Le notizie su remdesivir, il farmaco antivirale in fase di sperimentazione che ha mostrato le prime promesse nella lotta contro COVID-19 , continuano a migliorare.
Questa settimana i ricercatori del Vanderbilt University Medical Center (VUMC), dell’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill e Gilead Sciences hanno riferito che remdesivir ha inibito potentemente il SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19, nelle colture di cellule polmonari umane e che miglioramento della funzionalità polmonare nei topi infetti dal virus.
Questi risultati preclinici aiutano a spiegare l’effetto clinico che il farmaco ha avuto nel trattamento dei pazienti con COVID-19.
Remdesivir è stato somministrato a pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 su base di uso compassionevole dalla fine di gennaio e attraverso studi clinici da febbraio.
Ad aprile, un rapporto preliminare del trattamento multicentrico adattivo COVID-19 Tria l (che includeva VUMC) suggeriva che i pazienti che avevano ricevuto il farmaco si riprendessero più rapidamente.
“Tutti i risultati con remdesivir sono stati molto incoraggianti, anche più di quanto avremmo sperato, ma è ancora in fase di studio, quindi è stato importante dimostrare direttamente la sua attività contro SARS-CoV-2 in laboratorio e in un modello animale di malattia “, ha detto Andrea Pruijssers di VUMC, Ph.D.
Pruijssers, ricercatore professore di Pediatria presso VUMC e principale scienziato antivirale nel laboratorio di Mark Denison, MD, è l’autore correlato del documento con Timothy Sheahan, Ph.D., professore associato di Epidemiologia presso l’UNC-Chapel Hill.
Denison, EC Stahlman Professor of Pediatrics presso VUMC, dirige la divisione delle malattie infettive pediatriche. Lui e Ralph Baric, Ph.D., William R. Kenan, Jr. Distinguished Professor of Epidemiology presso UNC-Chapel Hill, e colleghi studiano remdesivir dal 2014.
Sono stati i primi a eseguire studi dettagliati per dimostrare che il farmaco, che è stato sviluppato da Gilead Sciences per combattere l’epatite C e il virus respiratorio sinciziale, e successivamente il virus Ebola, ha anche mostrato un’attività ampia e molto potente contro i coronavirus nei test di laboratorio.
I risultati attuali, riportati questa settimana sulla rivista Cell Reports, forniscono “la prima dimostrazione rigorosa della potente inibizione della SARS-CoV-2 nelle colture polmonari umane continue e primarie”. Lo studio è anche il primo a suggerire che remdesivir può bloccare il virus in un modello murino.
Gli studi clinici in corso determineranno esattamente quanto avvantaggia i pazienti nelle diverse fasi della malattia di COVID-19.
Nel frattempo, in laboratorio, Pruijssers ha dichiarato: “Ci stiamo anche concentrando su come utilizzare remdesivir e altri farmaci in combinazione per aumentare la loro efficacia durante COVID-19 e per essere in grado di trattare in diversi momenti di infezione”.
COVID-19, che finora ha infettato più di 12 milioni di persone e ucciso quasi 600.000 in tutto il mondo, è almeno il terzo caso dal 2003 in cui un coronavirus trasmesso originariamente dai pipistrelli ha causato gravi malattie nell’uomo.
Pertanto, è urgentemente necessario identificare e valutare terapie ampiamente efficaci e solide che possano limitare e prevenire le infezioni da coronavirus. “I farmaci antivirali ad ampio spettro, gli anticorpi e i vaccini sono necessari per combattere l’attuale pandemia e quelli che emergeranno in futuro”, hanno detto i ricercatori.
Oltre a SARS-CoV-2, studi nei laboratori Denison e Baric hanno dimostrato che remdesivir è efficace contro una vasta gamma di coronavirus, inclusi altri virus di pipistrello che potrebbero emergere in futuro nell’uomo.
“Speriamo che non accadrà mai, ma proprio mentre lavoravamo per caratterizzare remdesivir negli ultimi sei anni per essere pronti per un virus come SARS-CoV-2, stiamo lavorando e investendo ora per prepararci a qualsiasi coronavirus futuro”, Denison disse. “Vogliamo che remdesivir e altri farmaci siano utili sia ora che in futuro.”
Agenti antivirali
Remdesivir
Remdesivir è un potenziale farmaco per il trattamento di COVID-19. È un profarmaco fosforamidato di un nucleoside C adenosinico e un agente antivirale ad ampio spettro sintetizzato e sviluppato da Gilead Sciences nel 2017 come trattamento per l’infezione da virus Ebola [28].
Remdesivir viene metabolizzato nella sua forma attiva, GS-441524, che oscura l’RNA polimerasi virale ed elude la correzione di bozze dall’esonucleasi virale, causando una diminuzione della produzione di RNA virale. Il meccanismo antivirale di remdesivir è una cessazione a catena ritardata dell’RNA virale nascente.
