Un farmaco sperimentale per una rara forma ereditaria di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ha mostrato risultati promettenti in uno studio clinico di fase 1 / fase 2 condotto presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, Massachusetts General Hospital di Boston e altri siti intorno al mondo e sponsorizzato dalla società farmaceutica Biogen Inc.
Lo studio ha indicato che il farmaco sperimentale, noto come tofersen, mostra prove di sicurezza che giustificano ulteriori indagini e riducono i livelli di una proteina patogena nelle persone con un tipo di sclerosi laterale amiotrofica o SLA, causata da mutazioni nel gene SOD1.
I risultati dello studio, pubblicato il 9 luglio sul New England Journal of Medicine, hanno portato al lancio di uno studio clinico di fase 3 per valutare ulteriormente la sicurezza e l’efficacia di tofersen.
“La SLA è una malattia devastante e incurabile”, ha affermato il ricercatore principale Timothy M. Miller, MD, Ph.D., David Clayson Professore di Neurologia presso la Washington University e direttore del Centro SLA presso la School of Medicine.
“Mentre questo farmaco sperimentale è rivolto solo a una piccola percentuale di persone con SLA , lo stesso approccio – bloccando la produzione di proteine specifiche alla radice della malattia – può aiutare le persone con altre forme di malattia.
“Questo studio ha indicato che Tofersen mostra prove di sicurezza che giustificano ulteriori indagini e che la dose che abbiamo usato abbassa i marcatori clinici della malattia.
Ci sono anche alcuni segni che hanno rallentato la progressione clinica della SLA , anche se lo studio non è stato progettato per valutare l’efficacia nel trattamento della malattia, quindi non possiamo dire nulla di definitivo.
Nel complesso, i risultati sono esattamente ciò che speravamo e attualmente è in corso una fase 3 di prova. ”
Circa 20.000 persone negli Stati Uniti vivono con la SLA. La malattia uccide le cellule nervose che controllano camminare, mangiare e respirare. Poche persone sopravvivono più di cinque anni dopo la diagnosi e i trattamenti esistenti sono solo modestamente efficaci nel rallentare il ritmo della malattia.
Circa il 10% dei casi di SLA è ereditato e un quinto di questi sono causati da mutazioni nella SOD1.
Tali mutazioni fanno sì che la proteina SOD1 sia eccessivamente attiva, quindi ridurre i livelli proteici potrebbe aiutare i pazienti con SLA con una di queste mutazioni specifiche.
Tofersen è un oligonucleotide antisenso, una molecola a base di DNA che interferisce con le istruzioni genetiche per la costruzione delle proteine. La molecola è progettata per bloccare la produzione della proteina SOD1.
In studi precedenti su topi e ratti con mutazioni SOD1, gli animali vivevano più a lungo e mostravano meno segni di danno neuromuscolare quando venivano trattati con l’oligonucleotide.
Per valutare la sicurezza dell’oligonucleotide e se è biologicamente attivo nelle persone, Biogen e i siti partecipanti hanno reclutato 50 persone con SLA SOD1 per uno studio clinico di fase 1 / fase 2 .
I partecipanti sono stati scelti in modo casuale per ricevere il farmaco sperimentale o un placebo iniettato nel fluido che circonda le loro corde spinali. Per ogni tre partecipanti selezionati per ricevere tofersen, uno è stato selezionato per ricevere un placebo.
Ogni partecipante ha ricevuto cinque dosi in un periodo di 12 settimane. I partecipanti sono stati divisi in quattro gruppi e hanno ricevuto 20 mg, 40 mg, 60 mg o 100 mg di farmaco per dose.
I ricercatori hanno scoperto che il farmaco era generalmente ben tollerato. La maggior parte degli eventi avversi che i pazienti hanno manifestato, come mal di testa e dolore durante la procedura e nel sito di iniezione, sono stati collegati al farmaco somministrato per via spinale.
Cinque pazienti che hanno ricevuto tofersen e due che hanno ricevuto placebo hanno manifestato eventi avversi gravi, tra cui due decessi nel gruppo tofersen e uno nel gruppo placebo.
Inoltre, lo studio ha dimostrato che il farmaco ha abbassato i livelli di proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale che circonda il cervello e il midollo spinale. Le concentrazioni proteiche sono diminuite in media del 2% nel gruppo a basso dosaggio e del 33% nel gruppo ad alto dosaggio.
Biogen continua a fornire tofersen ai partecipanti allo studio di fase 1 / fase 2 sotto un’estensione in aperto, fino a quando non sarà completata un’ulteriore valutazione del farmaco.
Altri partecipanti sono stati arruolati in uno studio separato di fase 3 per valutare ulteriormente la sicurezza e se il farmaco aiuta i pazienti a preservare la forza e la funzione muscolare e allunga la sopravvivenza.
Se tofersen si dimostrasse efficace nello studio di fase 3 nel trattamento della SLA SOD1, trarrebbe beneficio diretto solo una minima parte dei pazienti con SLA. Ma questo approccio potrebbe spianare la strada ad altri farmaci sperimentali a base di oligonucleotidi.
La Muscular Dystrophy Association, la SLA Association e il National Institute of Neurological Disease and Stroke presso il National Institutes of Health (NIH) hanno contribuito a sostenere i primi lavori sugli oligonucleotidi a causa delle potenzialità di tali composti nel trattamento delle condizioni neurodegenerative, molte delle quali sono collegato a livelli deformi o anormalmente elevati di proteine.
