Comprensione della sindrome infiammatoria multisistemica correlata al COVID-19 nei bambini

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Cos’è la sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C)?

La sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) è una condizione grave in cui alcune parti del corpo – come cuore, vasi sanguigni, reni, apparato digerente, cervello, pelle o occhi – si infiammano. L’infiammazione in genere include gonfiore, spesso con arrossamento e dolore.

Molti, ma non tutti, i bambini con MIS-C risultano negativi per un’infezione in corso con il virus che causa COVID-19. Tuttavia, l’evidenza indica che molti di questi bambini sono stati infettati dal virus COVID-19 in passato, come dimostrato dai risultati positivi dei test sugli anticorpi.

Un test anticorpale con un risultato positivo significa che il sistema immunitario del bambino ha sviluppato proteine ​​del sangue (anticorpi) che hanno combattuto il virus COVID-19.

A volte questo esame del sangue è l’unica indicazione che il bambino è mai stato infettato, il che significa che potrebbe aver combattuto l’infezione senza aver mai mostrato segni o sintomi di COVID-19.

Tuttavia, alcuni bambini con MIS-C sono attualmente infettati dal virus, di solito confermati dal rilevamento del virus su un tampone prelevato dalla parte posteriore del naso o della gola.

MIS-C condivide alcuni degli stessi segni e sintomi di un’altra condizione chiamata malattia di Kawasaki. La malattia di Kawasaki colpisce principalmente i bambini di età inferiore ai 5 anni. 

Provoca infiammazione nelle pareti dei vasi sanguigni, in particolare quelli che forniscono sangue al muscolo cardiaco (arterie coronarie). I ricercatori stanno lavorando per capire se le due condizioni sono correlate o meno.

Quali sono i segni e i sintomi di MIS-C?

Segni e sintomi della sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini includono quelli di seguito, sebbene non tutti i bambini abbiano gli stessi sintomi:

  • Febbre che dura 24 ore o più
  • Vomito
  • Diarrea
  • Dolore allo stomaco
  • Eruzione cutanea
  • Occhi rossi
  • Rossore o gonfiore delle labbra e della lingua
  • Sensazione di stanchezza insolita
  • Rossore o gonfiore delle mani o dei piedi

I segnali di emergenza di MIS-C includono:

  • Incapacità di svegliarsi o rimanere svegli
  • Respirazione difficoltosa
  • Dolore toracico o pressione che non scompare
  • Nuova confusione
  • Labbra o viso bluastri
  • Forte mal di stomaco

MISC-C e malattia di Kawasaki

MIS-C appare  simile alla malattia di Kawasaki , una rara condizione in cui la risposta immunitaria iperattiva dei bambini provoca febbre, eruzione cutanea e infiammazione dei vasi sanguigni. La malattia di Kawasaki può causare problemi cardiaci e, in rari casi, cadute di pressione sanguigna che portano a shock.

L’infiammazione può allungare le pareti dei vasi sanguigni, aumentando il rischio di vasi sanguigni attorno al cuore che si gonfiano o si abbassano in modo anomalo – una condizione chiamata aneurisma dei vasi coronarici – che li espone a un rischio maggiore di scoppiare in futuro.

Nella malattia di Kawasaki, la gestione dell’infiammazione dei vasi sanguigni riduce il rischio di aneurismi, quindi si spera che questo approccio possa ridurre le complicazioni a lungo termine nel MIS-C.

Questa malattia simile a Kawasaki si sta verificando fino a  30 volte la frequenza normale  nelle aree colpite duramente da COVID-19. La maggior parte dei casi ha un’esposizione positiva o probabile al virus, quindi i ricercatori stanno cercando di capire se questi casi sono la malattia di Kawasaki innescata dall’infezione da coronavirus o una nuova malattia emergente con sintomi simili.

I trattamenti clinici per la malattia di Kawasaki sono stati efficaci, anche se per MIS-C sono necessari ulteriori farmaci antinfiammatori. La tipica malattia di Kawasaki dura dalle sei alle otto settimane, quindi è necessario più tempo per discernere le differenze e i potenziali problemi di salute a lungo termine di questa nuova malattia.

A causa del legame comune di iperattivazione immunitaria, questa sindrome infiammatoria può essere correlata alle  tempeste di citochine  o ai problemi cardiaci osservati negli adulti con COVID-19. MIS-C può anche essere correlato ai problemi circolatori legati alla SARS-CoV-2, come un improvviso aumento delle  dita arrossate e dolorose .