Esperimenti su animali indicano che remdesivir può ridurre efficacemente la carica virale nel tessuto polmonare di topi infetti da MERS-CoV, migliorare la funzione polmonare e alleviare il danno patologico al tessuto polmonare [29].
Wang et al. trovato che remdesivir blocca potentemente l’infezione da SARS-CoV-2 a bassa gamma di concentrazioni micromolari e ha un alto indice di selettività (concentrazione efficace semi-massima (EC50), 0,77 μM; concentrazione semi citotossica (CC50)> 100 μM; SI> 129,87 ) [30 •].
Holshue et al. ha riferito che la somministrazione endovenosa di remdesivir ha prodotto risultati promettenti nel trattamento di un paziente con COVID-19 che si sta riprendendo dalla polmonite negli Stati Uniti [31]. Al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con COVID-19, il 5 febbraio 2020 è stato lanciato in Cina uno studio clinico randomizzato, controllato in placebo, in doppio cieco, multicentrico, di fase III.
I pazienti nel gruppo sperimentale hanno ricevuto una dose iniziale di 200 mg di remdesivir e una dose successiva di 100 mg per 9 giorni consecutivi tramite infusione endovenosa in aggiunta al trattamento di routine. I pazienti nel gruppo di controllo hanno ricevuto la stessa dose di trattamento con placebo.
Il processo dovrebbe concludersi entro la fine di aprile 2020. Il numero di casi previsti per l’arruolamento è rispettivamente di 308 e 452 [32, 33]. L’attuale raccomandazione per remdesivir include un regime di trattamento di remdesivir della durata di 10 giorni: dose di carico di 200 mg il giorno 1, seguita da dosi di mantenimento di 100 mg una volta al giorno per 9 giorni in entrambi gli studi.
Questo regime di terapia con remdesivir è simile a quello di un precedente studio clinico randomizzato contro il virus Ebola [32, 33]. In un riassunto dei soggetti che hanno ricevuto remdesivir per uso compassionevole negli Stati Uniti, quasi il 70% dei pazienti ha avuto un miglioramento in termini di fabbisogno di ossigeno e molti pazienti sottoposti a ventilazione meccanica sono stati estubati.
Questo rapporto non includeva un gruppo di controllo; pertanto, estrapolare questi risultati è difficile. È troppo presto per concludere l’effetto antivirale diretto di remdesivir sull’aumentata eliminazione delle cariche virali nel tratto respiratorio, ma in effetti suggerisce un promettente effetto terapeutico di remdesivir [34].
L’idrossiclorochina e la clorochina La
clorochina e l’idrossiclorochina sono farmaci con una lunga storia di uso clinico con strutture chimiche simili spesso utilizzate nel trattamento del lupus eritematoso, dell’artrite reumatoide e della malaria [35].
Rispetto alla clorochina, l’idrossiclorochina ha un gruppo idrossile, che la rende meno tossica pur mantenendo un’attività simile. Un meccanismo d’azione della clorochina e dell’idrossiclorochina sta prendendo di mira il lisosoma che può essere utile per controllare la malattia del trapianto contro l’ospite nell’uomo [36].
Con l’accumulo di clorochina nei lisosomi, il pH dei lisosomi viene significativamente modificato e l’attività delle proteasi nei lisosomi viene direttamente influenzata, influenzando così la degradazione delle proteine e del glicosaminoglicano [36, 37].
La clorochina può inibire l’ingresso di SARS-CoV-2 e prevenire la fusione di cellule virus interferendo con la glicosilazione del recettore ACE2 e il suo legame con le proteine del picco, suggerendo che il trattamento con clorochina potrebbe essere più efficace nella fase iniziale dell’infezione, prima di COVID-19 riduce l’espressione e l’attività di ACE2 [30, 38, 39].
L’idrossiclorochina possiede un effetto antinfiammatorio sulle citochine correlate a Th17 (IL-6, IL-17 e IL-22) in soggetti sani e su pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) e artrite reumatoide (RA) [40].
Vi sono prove che la clorochina e l’idrossiclorochina possono ridurre la tempesta di citochine. Secondo un’analisi, la principale causa di morte dei pazienti con COVID-19 è correlata all’innesco della tempesta di citochine, che ha contribuito all’affaticamento respiratorio acuto [41]. È stato riferito che l’idrossiclorochina è efficace nell’inibire l’infezione da SARS-CoV-2 in vitro [1, 39, 42].
Lo zinco inibisce l’attività della SARS-CoV e dell’RNA polimerasi retrovirus in vitro e gli ionofori di zinco bloccano la replicazione di questi virus nella coltura cellulare [43]. Esistono anche prove del fatto che lo zinco migliora l’assorbimento intracellulare della clorochina [44].
