Cancro: le cellule T CAR potrebbero fungere da vaccino

In uno studio clinico che ha valutato una nuova opzione di immunoterapia per il trattamento del cancro, un bambino con rabdomiosarcoma, una forma di cancro muscolare, che si era diffusa nel midollo osseo, non ha mostrato alcun cancro rilevabile a seguito del trattamento con cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR) che sono state progettate per colpire la proteina HER2 sulla superficie delle cellule tumorali.

Il processo, condotto da ricercatori del Baylor College of Medicine, dell’ospedale pediatrico del Texas e dell’ospedale metodista di Houston, è stato recentemente pubblicato sulla rivista Nature Communications.

“Il tumore di questo bambino era considerato ad alto rischio perché non aveva risposto alla chemioterapia standard. Di conseguenza, questo bambino è stato candidato a ricevere una nuova promettente terapia con cellule T CAR , una forma personalizzata di immunoterapia che reindirizza le cellule T immunitarie del paziente per riconoscere e combattere il tumore “, ha dichiarato il primo e corrispondente autore Dr. Meenakshi Hegde, professore assistente di ematologia-oncologia pediatrica presso il Baylor College of Medicine e Texas Children’s.

Circa il 75 percento delle cellule tumorali in questo paziente mostrava una proteina sulla loro superficie chiamata HER2. 

I ricercatori hanno riprogrammato le cellule T per colpire la proteina HER2 ingegnerizzandole geneticamente per esprimere le molecole CAR che riconoscono le cellule tumorali che esprimono HER2 (HER2 +).

In un precedente studio clinico, lo studio HEROS, i ricercatori hanno scoperto che le cellule T CAR dirette alle cellule tumorali HER2 + avevano un profilo di sicurezza favorevole.

Questo trattamento con cellule T CAR della prima generazione ha prodotto benefici clinici in un piccolo sottogruppo di pazienti, ma non ha sradicato i loro tumori.

“Dallo studio HEROS, abbiamo appreso che le cellule T HER2-CAR si espandevano ma non persistevano nei pazienti, il che potrebbe in parte spiegare la mancanza di risposte antitumorali”, ha affermato Hegde, che fa anche parte del Dan L Duncan Comprehensive di Baylor Centro per il cancro.

Per superare questa limitazione, Hegde e i suoi colleghi hanno aggiunto successive infusioni di cellule T HER2-CAR insieme a chemioterapia a basse dosi per eliminare le normali cellule T come strategia per migliorare l’espansione e la persistenza delle cellule T HER2-CAR infuse in uno studio che hanno chiamato , HEROS 2.0.

La chemioterapia linfodepleta somministrata prima del trasferimento delle cellule T HER2-CAR ha eliminato le cellule immunitarie esistenti del paziente, creando uno spazio per l’espansione delle cellule T CAR ingegnerizzate nel paziente.

“Sebbene il bambino abbia avuto una risposta duratura alle cellule T HER2-CAR senza che sia stato rilevato alcun tumore, il tumore è tornato sei mesi dopo aver interrotto le infusioni di cellule T.

Fortunatamente, il bambino ha ottenuto una seconda remissione dopo il ritrattamento con cellule T HER2-CAR “, ha affermato Hegde. 

“Considerando le numerose sfide nel trattare con successo i tumori solidi usando le cellule T CAR, raggiungere questa eccezionale risposta tumorale è molto incoraggiante.”

Al momento di questo rapporto, il bambino ha 19 mesi di pausa dal trattamento con cellule T e rimane sano e privo di cancro.

Nuovi approfondimenti su come si è verificata questa ripresa eccezionale

La risposta tumorale sostenuta in questo bambino ha fornito ai ricercatori importanti spunti su come il cancro è stato eliminato. Le cellule T CAR sono state sviluppate per riconoscere e attaccare le cellule tumorali HER2 +. 

Sebbene non tutte le cellule tumorali esprimessero HER2 sulla superficie cellulare, il tumore è stato eliminato nella sua interezza spingendo la domanda su come le cellule cancerose HER2 negative sono state sradicate.

“Abbiamo trovato prove che suggeriscono che, in seguito all’infusione di cellule T CAR specifiche per HER2, il sistema immunitario del paziente è stato reclutato per agire contro il tumore, il che potrebbe aiutare a spiegare la risposta completa duratura”, ha detto Hegde.

“Abbiamo in programma di condurre esperimenti più dettagliati in un gruppo più ampio di pazienti trattati con cellule T CAR HER2 per comprendere meglio il coinvolgimento del sistema immunitario del paziente nell’eliminazione del cancro”.

“È affascinante vedere il rimodellamento del compartimento delle cellule T del paziente e lo sviluppo di anticorpi diretti contro le proteine ​​implicate nella sopravvivenza del tumore e nelle metastasi nel corso del trattamento in questo bambino.

