I bambini con COVID-19 possono presentare nuovi sintomi neurologici che coinvolgono il sistema nervoso centrale e periferico

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I bambini con COVID-19 possono presentare nuovi sintomi neurologici che coinvolgono il sistema nervoso centrale e periferico e cambiamenti spleniali sull’imaging, secondo uno studio pubblicato online il 1 luglio su JAMA Neurology.

Omar Abdel-Mannan, MD, del Great Ormond Street Hospital for Children di Londra, e colleghi hanno riportato manifestazioni neurologiche di bambini con COVID-19 in una serie di casi che hanno coinvolto pazienti di età inferiore ai 18 anni. 

Sono stati inclusi i dati per 27 pazienti con sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica COVID-19.

I ricercatori hanno scoperto che quattro dei pazienti (14,8 per cento) che erano in precedenza sani avevano sintomi neurologici di nuova insorgenza, tra cui encefalopatia, mal di testa, segni cerebrali e cerebellari, debolezza muscolare e riduzione dei riflessi.

Tutti e quattro hanno richiesto l’ammissione dell’unità di terapia intensiva per il trattamento. In tutti e quattro i pazienti, sono stati osservati cambiamenti del segnale splenium nella risonanza magnetica del cervello.

I campioni erano acellulari nei due pazienti il ​​cui liquido cerebrospinale era stato testato, senza evidenza di infezione sulla reazione a catena o sulla cultura della polimerasi e risultati negativi del test della banda oligoclonale.

Un lieve eccesso di attività lenta è stato riscontrato in tutti e tre i pazienti sottoposti a elettroencefalografia.

 Lievi cambiamenti miopatici e neuropatici sono stati osservati in tutti e tre i pazienti sottoposti a studi di conduzione nervosa ed elettromiografia. 

In tutti i pazienti, c’è stato un miglioramento neurologico, con due pazienti che hanno recuperato completamente entro la fine dello studio.

“I medici dovrebbero aggiungere SARS-CoV-2 alla diagnosi differenziale per i bambini che presentano nuovi sintomi neurologici”, scrivono gli autori.

Due autori hanno rivelato legami finanziari con l’industria farmaceutica.


Importanza   Sono state riportate manifestazioni neurologiche negli adulti con malattia di coronavirus 2019 (COVID-19), che è causata dal coronavirus 2 grave sindrome respiratoria acuta da virus altamente patogeno (SARS-CoV-2).

Obiettivo   Riferire le manifestazioni neurologiche dei bambini con COVID-19.

Design, setting e partecipanti   In questo studio di serie di casi, i pazienti di età inferiore ai 18 anni che hanno presentato infezione da SARS-CoV-2 e sintomi neurologici al Great Ormond Street Hospital for Children (Londra, Regno Unito) tra il 1 marzo 2020 e maggio 8, 2020, sono stati inclusi dopo che l’infezione è stata confermata da un test quantitativo di reazione a catena della trascrizione-polimerasi inversa mediante tampone rinofaringeo o un risultato positivo del test per gli anticorpi IgG contro SARS-CoV-2 nel siero.

Principali risultati e misure   Le caratteristiche cliniche e paracliniche sono state recuperate dalle cartelle cliniche elettroniche dei pazienti.

Risultati   Dei 27 bambini con sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica COVID-19, 4 pazienti (14,8%) che erano in precedenza sani avevano sintomi neurologici di nuova insorgenza. I sintomi includevano encefalopatia, mal di testa, segni cerebrali e cerebellari, debolezza muscolare e riflessi ridotti.

Tutti e 4 i pazienti hanno richiesto l’ammissione di unità di terapia intensiva per il trattamento della sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica COVID-19. Sono stati osservati cambiamenti del segnale splenium in tutti e 4 i pazienti con imaging a risonanza magnetica del cervello.

Nei 2 pazienti per i quali è stato testato il liquido cerebrospinale, i campioni erano acellulari, senza evidenza di infezione sulla reazione a catena o sulla cultura della polimerasi (inclusi i risultati negativi della reazione a catena della polimerasi SARS-CoV-2) e risultati negativi del test sulla banda oligoclonale.

In tutti e 3 i pazienti sottoposti a elettroencefalografia, è stato riscontrato un lieve eccesso di attività lenta. I test per il  recettore N -metil-d-aspartato, la glicoproteina oligodendrocita della mielina e gli autoanticorpi acquaporina-4 hanno avuto risultati negativi in ​​tutti i pazienti.

In tutti e 3 i pazienti sottoposti a studi di conduzione nervosa ed elettromiografia sono stati osservati lievi cambiamenti miopatici e neuropatici. Il miglioramento neurologico è stato osservato in tutti i pazienti, con 2 che hanno recuperato completamente entro la fine dello studio.