Pertanto, la combinazione di zinco con clorochina o idrossiclorochina è interessante ed è attualmente sotto inchiesta. Complessivamente, sono in corso ulteriori studi clinici per valutare la sicurezza e l’efficacia dell’idrossiclorochina come profilassi e trattamento per COVID-19.
La FDA degli Stati Uniti ha rilasciato un’autorizzazione di emergenza per l’uso di clorochina e idrossiclorochina per il trattamento di COVID-19. Un recente studio di Tang et al. ha riferito che l’idrossiclorochina non ha portato a tassi di conversione negativi più elevati, ma ha ridotto i sintomi clinici attraverso le proprietà antinfiammatorie e il recupero della linfopenia [45 •].
È stato anche riportato che alte dosi di clorochina (600 mg due volte al giorno per 10 giorni o dose totale di 12 g) possono essere associate a rischi cardiaci significativi e non devono essere raccomandate per il trattamento di COVID-19 [46 •]. Mancano ancora prove per quanto riguarda la sicurezza e l’efficacia di questi agenti nel trattamento di COVID-19. A questo proposito, i medici e i pazienti dovrebbero essere informati del profilo di rischio rispetto ai benefici di questi farmaci [47].
Lopinavir-Ritonavir
Lopinavir è un inibitore della proteasi con elevata specificità per la proteasi dell’HIV-1. Lopinavir è commercializzato e somministrato esclusivamente in associazione con ritonavir. Questa combinazione fu commercializzata per la prima volta da Abbott con il marchio Kaletra nel 2000 [48].
A causa della scarsa biodisponibilità orale di lopinavir e dell’ampia biotrasformazione, viene co-formulato con ritonavir per migliorarne l’esposizione. Ritonavir è un potente inibitore degli enzimi responsabili del metabolismo di lopinavir e la sua co-somministrazione “aumenta” l’esposizione a lopinavir e migliora l’attività antivirale [48].
Il lopinavir è una molecola peptidomimetica, contenente uno scaffold di idrossietilene che imita il legame peptidico tipicamente preso di mira dall’enzima proteasi HIV-1 ma che da solo non può essere scisso, impedendo così l’attività della proteasi HIV-1 [49].
Lopinavir-ritonavir è stato studiato in uno studio in aperto, randomizzato e controllato individualmente, in cui i pazienti con COVID-19 hanno ricevuto 400 mg / 100 mg di lopinavir-ritonavir, due volte al giorno più standard di cura o standard di cura da solo.
Nessun beneficio è stato osservato con il trattamento con lopinavir-ritonavir al di fuori delle cure standard. Diarrea, nausea e astenia sono stati gli effetti avversi più frequentemente riportati nei pazienti in terapia con lopinavir-ritonavir [50].
È interessante notare che, in un rapporto dalla Corea, la somministrazione di lopinavir-ritonavir ha ridotto significativamente i titoli di coronavirus con titoli coronavirus assenti o piccoli, sono stati osservati nello studio di follow-up. Tuttavia, l’analisi ha incluso un singolo paziente nella fase iniziale dell’epidemia in Corea [51].
Umifenovir (Arbidol)
Umifenovir (marchiato come Arbidol), un derivato degli acidi carbossilici indolo, è stato sviluppato per la prima volta nel 1988 in Russia e da allora è stato approvato in Russia e Cina per il trattamento della profilassi e delle infezioni associate all’influenza A e B e ad altri arbovirus [ 52].
In seguito, l’umifenovir ha dimostrato l’efficacia antivirale in vitro nella diffusione di ceppi virali come il virus Ebola, l’herpesvirus umano 8 (HHV-8), il virus dell’epatite C (HCV) e l’aracavirus Tacaribe [53].
Il suo principale meccanismo d’azione è quello di bloccare la fusione della membrana cellula-virus e la fusione endosoma-virus attraverso l’incorporazione nelle membrane cellulari e l’interferenza con la rete di legame dell’idrogeno dei fosfolipidi [54].
Nel virus dell’influenza, è stato dimostrato che interagisce direttamente con le particelle virali per stabilizzare l’emoagglutinina (HA), riducendo la probabilità di raggiungere la soglia di pH bassa richiesta per la transizione conformazionale in HA fusogenico funzionale [55]. Blaising et al. riportato l’attività in vitro di umifenovir contro SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2 [56, 57].
Uno studio di coorte retrospettivo ha riportato che rispetto al solo gruppo di lopinavir-ritonavir (LPV-RTV), la combinazione di umifenovir e LPV-RTV ha mostrato un aumento del tasso di conversione negativo di SARS-CoV-2 e risultati di scansione CT del torace migliorati [58].
Tuttavia, un altro studio prospettico (ChiCTR200030254) ha dimostrato che rispetto a favipiravir, umifenovir ha esiti inferiori nel tasso di recupero clinico e nel sollievo della febbre e della tosse [59].