Gli ultimi risultati clinici…

Risultati Sono stati presentati

I dati su 78 pazienti ricoverati in PICU tra il 1 aprile e il 10 maggio 2020 e conformi alla definizione del caso per PIMS-TS. Le caratteristiche iniziali di presentazione di 29 di questi pazienti sono state riportate in un recente studio16 incentrato sulla definizione di questa nuova condizione (otto di questi 29 pazienti erano stati precedentemente descritti in un articolo di corrispondenza14).

Le caratteristiche cardiache in sei pazienti e le funzionalità renali in 23 pazienti sono state anche presentate in relazioni a centro singolo.19, 20 Non sono stati pubblicati i dettagli della presentazione, il corso di terapia intensiva, l’evoluzione del trattamento nel tempo e i dati longitudinali di laboratorio in una coorte nazionale in precedenza.

Dei 23 trust ospedalieri del National Health Service (NHS) con PICU nel Regno Unito, 15 hanno presentato dati PIMS-TS (tre mediani per unità, intervallo 1-24), quattro hanno riferito di zero pazienti e due non hanno ammesso bambini durante lo studio periodo (essendo stato convertito in ICU per adulti durante l’impennata COVID-19).

Le due unità chiuse erano unità cardiache e i loro pazienti pediatrici erano ammessi ai PICU vicini. Due PICU non condividevano dati. Il numero totale di ammissioni PICU di casi PIMS-TS per settimana (e il numero cumulativo di ammissioni) sono mostrati nella figura 1.

Viene inoltre mostrato il numero cumulativo di ammissioni attese derivato da dati storici PICANet nel Regno Unito per condizioni infiammatorie simili che richiedono l’ammissione PICU, mostrando un aumento dei casi al di sopra del numero previsto dalla settimana che inizia il 20 aprile.

Figura miniatura gr1
Figura 1 Ammissioni PIMS-TS a settimana ai PICU del Regno Unito, dal 1 aprile al 10 maggio 2020
Il totale cumulativo e il totale cumulativo previsto nel Regno Unito di condizioni simili (malattia di Kawasaki, sindrome da shock tossico, linfoistiocitosi emofagocitica e sindrome di attivazione dei macrofagi) dal sono mostrati 5 anni precedenti. PICU = unità di terapia intensiva pediatrica. PIMS-TS = sindrome multisistemica infiammatoria pediatrica associata temporalmente a SARS-CoV-2.

Le caratteristiche dei pazienti sono riassunte nella tabella 1. L’età media era di 11 anni (IQR 8–14) e i due terzi dei pazienti erano maschi. Solo due pazienti presentavano importanti comorbilità e 61 (78%) non ne avevano. I pazienti provenienti da contesti afro-caraibici e asiatici erano sovrarappresentati.

Nel Regno Unito la percentuale di bambini di età compresa tra 10 e 14 anni di origine asiatica è del 7% e quella di bambini di età compresa tra 10 e 14 anni di origine afro-caraibica è dell’8%;  al contrario, il 28% dei pazienti in questa coorte era asiatico e il 47% era afro-caraibico. Tre pazienti hanno avuto coinfezioni, una virale e due batteriche. 

Nessuno è stato giudicato clinicamente causativo.

Tabella 1  Dati demografici e caratteristiche cliniche di 78 pazienti che presentano PIMS-TS a reparti di terapia intensiva pediatrica nel Regno Unito

