula V., Pinheiro M.L., Vitoretti L.B., Gimenes-Junior J.A., Akamine A.T., Crippa J.A., Tavares-de-Lima W., Palermo-Neto J. Cannabidiol improves lung function and inflammation in mice submitted to LPS-induced acute lung injury. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2015;37(1):35–41. doi: 10.3109/08923973.2014.976794. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Rothan H.A., Byrareddy S.N. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J. Autoimmun. 2020;109 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
8. Vuolo F., Abreu S.C., Michels M., Xisto D.G., Blanco N.G., Hallak J.E., Zuardi A.W., Crippa J.A., Reis C., Bahl M., Pizzichinni E., Maurici R., Pizzichinni M.M.M., Rocco P.R.M., Dal-Pizzol F. Cannabidiol reduces airway inflammation and fibrosis in experimental allergic asthma. Eur. J. Pharmacol. 2019;843:251–259. [PubMed] [Google Scholar]
9. Williamson, B., Feldmann, F., Schwarz, B., Meade-White, K., Porter, D., Schultz, J., van Doremalen, N., Leighton, I., Yinda, C., Perez-Perez, L., Okumura, A., Lovaglio, J., Hanley, P., Saturday, G., Bosio, C., Anzick, S., Barbian, K., Cihlar, T., Martens, C., Scott, D., Munster, V., de Wit, E., 2020. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. bioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v2. [PubMed]
10. Wu Y., Xu X., Chen Z., Duan J., Hashimoto K., Yang L., Liu C., Yang C. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav. Immun. 2020 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
11. Zhang J., Xie B., Hashimoto K. Current status of potential therapeutic candidates for the COVID-19 crisis. Brain Behav. Immun. 2020 doi: 10.1016/j.bbi.2020.04.046. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]