I meccanismi di attivazione immunitaria e i target tumorali associati spiegati durante la risposta acquisita, potrebbero informare nuovi approcci per combattere i tumori difficili da trattare “, ha affermato il dott. Sujith Joseph, scienziato senior presso il Center for Cell and Gene Therapy di Baylor, che ha condotto approfondimenti valutazione della risposta immunitaria del paziente.

“Questo studio mostra che le cellule T CAR potrebbero forse agire da vaccini esponendo le proteine ​​del cancro al sistema immunitario del paziente. Con una maggiore comprensione e un ulteriore perfezionamento del loro design, le cellule T CAR potrebbero essere efficaci contro alcune incurabili neoplasie “, ha affermato l’autore senior Dr. Nabil Ahmed, professore associato di pediatria e immunologia presso il Baylor e il Texas Children’s Hospital.

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La comprensione della complessa relazione tra il sistema immunitario e le cellule tumorali ha fornito lo sviluppo accelerato del trattamento del cancro come il ringiovanimento dell’immunità ospite, l’addestramento delle cellule immunitarie contro le cellule tumorali, la rimozione degli esaurimenti delle cellule immunitarie contro gli antigeni tumorali ecc.

L’accensione di cellule immunitarie contro le cellule tumorali mediante terapie mediate dagli anticorpi o la reinfusione di cellule immunitarie addestrate nel malato di cancro sono eccellenti esempi di immunoterapia del cancro [1, 2, 3].

Poiché le cellule tumorali utilizzano vari meccanismi di fuga per sopravvivere alla sorveglianza immunitaria, la questione vitale è come le cellule immunitarie possano essere riprogrammate geneticamente per riconoscere e uccidere le cellule tumorali.

La ricerca approfondita che impiega le cellule immunitarie nel trattamento del cancro ha portato allo sviluppo di immunoterapie a base di anticorpi [2], trapianto di cellule staminali allogeniche [4] e terapia con cellule T dei recettori degli antigeni chimici (CAR) [5].

Tra tutte le terapie basate sulle cellule, sono emerse le cellule T portanti CAR (cellula T) CAR progettate geneticamente per colpire le cellule tumorali come terapia di successo nelle neoplasie ematologiche.

Il suo ruolo senza precedenti nel trattamento del cancro [6, 7, 8, 9] è stato dovuto a una migliore comprensione di trascrittomica, proteomica, genomica e saggi basati sulle cellule. 

Nel 2017, due terapie con cellule T CAR-CD19 anti-CD19 sono state approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense Tisagenlecleucel (Kymriah, Novartis) e Axicabtageneciloleucel (Yescarta, Kite Pharma).

Tuttavia, i follow-up a lungo termine hanno mostrato [10, 11] lo sviluppo della resistenza contro la terapia con cellule T CAR, che necessita di ulteriori valutazioni [12]. 

Molte opportunità per migliorare l’efficacia e la sicurezza di questa terapia possono stabilire un paradigma della terapia con cellule T CAR non solo nelle neoplasie ematologiche ma anche nei tumori solidi che spesso presentano resistenza ad essa.

Pertanto, abbiamo discusso le principali chiavi delle cellule T CAR concentrandosi su “come improvvisarlo per minimizzare fallimenti e ricadute” per un risultato migliore. Ciò include la discussione sull’effetto del carico di mutazione tumorale (TMB), sul microambiente tumorale (TME), sul ruolo dei meccanismi epigenetici e sulle possibili terapie di combinazione.

Fino a quando la terapia con cellule T CAR non sarà resa accessibile, il suo potenziale per ridurre l’onere della malattia rimarrà inutilizzato. Pertanto, la riduzione dei costi di produzione dovrebbe essere prioritaria valutando la necessità (quindi la domanda), la disponibilità di personale qualificato e infrastrutture, che possono contribuire alla minimizzazione dei costi e quindi ad un uso più ampio. 

Recenti osservazioni sui casi di cancro, che aumentano notevolmente ogni anno, sono piuttosto allarmanti (Figura 1).

Pertanto, la necessità di stabilire terapie migliori a costi accessibili è la nostra priorità. Proponiamo una collaborazione triangolare tra ospedale, università e industria che potrebbe migliorare ulteriormente la qualità e l’accessibilità economica di questa terapia cellulare, in particolare per le nazioni in via di sviluppo economico.

Strategie nella terapia con cellule T CAR

Il successo della terapia con cellule T CAR è stato sviluppato da attente considerazioni di fattori cruciali come

• Selezione di tumori in cui può agire in modo ottimale;
• Identificazione degli antigeni tumorali appropriati;
• Selezione di costrutti genici per progettare recettori chimerici;
• Selezione di cellule immunitarie per l’ingegneria dei recettori contro l’antigene tumorale;
• Selezione di altri determinanti di efficacia contro le cellule tumorali come l’affinità di CAR per gli antigeni tumorali;
• Selezione di appropriati fattori di crescita nello sviluppo delle cellule T CAR;
• e potenziali tossicità associate alla terapia, compresa la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità.