Pazienti (n = 78)
Sesso
Femmina26 (33%)
Male52 (67%)
Gruppi di età
<1 anno2 (3%)
1–4 anni5 (6%)
5-10 anni29 (37%)
11-15 anni38 (49%)
16-17 anni4 (5%)
Età media, anni11 (8–14)
Mediana osservata al rapporto ponderale atteso1·22 (1·06–1·41)
Contatto noto con un caso COVID-198 (10%)
Le comorbidità
Nessuna61 (78%)
Di solito dovrebbe richiedere cure primarie15 (19%)
Di solito dovrebbe richiedere cure ospedaliere2 (3%)
Razza *
Afro-Caribbean37 (47%; 37–58)
asiatico22 (28%; 19–39)
bianca17 (22%; 14–32)
Altro2 (3%; 0–9)
SARS-CoV-2 antigen PCR positive17 (22%)
SARS-CoV-2 antigen PCR negative61 (78%)
Sierologia di IgG SARS-CoV-2 in pazienti positivi alla PCR
Positivo9/10 (90%)
Negativo1/10 (10%)
Non testato7/17 (41%)
Sierologia SARS-CoV2 IgG in pazienti negativi alla PCR
Positivo24/25 (96%)
Negativo1/25 (4%)
Non testato36/61 (59%)
PCR negativa, sierologia negativa, senza contatto COVID-19 noto (ovvero, ha soddisfatto i criteri PIMS-TS, non ha soddisfatto i criteri MIS-C)1/78 (1%)
PCR negativa, sierologia sconosciuta, senza contatto COVID-19 noto (ha soddisfatto i criteri PIMS-TS, non è noto se soddisferebbe i criteri MIS-C)32/78 (41%)
Infezioni con agenti patogeni non SARS-CoV-2
Nessuna75 (96%)
batterico2 (3%)
Virale1 (1%)
Risultato
Dimesso dalle cure critiche75 (96%)
Ancora in terapia intensiva1 (1%)
Morto2 (3%)
trombo3 (4%)
Durata mediana del soggiorno, giorni (n = 71)5·0 (3·0–6·5)
Funzionalità di presentazione clinica
Febbre78 (100%)
Shock68 (87%)
Vasodilated55 (71%)
vasocostretta13 (17%)
Dolore addominale48 (62%)
Diarrea50 (64%)
vomito49 (63%)
Qualsiasi sintomo addominale (dolore, diarrea o vomito)70 (90%)
Eruzione cutanea35 (45%)
Congiuntivite23 (29%)

I dati sono n (%), n / N (%) o mediana (IQR), se non diversamente indicato. SARS-CoV-2 = sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2. PIMS-TS = sindrome multisistemica infiammatoria pediatrica associata temporalmente a SARS-CoV-2. MIS-C = sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini.
* I dati sono n (%; IC 95%).

Le caratteristiche comuni di presentazione erano febbre, shock (di solito vasodilatati), dolore addominale, diarrea e vomito (tabella 1). 70 (90%) su 78 pazienti presentavano almeno un sintomo addominale.

 Eruzioni cutanee sono state osservate in 35 pazienti (45%) e congiuntivite in 23 (29%). Dei 35 pazienti testati per sierologia IgS SARS-CoV-2, 33 erano positivi e uno dei due pazienti sierologici negativi era PCR positivo.

Dei 78 pazienti nella nostra coorte, 45 (58%) hanno anche soddisfatto tutti i criteri per una diagnosi MIS-C; dei rimanenti 33 pazienti, uno non avrebbe sicuramente soddisfatto i criteri MIS-C e 32 non avrebbe avuto un test sierologico e pertanto il suo stato MIS-C non potrebbe essere determinato (appendice).

I dati longitudinali per i primi 4 giorni di ricovero sono presentati nella tabella 2. I dati erano disponibili per tutti i 78 pazienti al primo giorno e per 36 pazienti durante i primi 4 giorni, poiché includevamo solo i dati per i pazienti ancora in terapia intensiva.

I pazienti presentavano elevate proteine ​​C-reattive, D-dimero e ferritina, troponina e linfopenia. I dati longitudinali nei primi 4 giorni di ricovero hanno mostrato una riduzione delle concentrazioni di proteina C reattiva, D-dimero e ferritina a livelli normali.

La conta dei neutrofili era stabile, sebbene aumentata, e le concentrazioni di creatinina e alanina aminotransferasi sono rimaste normali. La conta dei linfociti è aumentata e la mediana è salita al di sopra di 1 · 0 × 109 cellule al giorno 3. La concentrazione di troponina è aumentata nei primi 4 giorni di ricovero.