Ci sono due studi randomizzati e in aperto in corso in Cina, che studiano l’efficacia e la sicurezza di umifenovir contro COVID-19. L’effetto di umifenovir più il trattamento standard rispetto a LPV-RTV più il trattamento standard sarà valutato in NCT04252885 e l’effetto di umifenovir più il trattamento standard rispetto al trattamento standard sarà testato in NCT04260594.
Favipiravir (Avigan)
Favipiravir (marchiato Avigan) è stato sviluppato da Fujifilm Toyama Chemical nel 2014 in Giappone per il trattamento dell’influenza aviaria o di una nuova influenza resistente agli inibitori della neuraminidasi.
È un analogo della guanina con struttura pirazinecarbossammica e la sua attività antivirale è ridotta in presenza di nucleosidi purinici a causa della competizione [60]. Il profipiravir di profarmaco entra dapprima nelle cellule infette attraverso l’endocitosi e viene quindi trasformato in ribofuranosil fosfati di favipiravir attivi attraverso la fosforibosilazione e la fosforilazione [60, 61].
L’attività antivirale viene mostrata mirando selettivamente al dominio catalitico conservativo dell’RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp), interrompendo il processo di incorporazione dei nucleotidi durante la replicazione dell’RNA virale [60]. La disregolazione nella replicazione dell’RNA virale determina un aumento del numero e della frequenza delle mutazioni di transizione, inclusa la sostituzione della guanina (G) con l’adenina (A) e la citosina (C) con la timina (T) o la C con Uracil (U) che induce mutagenesi distruttiva nell’RNA virus [60].
Favipiravir è stato usato nel trattamento di malattie infettive causate da virus RNA come influenza, Ebola e norovirus [62]. Recenti studi in vitro e sull’uomo hanno riproposto favipiravir come agente sperimentale contro il virus RNA SARS-CoV-2 a singolo filamento avvolto, a senso positivo.
Una ricerca in vitro ha studiato sette potenziali farmaci anti-SARS-CoV-2 tra cui ribavirina, penciclovir, favipiravir, nafamostat, nitazoxanide, remdesivir e clorochina, dimostrando che remdesivir e clorochina hanno un indice di selettività favorevole [30]. Inoltre, lo studio ha dimostrato che favipiravir ha esercitato efficacia nelle cellule Vero E6 infettate con SARS-CoV-2 con concentrazione efficace semi-massima (EC50) di 61,88 μM e concentrazione semi-citotossica (CC50) a oltre 400 μM, implicando l’alta concentrazione è necessario per un trattamento sicuro ed efficace [30].
Prove cliniche per testare favipiravir contro COVID-19 sono state condotte vigorosamente in vari paesi tra cui Cina e Giappone. Uno studio di controllo randomizzato (ChiCTR200030254) ha dimostrato che i pazienti COVID-19 trattati con favipiravir hanno un tasso di recupero superiore (71,43%) rispetto a quello trattato con umifenovir (55,86%) e che la durata della febbre e il tempo di sollievo della tosse sono significativamente più brevi nel gruppo favipiravir rispetto al gruppo umifenovir [59].
Fino a metà aprile 2020, otto sono gli studi clinici in corso in Cina e due in Giappone che esaminano il potenziale anti-SARS-CoV-2 di favipiravir. Questi studi comprendono studi controllati non randomizzati e randomizzati che valutano l’efficacia e la sicurezza del solo favipiravir (ChiCTR2000030113, JPRN-jRCTs031190226, JPRN-jRCTs041190120) o in combinazione con interferone-α (ChiCTR2000029600), baloxavir mar5il2929TR 200 ChiCTR2000030894, NCT04310228) o fosfato di clorochina (ChiCTR2000030987, NCT04319900).
Oseltamivir (Tamiflu)
Oseltamivir (marchiato Tamiflu) è un farmaco approvato per il trattamento dell’influenza A e B. Oseltamivir prende di mira la neuraminidasi distribuita sulla superficie del virus dell’influenza per inibire la diffusione del virus dell’influenza nel corpo umano [63, 64 ].
Uno studio a Wuhan ha riportato che non sono stati osservati esiti positivi dopo aver ricevuto un trattamento antivirale con oseltamivir [65]. Numerosi studi clinici stanno ancora valutando l’efficacia di oseltamivir nel trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2. Oseltamivir è anche usato negli studi clinici in diverse combinazioni, come con clorochina e favipiravir [66].
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Ulteriori informazioni: Andrea J. Pruijssers e altri, Remdesivir inibisce la SARS-CoV-2 nelle cellule polmonari umane e la SARS-CoV chimerica che esprime la SARS-CoV-2 RNA polimerasi nei topi., Cell Reports (2020). DOI: 10.1016 / j.celrep.2020.107940