Conclusioni e rilevanza   In questo studio di serie di casi, i bambini con COVID-19 hanno presentato nuovi sintomi neurologici che coinvolgono il sistema nervoso centrale e periferico e cambiamenti spleniali nell’imaging, in assenza di sintomi respiratori. Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare l’associazione dei sintomi neurologici con i cambiamenti immuno-mediati tra i bambini con COVID-19.

Risultati
Cinquanta bambini hanno presentato infezione da SARS-CoV-2 durante il periodo di studio. Di questi, 27 avevano caratteristiche coerenti con la sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica COVID-19. Un totale di 4 pazienti (14,8%) con sindrome infiammatoria multisistemica hanno avuto un coinvolgimento neurologico.

L’età mediana all’inizio dei sintomi era di 12 (intervallo, 8-15) anni. Un riepilogo delle caratteristiche cliniche e paracliniche è fornito nella Tabella 1, Tabella 2 e Figura. I sintomi neurologici comprendevano encefalopatia (n = 4), mal di testa (n = 3), segni del tronco cerebrale con disartria o disfagia (n = 2), meningismo (n = 1) e atassia cerebellare (n = 1). Il coinvolgimento del sistema nervoso periferico è stato osservato in tutti i pazienti, con debolezza muscolare prossimale globale (n = 4) e riduzione dei riflessi (n = 2). I sintomi neurologici facevano parte della presentazione iniziale in 2 pazienti.

Le manifestazioni sistemiche includevano febbre (n = 4), shock cardiovascolare (n = 4), eruzione cutanea (n = 4) e dispnea (n = 2). Tutti i pazienti hanno richiesto la ventilazione meccanica e l’ammissione in terapia intensiva per shock cardiovascolare (n = 4) e / o scompenso respiratorio (n = 1). La permanenza in terapia intensiva è stata di una mediana di 6,5 (intervallo, 2-14) giorni e la durata della ventilazione meccanica è stata di una mediana di 5 (intervallo, 1-7) giorni.

Uno screening completo di tutti e 4 i pazienti per altri meccanismi causali infettivi ha avuto risultati negativi. Nei 2 pazienti con punture lombari, i campioni di liquido cerebrospinale erano acellulari con livelli normali di proteine ​​e glucosio, risultati negativi per bande oligoclonali e risultati negativi per colture batteriche e PCR virali e batteriche (inclusa PCR SARS-CoV-2 negativa). I test per il recettore N-metil-d-aspartato, la glicoproteina oligodendrocita della mielina e gli autoanticorpi acquaporina-4 hanno avuto risultati negativi in ​​tutti i pazienti.

Sono stati osservati cambiamenti del segnale nello splenium del corpo calloso (SCC) in tutti e 4 i pazienti; In 3 bambini sono state osservate lesioni iperintense T2 associate a diffusione limitata. Il quarto paziente presentava una lesione spleniale alla tomografia computerizzata, ma alla successiva risonanza magnetica non era evidente alcuna diffusione limitata, sebbene il cambiamento del segnale rimanesse.

Il genu è stato coinvolto in 2 pazienti e il centrum semiovale bilaterale in 2 pazienti (Figura). Non è stato osservato alcun coinvolgimento del midollo spinale o miglioramento patologico. Il paziente 2 presentava un’immagine di risonanza magnetica ripetuta il giorno 5 che mostrava la risoluzione della restrizione della diffusione nell’SCC e nel centrum semiovale.

L’elettroencefalografia ha mostrato un lieve eccesso di attività lenta nei 3 pazienti testati. Gli studi di conduzione nervosa e l’elettromiografia hanno mostrato lievi cambiamenti miopatici e neuropatici in tutti e 3 i pazienti testati.

Tre pazienti hanno ricevuto terapie immunomodulanti nell’ambito della gestione della sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica COVID-19 (Tabella 1); questi erano metilprednisolone per via endovenosa (n = 2), desametasone (n = 2), immunoglobulina endovenosa (n = 2), anakinra (n = 2) e rituximab (n = 1).

Nessun paziente ha richiesto un trattamento antivirale. Dopo un follow-up mediano di 18 (intervallo, 11-32) giorni, i pazienti 2 e 4 si sono completamente ripresi e sono stati dimessi dall’ospedale rispettivamente dopo 11 e 18 giorni, completamente in deambulazione. I restanti 2 pazienti sono stati dimessi dall’unità di terapia intensiva e rimangono ricoverati. Entrambi stanno migliorando clinicamente ma attualmente in sedia a rotelle (a causa della debolezza muscolare dell’arto inferiore prossimale).