Tabella 2 Risultati di laboratorio per i primi 4 giorni di ammissione alla PICU

Intervalli di riferimentoGiorno 1 (n = 78)Giorno 2 (n = 44)Giorno 3 (n = 43)Giorno 4 (n = 36)
Conta dei neutrofili (× 10 9  cellule per L)2·0–7·512·3 (10·7–22·9)13·2 (9·2–17·6)13·0 (8·9–19·4)11·9 (7·2–20·0)
Conta dei linfociti (× 10 9  cellule per L)1·5–4·00·7 (0·4–1·1)0·9 (0·7–1·6)1·2 (0·9–1·7)1·8 (1·0–2·3)
Conta piastrinica (× 10 9  cellule per L)150–400125 (75–178)179 (115–272)187 (109–293)201 (100–358)
Proteina C reattiva (mg / L)<5264 (192–316)233 (143–308)191 (77–283)96 (39–197)
D-dimero (μg / L)<5004030 (2349–7422)2293 (1319–4638)3503 (1902–5291)1659 (646–3792)
Ferritina (μg / L)12–2001042 (538–1746)1152 (473–1529)842 (495–1422)757 (484–1198)
Troponina (ng / L)<10157 (43–810)232 (70–829)355 (66–2252)358 (30–3015)
Creatinina (μmol / L)60–12075 (46–103)54 (41–77)48 (34–67)49 (32–64)
ALT (UI / L)10–5050 (30–93)51 (27–77)43 (30–68)51 (35–71)

I dati sono mediani (IQR). PICU = unità di terapia intensiva pediatrica. ALT = alanina aminotransferasi.

I dati storici sull’incidenza dei ricoveri PICU per le quattro condizioni infiammatorie simili (malattia di Kawasaki, sindrome da shock tossico, linfoistiocitosi emofagocitica e sindrome da attivazione dei macrofagi) tra il 2015 e il 2019 hanno mostrato che il numero medio di ricoveri per tutti i PICU nel Regno Unito combinati per i quattro infiammatori del Regno Unito le condizioni erano un’ammissione (IC al 95% 0 · 8–1 · 22) a settimana e il numero totale annuale di ammissioni variava da 44 a 67.

Negli ultimi 5 anni, il maggior numero di ammissioni nazionali totali è stato per la sindrome da shock tossico (n = 119) e per la linfoistiocitosi emofagocitica e la sindrome di attivazione dei macrofagi (n = 114); La malattia di Kawasaki era meno comune (30-40 ammissioni in totale; i numeri esatti non erano disponibili a causa dei piccoli numeri). I dettagli completi sono forniti  nell’appendice .

Durante il periodo di studio, il numero medio di ricoveri settimanali da PIMS-TS a PICU nel Regno Unito è stato di 14 (almeno 11 volte maggiore del previsto per condizioni simili), con un picco di 32 (almeno un aumento di 26 volte). Interventi di assistenza medica, trattamenti e risultati sono mostrati nella tabella 3.

Complessivamente, 36 (46%) su 78 bambini sono stati invasivamente ventilati e tre (4%) hanno richiesto l’ossigenazione extracorporea della membrana. Sono state somministrate varie terapie, con 59 (76%) su 78 pazienti trattati con immunoglobulina endovenosa e 57 (73%) che richiedevano steroidi. 17 (22%) su 78 pazienti hanno ricevuto agenti immunomodulanti biologici (otto hanno ricevuto anakinra, sette hanno ricevuto infliximab, tre hanno ricevuto tocilizumab e uno hanno ricevuto rituximab; e due pazienti hanno ricevuto due biologici).

Un bambino è stato trattato con una terapia antivirale (remdesivir). I trattamenti erano vari e incoerenti; tuttavia, durante il periodo di studio, la percentuale di pazienti che hanno ricevuto ciascuna terapia è aumentata nel tempo (figura 2).

La percentuale di pazienti che ricevevano infusioni vasoattive è rimasta costante (cinque [83%] di sei nella settimana 3, 17 [81%] di 21 nella settimana 4, 27 [84%] di 32 nella settimana 5 e 14 [82%] di 17 nella settimana 6), ma la percentuale di pazienti sottoposti a ventilazione invasiva è scesa da cinque (83%) su sei nella settimana 3 a due (12%) su 17 entro la settimana 6.

Tre (4%) pazienti avevano trombi significativi, senza emboli polmonari. Sette (9%) pazienti hanno ricevuto anticoagulante terapeutica (tabella 3), sia a causa di trombi sia a causa di preoccupazioni sui microtrombi diffusi.