“A volte i pazienti dicono: ‘Perché tutto questo lavoro viene svolto nel 2% con SLA SOD1? E il 98%? ‘”, Ha dichiarato l’investigatore congiunto Merit Cudkowicz, MD, direttore del Sean M. Healey e AMG Center for ALS presso il Massachusetts General Hospital.
“Ma la stessa tecnologia che può disattivare il gene SOD1 può essere utilizzata per disattivare altri target e, in effetti, ci sono molte aziende che lavorano su altri target. Tutto ciò che abbiamo appreso con SOD1 ALS potrebbe finire per aiutare nuovi approcci per combattere altre forme di SLA o altre condizioni neurologiche “.
Tofersen
Generazione 2 + farmaco antisenso
Tofersen (precedentemente IONIS-SOD1 Rx ), noto anche come BIIB067, è un farmaco antisenso progettato per ridurre la produzione di superossido dismutasi 1 (SOD1), che è la causa genetica meglio compresa della sclerosi laterale amiotrofica familiare (SLA).
La SLA è una rara malattia neurodegenerativa fatale. I pazienti con SLA soffrono di degenerazione progressiva dei motoneuroni, con conseguente riduzione della qualità della vita e infine morte. Una mutazione nel gene SOD-1 provoca una forma ereditaria di SLA, indicata come SOD1-SLA.
Esistono prove sostanziali che le mutazioni del gene SOD1 sono responsabili di un guadagno tossico di funzione che può portare a una rapida perdita progressiva dei motoneuroni nei pazienti con SOD1-ALS. Di conseguenza, i pazienti con SOD1-ALS manifestano debolezza muscolare, perdita di movimento, difficoltà respiratorie e deglutizione e infine soccombono alla malattia.
Informazioni sulla sclerosi laterale amiotrofica
La SLA è una rara malattia neurodegenerativa fatale. I pazienti con SLA soffrono di degenerazione progressiva dei motoneuroni, con conseguente riduzione della qualità della vita e infine morte.
Vi sono prove sostanziali che le mutazioni nel gene SOD1 sono responsabili di un guadagno tossico di funzione che può portare alla perdita progressiva dei motoneuroni nei pazienti con SOD1-ALS. Di conseguenza, i pazienti con SOD1-ALS manifestano debolezza muscolare, perdita di movimento, difficoltà respiratorie e deglutizione e infine soccombono alla malattia.
SOD1-ALS è la seconda forma familiare più comune di SLA, che rappresenta fino al 20 percento della SLA familiare. La SLA familiare rappresenta circa il 15-20 percento di tutti i casi di SLA. Attualmente, le opzioni di trattamento per i pazienti con SLA sono estremamente limitate senza farmaci che rallentano significativamente la progressione della malattia.
Terapie geniche
Negli ultimi anni sono emersi alcuni approcci basati sulla terapia genica per il trattamento della SLA. Il composto esaminato più promettente e più approfondito è BIIB067 (Tofersen), che è stato sviluppato da Biogen.
Tofersen è una terapia genica antisenso. Un pezzo di DNA a singolo filamento complementare all’mRNA mSOD1 si lega ad esso.
Il DNA a doppio filamento è quindi mirato alla degradazione, che porta alla riduzione dei livelli di mSOD1. I dati preliminari dello studio di fase I / II hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dei livelli di proteina mSOD1 nel liquido cerebrospinale.
I pazienti trattati hanno anche mostrato una lenta riduzione dei valori di ALSFRS-R, della funzione respiratoria e della forza muscolare [347]. Di recente (maggio 2019), Biogen ha lanciato uno studio di fase III, che sta reclutando nuovi partecipanti ( ID prova: NCT02623699 ).
Un’altra terapia genica, miQure, prende di mira l’mRNA di un gene diverso, C9orf72, con un set di due microRNA. Ancora una volta, questo porta alla downregulation di C9orf72. MiQure ha dimostrato di ridurre i livelli di proteina C9orf72 difettosa nei modelli cellulari [348] e murini [349].
La terapia genica con VM202 è stata recentemente valutata in uno studio di Fase I / II sulla SLA. VM202 è un plasmide, che contiene una sequenza di due diverse isoforme del fattore di crescita degli epatociti (HGF). L’HGF è un fattore neurotrofico che promuove la crescita e la riparazione neuronale.
I risultati dello studio mostrano che VM202 è sicuro da usare nei pazienti con SLA e lo studio ha anche riportato una riduzione del declino della SLA-R [350]. Un altro composto attualmente in sviluppo, SynCav1, ha dimostrato di migliorare la funzione motoria e la sopravvivenza in un modello preclinico di topo ALS [351].
347. Miller TM, Pestronk A., David W., Rothstein J., Simpson E., Appel SH, Andres PL, Mahoney K., Allred P., Alexander K., et al. Un oligonucleotide antisenso contro SOD1 somministrato per via intratecale per pazienti con sclerosi laterale amiotrofica familiare SOD1: uno studio randomizzato di prima fase di fase 1. Lancet Neurol. 2013; 12: 435-442. doi: 10.1016 / S1474-4422 (13) 70061-9. [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
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Informazioni sul diario: New England Journal of Medicine