Discussione
In questa serie di casi, descriviamo 4 bambini con COVID-19 confermato che presentavano una distinta sindrome neurologica associata a lesioni dell’SCC durante la neuroimaging. In una coorte adulta7 a Wuhan, in Cina, 78 su 214 pazienti (36,4%) avevano manifestazioni neurologiche, tra cui vertigini (n = 36), mal di testa (n = 28), alterazione della coscienza (n = 16), malattia cerebrovascolare acuta (n = 6), atassia (n = 1) e convulsioni (n = 1).

Rispetto ai pazienti con infezione non grave, quelli con infezione grave presentavano più presentazioni neurologiche, tra cui malattie cerebrovascolari acute (5 [5,7%] vs 1 [0,8%]) e coscienza compromessa (13 [14,8%] vs 3 [2,4%]) . In questa coorte7 non sono stati eseguiti test di neuroimaging, liquido cerebrospinale o neurofisiologia7 per ridurre il rischio di infezione crociata.

Un’osservazione chiave in questa coorte sono state le lesioni spleniali acute osservate in neuroimaging in tutti e 4 i pazienti. Le lesioni reversibili dell’SCC sono rare ma sono state precedentemente segnalate in pazienti con encefalopatie e si ritiene che rappresentino l’edema focale intramelinico secondario all’infiammazione.

In uno studio multicentrico condotto in Giappone su 15 pazienti adulti, in 5 pazienti è stata segnalata una varietà di prodromi virali; questi erano influenza A (n = 1), parotite (n = 2), adenovirus (n = 1) e virus varicella-zoster (n = 1) .8

Altre diagnosi differenziali di lesioni spleniali includono ischemia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, gravi disturbi elettrolitici e linfoma.9 È interessante notare che una tipica, transitoria, forma ovale nell’aspetto mediano della SCC, isolata o con un coinvolgimento del cervello più esteso , è stato anche riportato10 in bambini con malattia di Kawasaki.

Analogamente alla precedente pandemia del virus dell’influenza A (H1N1) del 2009, i risultati dei sintomi neurologici non hanno dimostrato neurotropismo e la patobiologia è stata considerata secondaria a meccanismi causali immuno-mediati.11

È noto che si verificano numerosi disturbi neuroimmuni in tempi ravvicinati rispetto all’infezione virale; esempi sono nei bambini che sviluppano l’encefalite del recettore anti-N-metil-d-aspartato dopo il recupero dall’encefalite da virus dell’herpes simplex e quelli che sviluppano una vasculite del SNC primaria dopo l’infezione da virus varicella-zoster.12

Il fenotipo della nostra coorte aumenta la possibilità di una sindrome immunologica specifica del virus. Un meccanismo plausibile sarebbe l’esposizione del sistema immunitario ai nuovi antigeni del SNC a seguito di danni alla barriera emato-encefalica da SARS-CoV-2, che causa endoteliopatia13 e porta a un attacco immunitario diretto al sistema nervoso centrale.

In alternativa, i sintomi neurologici possono far parte della malattia autoinfiammatoria sistemica in accordo con i marcatori infiammatori sistemici sollevati osservati nella nostra coorte (Tabella 1).

Le combinazioni di entrambi i profili dei sintomi del sistema nervoso centrale e del sistema nervoso periferico sono rare in pediatria, ma possono essere osservate nei bambini con linfoistiocitosi emofagocitica.14 Questa condizione, che può essere genetica o acquisita, è tradizionalmente caratterizzata da una tempesta di citochine con disfunzione multiorganica.

Più recentemente, sono state riportate anche presentazioni isolate sul SNC.15 Allo stesso modo, sono stati riportati sintomi neurologici secondari a tempeste di citochine in 23 su 51 pazienti pediatrici e giovani adulti (45,1%) sottoposti a terapia con cellule T modificata dal recettore chimerico dell’antigene.16

Patient Demographics and Neurological Characteristics
Neuroimaging Findings in Association With Coronavirus Disease 2019 in Children
A, Computed tomography image of patient 1 on day 5 (top), during intensive care admission, showing hypodensity of the splenium of the corpus collosum (SCC). Coronal fluid-attenuated inversion recovery performed on day 12 (bottom) shows resolution of the changes previously seen on computed tomography, with persistent signal changes in the genu and SCC without restricted diffusion (not shown). B, Axial T2 magnetic resonance image of patient 2 on day 1, showing signal changes of the genu and SCC (top) and bilateral centrum semiovale with restricted diffusion (bottom). Repeated imaging on day 6 (not shown) demonstrated resolution of the restricted diffusion, with minimal signal changes remaining on T2-weighted imaging. C, Axial T2 magnetic resonance imaging of patient 3 on day 21, showing hyperintensities (top) with restricted diffusion (bottom) in the SCC and bilateral centrum semiovale (not shown). D, Axial T2 magnetic resonance imaging of patient 4 on day 5 (top), showing signal change in the SCC with mild restricted diffusion (bottom).
Comorbidities and Systemic Involvements