Tabella 3 Interventi per i pazienti con PIMS-TS ammessi alle unità di terapia intensiva pediatrica

Pazienti (n = 78)
Massimo livello di supporto respiratorio
Nessun supporto respiratorio12 (15%)
Solo ossigeno12 (15%)
Terapia della cannula nasale ad alto flusso13 (17%)
Non-invasive ventilation5 (6%)
Ventilazione meccanica invasiva36 (46%)
Ossigenazione extracorporea della membrana3 (4%)
Supporto cardiovascolare
Bolo fluido72 (92%)
Infusione inotropica o vasoattiva65 (83%)
Terapia sostitutiva renale1 (1%)
Terapie farmacologiche
antibiotici78 (100%)
steroidi57 (73%)
Immunoglobulina per via endovenosa59 (76%)
Immunomodulazione con agenti biologici *17 (22%)
anakinra8 (10%)
infliximab7 (9%)
tocilizumab3 (4%)
rituximab1 (1%)
Aspirina o altra terapia antipiastrinica45 (58%)
anticoagulazione
Profilattico32 (41%)
Terapeutico7 (9%)
Terapia antivirale (remdesivir)1 (1%)
Figura miniatura gr2
Figura 2 Numero di pazienti con PIMS-TS ricoverati in reparti di terapia intensiva pediatrica nel Regno Unito e percentuale di trattamenti individuali nel tempo Sono
state escluse settimane con meno di tre pazienti. Biologico si riferisce a qualsiasi anakinra, infliximab, tocilizumab o retiximab. PIMS-TS = sindrome multisistemica infiammatoria pediatrica associata temporalmente a SARS-CoV-2.

Un terzo (28 [36%] di 78) di pazienti ha riscontrato anomalie dell’arteria coronarica durante l’ecocardiografia durante l’ammissione alla PICU. 18 avevano evidenza di aneurismi e dieci avevano arterie coronarie che erano caratterizzate come insolitamente ecogeniche.

Non ci sono state differenze evidenti nei dati demografici, nelle caratteristiche di presentazione o nel livello di terapie invasive tra i pazienti con anomalie delle arterie coronarie e quelli con arterie coronarie normali, o quelli che erano invasivamente ventilati e quelli che non lo erano (tabella 4).

Tabella 4 Confronto tra le principali caratteristiche demografiche, test di laboratorio, terapie e altre caratteristiche di presentazione in pazienti con o senza anomalie coronariche e quelli che erano invasivamente ventilati e quelli che non lo erano

Qualsiasi anomalia dell’arteria coronaria (n = 28)Nessuna anomalia dell’arteria coronaria (n = 50)Invasivamente ventilato (n = 36)Non invasivamente ventilato (n = 42)
Età media, anni11 (7–13)11 (8–14)10 (8–13)11 (6–14)
Male sex16 (57%)34 (68%)23 (64%)29 (69%)
Non-white23 (82%)38 (76%)29 (81%)32 (76%)
Highest CRP (mg/L)227 (166–292)283 (206–328)294 (225–355)227 (179–298)
Conta piastrinica più bassa (× 10 9  cellule per L)143 (95–164)150 (83–197)125 (81–168)151 (96–185)
Conta linfocitaria più bassa (× 10 9  cellule per L)0·70 (0·4–1·2)0·72 (0·5–1·0)0·74 (0·5–51·0)0·70 (0·4–1·1)
Massima ferritina (μg / L)1205 (536–2468)1156 (563–1803)1205 (653–2124)858 (449–1506)
Troponina più alta (ng / L)187 (49–574)120 (21–818)253 (68–892)147 (45–809)
Dimeri D più alti (ng / L)4990 (2425–7691)4080 (2538–7537)4897 (3350–9420)3660 (2021–6409)
Eruzione cutanea11 (39%)22 (44%)15 (42%)20 (48%)
Congiuntivite9 (32%)13 (26%)8 (22%)15 (36%)
Shock26 (93%)42 (84%)30 (83%)38 (90%)

I dati sono n (%) o mediana (IQR). CRP = proteina C reattiva. NA = non applicabile.

Fonte …. The Lancet

Storia….

Quando la pandemia di COVID-19 è stata segnalata per la prima volta in Asia e inizialmente diffusa in tutto il mondo, i pediatri erano grati che i bambini sembravano essere solo lievemente sintomatici con l’infezione nella maggior parte dei casi.

Quindi, un avviso allarmante è arrivato dal Servizio Sanitario Nazionale in Inghilterra nell’aprile 2020 sui casi di bambini e adolescenti in età scolare che presentano febbre, ipotensione, dolore addominale grave e disfunzione cardiaca che sono risultati positivi all’infezione da SARS-CoV-2 Saggio RT-PCR rinofaringeo o mediante test anticorpali.

Questi bambini hanno avuto risultati di laboratorio della tempesta di citochine, inclusi alti livelli sierici di IL-6, e generalmente hanno richiesto un supporto inotropico per aumentare la gittata cardiaca con la rara necessità di ossigenazione extracorporea della membrana.

Quasi tutti questi bambini non hanno più avuto bisogno di cure intensive dopo solo pochi giorni e sono guariti completamente, sebbene i decessi rari siano dovuti a complicazioni dell’ossigenazione extracorporea della membrana.

Sono stati segnalati casi di bambini che presentano questa condizione dal Regno Unito1, dall’Italia2, dalla Spagna3, dalla Francia e dalla Svizzera4 e dagli Stati Uniti5. Il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ha sviluppato una definizione di caso per l’uso negli Stati Uniti e ha definito la condizione sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C).

I medici hanno notato alcune somiglianze cliniche tra MIS-C e malattia di Kawasaki (KD), una malattia febbrile della prima infanzia che comporta infiammazione dei vasi sanguigni che può provocare aneurismi dell’arteria coronarica.

KD è attualmente di eziologia sconosciuta, sebbene sostanziali progressi recenti supportino un virus onnipresente attualmente non identificato come causa6. I pazienti con MIS-C possono presentare alcune delle caratteristiche cliniche della KD, tra cui febbre, dilatazione dei vasi sanguigni congiuntivali, eruzione cutanea e arrossamento dell’orofaringe.

Tuttavia, questi segni clinici possono essere osservati in molte malattie infettive durante l’infanzia e non sono specifici per nessuna diagnosi. È quindi emersa la questione se MIS-C e KD siano la stessa entità.

L’epidemiologia della KD è stata praticamente identica in tutti i paesi del mondo negli ultimi 50 anni o più, con l’80% dei casi che si verificano in bambini di età inferiore ai 5 anni e con un’incidenza di picco a circa 10 mesi di età.

Ciò è in netto contrasto con l’epidemiologia del MIS-C, che colpisce i bambini più grandi e gli adolescenti. Vari reperti di laboratorio caratteristici nel MIS-C, come la leucopenia e livelli estremamente alti di peptide ventricolare natriuretico (un marker di insufficienza cardiaca), non sono caratteristiche di KD.

I bambini asiatici hanno il più alto tasso di KD nel mondo, mentre i bambini di origine africana sembrano essere particolarmente a rischio di sviluppare MIS-C1. Nessun caso di MIS-C è stato segnalato in Cina e Giappone7. È chiaro che l’epidemiologia delle due condizioni è abbastanza diversa e, pertanto, è importante evitare di saltare alle conclusioni su un’eziologia simile.

A causa delle caratteristiche cliniche sovrapposte e della mancanza di un test diagnostico per KD o MIS-C, distinguere le due condizioni in un singolo paziente può essere difficile. Diversi gruppi hanno riportato la rara comparsa di aneurismi coronarici nei bambini con MIS-C1,2, ma non è chiaro se MIS-C possa provocare questa complicazione o se questi bambini abbiano effettivamente avuto KD.

Se l’infezione da SARS-CoV-2 può provocare aneurismi coronarici durante l’infanzia, sarebbe il primo virus a dimostrarlo. Più spesso, nel MIS-C è riportata una lieve dilatazione transitoria delle arterie coronarie, come si verifica in un’altra condizione pediatrica che è anche associata ad alti livelli sierici di IL-6, artrite idiopatica giovanile a insorgenza sistemica.

Sebbene SARS-CoV-2 non sia stato definitivamente dimostrato come causa di MIS-C, il fatto che MIS-C sia comparso durante le epidemie di COVID-19 in Europa e negli Stati Uniti è altamente suggestivo.

Se la condizione diventa meno comune quando la pandemia cessa, supporterà ulteriormente un’associazione. Tuttavia, rimangono molte domande. Perché questa condizione non è stata osservata in Cina, dove è stato segnalato per la prima volta il virus?

È una condizione così rara da essere osservata solo in nazioni con un numero molto elevato di casi di COVID-19 (come Stati Uniti, Spagna, Italia, Francia e Regno Unito) ma non in nazioni con meno casi (come Giappone e Cina)?

Il virus è forse cambiato in qualche modo nel tempo e ciò ha comportato un cambiamento nella sua patogenicità?

Qualche altra politica nei singoli paesi ha influenzato la prevalenza di MIS-C (ad esempio, la somministrazione infantile del vaccino BCG)? 

Attualmente mancano i dati per rispondere a queste importanti domande.