Riferimenti


1.Ludvigsson  JF.  Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults.   Acta Paediatr. 2020;109(6):1088-1095. doi:10.1111/apa.15270PubMedGoogle ScholarCrossref

2.Riphagen  S, Gomez  X, Gonzalez-Martinez  C, Wilkinson  N, Theocharis  P.  Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic.   Lancet. 2020;395(10237):1607-1608. doi:10.1016/S0140-6736(20)31094-1PubMedGoogle ScholarCrossref

3.Verdoni  L, Mazza  A, Gervasoni  A,  et al.  An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study.   Lancet. 2020;395(10239):1771-1778. doi:10.1016/S0140-6736(20)31103-XPubMedGoogle ScholarCrossref

4.Baig  AM, Khaleeq  A, Ali  U, Syeda  H.  Evidence of the COVID-19 virus targeting the CNS: tissue distribution, host-virus interaction, and proposed neurotropic mechanisms.   ACS Chem Neurosci. 2020;11(7):995-998. doi:10.1021/acschemneuro.0c00122PubMedGoogle ScholarCrossref

5.Gutiérrez-Ortiz  C, Méndez  A, Rodrigo-Rey  S,  et al.  Miller Fisher syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19.   Neurology. 2020;10.1212/WNL.0000000000009619. doi:10.1212/WNL.0000000000009619PubMedGoogle Scholar

6.Pilotto  A, Odolini  S, Stefano Masciocchi  S,  et al  Steroid-responsive encephalitis in COVID-19 disease.   Ann Neurol. Published online May 17, 2020. doi:10.1002/ana.25783Google Scholar

7.Mao  L, Jin  H, Wang  M,  et al.  Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China.   JAMA Neurol. 2020. doi:10.1001/jamaneurol.2020.1127
ArticlePubMedGoogle Scholar

8.Tada  H, Takanashi  J, Barkovich  AJ,  et al.  Clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion.   Neurology. 2004;63(10):1854-1858. doi:10.1212/01.WNL.0000144274.12174.CBPubMedGoogle ScholarCrossref

9.Doherty  MJ, Jayadev  S, Watson  NF, Konchada  RS, Hallam  DK.  Clinical implications of splenium magnetic resonance imaging signal changes.   Arch Neurol. 2005;62(3):433-437. doi:10.1001/archneur.62.3.433
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

10.Kontzialis  M, Soares  BP, Huisman  TAGM.  Lesions in the splenium of the corpus callosum on MRI in children: a review.   J Neuroimaging. 2017;27(6):549-561. doi:10.1111/jon.12455PubMedGoogle ScholarCrossref

11.Sejvar  JJ, Uyeki  TM.  Neurologic complications of 2009 influenza A (H1N1): heightened attention on an ongoing question.   Neurology. 2010;74(13):1020-1021. doi:10.1212/WNL.0b013e3181d6b869PubMedGoogle ScholarCrossref

12.Wells  E, Hacohen  Y, Waldman  A,  et al; attendees of the International Neuroimmune Meeting.  Neuroimmune disorders of the central nervous system in children in the molecular era.   Nat Rev Neurol. 2018;14(7):433-445. doi:10.1038/s41582-018-0024-9PubMedGoogle ScholarCrossref

13.Varga  Z, Flammer  AJ, Steiger  P,  et al.  Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19.   Lancet. 2020;395(10234):1417-1418. doi:10.1016/S0140-6736(20)30937-5PubMedGoogle ScholarCrossref

14.Horne  A, Trottestam  H, Aricò  M,  et al; Histiocyte Society.  Frequency and spectrum of central nervous system involvement in 193 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis.   Br J Haematol. 2008;140(3):327-335. doi:10.1111/j.1365-2141.2007.06922.xPubMedGoogle ScholarCrossref

15.Benson  LA, Li  H, Henderson  LA,  et al.  Pediatric CNS-isolated hemophagocytic lymphohistiocytosis.   Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019;6(3):e560. doi:10.1212/NXI.0000000000000560PubMedGoogle Scholar

16.Gofshteyn  JS, Shaw  PA, Teachey  DT,  et al.  Neurotoxicity after CTL019 in a pediatric and young adult cohort.   Ann Neurol. 2018;84(4):537-546. doi:10.1002/ana.25315PubMedGoogle ScholarCrossref


Journal information:Archives of Neurology

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