Se MIS-C è effettivamente correlato all’infezione da SARS-CoV-2, il meccanismo patofisiologico della malattia non è chiaro. Alcuni hanno suggerito che la condizione non è il risultato di un’infezione virale acuta, ma è un fenomeno post-infettivo correlato al potenziamento della malattia mediato da anticorpi IgG.

Questa ipotesi sembra essere emersa per due motivi principali. Innanzitutto, i casi di MIS-C sono ritardati rispetto al picco dell’infezione da SARS-CoV-2 in almeno alcuni paesi. Tuttavia, poiché i bambini probabilmente acquisiscono il virus dai loro genitori a causa delle restrizioni del soggiorno a casa, ci si può aspettare un ritardo dal picco dei casi negli adulti.

In secondo luogo, i bambini con MIS-C risultano più spesso positivi all’anticorpo per SARS-CoV-2 che al virus che utilizza il test RT-PCR rinofaringeo.

Tuttavia, i bambini con MIS-C presentano una presentazione prevalentemente gastrointestinale della loro malattia con pochi o nessun sintomo respiratorio nella maggior parte dei casi. 

Pertanto, il virus può replicarsi principalmente nel tratto gastrointestinale; è stato dimostrato che gli enterociti sono prontamente infettati da SARS-CoV-2 (RIF.8), e si è scoperto che i pazienti con MIS-C sottoposti a laparotomia esplorativa presentano adenite mesenterica, a supporto dell’infezione gastrointestinale4. I test delle feci RT-PCR per il virus non sono ampiamente disponibili clinicamente e non sono stati riportati per i bambini con MIS-C.

Inoltre, la presenza di anticorpi verso SARS-CoV-2 non implica di per sé un processo post-infettivo, poiché durante la seconda settimana di infezione possono insorgere anticorpi. Inoltre, mancano informazioni sulla specificità dei test sugli anticorpi eseguiti in pazienti con MIS-C, che possono essere ampiamente variabili.

Man mano che l’infezione SARS-CoV-2 si diffonde in una comunità, causando un’infezione asintomatica o lievemente sintomatica nella maggior parte dei bambini, i test anticorpali positivi diventeranno sempre più comuni e saranno necessari controlli infantili per stabilire un’associazione tra SARS-CoV-2 e una malattia particolare.

Di interesse, il peggioramento della malattia non è stato finora un problema clinico evidente nei pazienti con COVID-19 che sono trattati con plasma convalescente, come ci si potrebbe aspettare se il potenziamento mediato dagli anticorpi sia un meccanismo importante per lo sviluppo di gravi complicanze COVID-19 .

Un’ipotesi alternativa convincente per la marcata tempesta di citochine sperimentata da bambini con MIS-C deriva dalla ben nota capacità dei coronavirus di bloccare le risposte di interferone di tipo I e di tipo III9, con il potenziale esito di una tempesta di citochine ritardata in pazienti con risposte immunitarie che non possono controllare bene la replicazione virale o in quelli con carica virale SARS-CoV-2 inizialmente elevata9,10 (Fig. 1).

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Fig. 1
Patogenesi della sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini: un’ipotesi.
I tempi della risposta dell’interferone (IFN) all’infezione da SARS-CoV-2 possono variare con la carica virale e le differenze genetiche nella risposta dell’ospite. Quando la carica virale è bassa, le risposte dell’IFN sono coinvolte e contribuiscono alla clearance virale, con conseguente lieve infezione. Quando la carica virale è elevata e / o i fattori genetici rallentano le risposte antivirali, la replicazione del virus può ritardare la risposta IFN e può verificarsi una tempesta di citochine prima che le risposte adattative eliminino il virus, causando malattie gravi inclusa la sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C). Adattato con il permesso di REF.9, Elsevier.

La definizione del caso CDC di MIS-C è estremamente ampia e sarebbe soddisfatta in molti bambini con COVID-19 acuta, KD, altre infezioni virali, artrite idiopatica giovanile a insorgenza sistemica e molte altre condizioni infettive e infiammatorie dell’infanzia.

Una definizione così ampia del caso complicherebbe probabilmente l’identificazione del vero spettro e le potenziali complicanze del MIS-C. È probabile che concentrarsi sui pazienti con le presentazioni inizialmente descritte di shock, dolore addominale grave e disfunzione miocardica sarà più informativo negli studi di ricerca urgentemente necessari per comprendere la fisiopatologia e gli esiti clinici del MIS-C.


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