Con l’avvento di nuove tecnologie come il saggio cellulare in tempo reale e il sequenziamento di prossima generazione, questi fattori cruciali possono essere sfruttati per migliorare ulteriormente le prestazioni delle cellule T CAR (Figura 2).

La terapia con cellule T CAR si basa sulla natura delle cellule tumorali (soppressive o infiltrative) che trasportano specifici antigeni tumorali [13]. Le neoplasie ematologiche sono state trattate con successo dalla terapia con cellule T CAR rispetto ai tumori solidi [11].

Ad esempio, la selezione dell’antigene CD19 nelle neoplasie ematologiche era prossima alla perfezione a causa dell’antigene prontamente disponibile per il suo riconoscimento da parte delle cellule T CAR dell’anti-CD19.

Tuttavia, nel caso di tumori solidi, le cellule T CAR generalmente non hanno interagito con gli antigeni del tumore a causa di barriere fisiche e di un microambiente tumorale immunosoppressivo (TME) [12]. Sono stati proposti e riportati approcci ancora efficaci per i tumori solidi [14].

Finora, l’antigene di maggior successo è stato il CD19, un antigene associato al tumore (TAA) e non gli antigeni specifici del tumore o gli antigeni del cancro-germinale / testicolo del cancro [15]. Tuttavia, altri TAA (CD20, CD22 o CD19 e CD22 insieme, CD 30) sono stati utilizzati anche in varie immunoterapie tumorali [16, 17, 18, 19]. Vari altri antigeni tumorali possono anche fornire indicazioni e opportunità per progettare i recettori in modo appropriato [1].

L’efficace cellula T citotossica nella cellula T CAR porta una proteina del recettore geneticamente modificata sulla sua superficie, equivalente al recettore delle cellule T (TCR) ma riconosce l’antigene tumorale indipendente dal maggiore complesso di istocompatibilità che è una caratteristica aggiuntiva.

Molti tipi di CAR sono stati progettati e utilizzati con successo [20]. Per ridurre il costo della terapia con cellule T CAR, è emerso il concetto di Universal CAR (UniCAR) e di cellule T universali [21].

UniCAR contiene una molecola a ponte che funge da connettore attraverso un dominio diretto contro un antigene tumorale e un epitopo riconosciuto dal dominio di segnalazione di una CAR convenzionale. Pertanto, le cellule T con UniCAR possono essere preparate da donatori allogenici sani evitando il sangue del paziente che può avere un basso numero di cellule T.

La malattia del trapianto contro l’ospite, che è una risposta immunologica avversa dovuta al trapianto, può essere abolita dall’eliminazione genetica o dall’interruzione del gene TCR e / o dei loci HLA di classe I delle cellule T allogeniche [21]. 

Tuttavia, ciò richiede un’ulteriore convalida prima di essere praticato. Questo approccio può essere molto utile nella riduzione dei costi delle cellule T CAR in quanto abolirà le fasi iniziali che coinvolgono il paziente.

In precedenza, una tecnica simile in cui le cellule immunitarie isolate dalla regione tumorale, cresciute al di fuori del corpo e reinfuse di nuovo nel paziente per uccidere le cellule tumorali, è stata descritta come trasferimento di cellule adottive (ACT) [1].

La scelta delle cellule immunitarie per ACT è un passo fondamentale in quanto ce ne sono diverse, vale a dire le cellule Natural Killer, i linfociti infiltranti il ​​tumore, le cellule T e le cellule dendritiche [22]. Quindi, ognuna di queste cellule può essere geneticamente modificata per riprogrammarle contro le cellule tumorali.

Tuttavia, le cellule T sono state utilizzate con successo nella maggior parte dei casi per lo sviluppo di immunoterapie basate su cellule [6] a causa delle loro proprietà intrinseche di proliferazione, citotossicità e memoria. L’efficacia e la persistenza delle cellule T CAR in vivo determinano l’esito positivo della terapia.

Pertanto, i fattori che contribuiscono alle loro funzioni effettive sono presi in considerazione negli approcci esistenti. È stato scoperto che i componenti cellulari (altri sottotipi di cellule T) l’uso di fattori di crescita e interleuchine per l’attivazione e la proliferazione delle cellule T CAR influenzano le prestazioni delle cellule T CAR in vivo [23, 24, 25].

Pertanto, le cellule leucemiche devono essere esaurite prima di isolare le cellule T per la preparazione delle cellule T CAR [9, 24]. Altrettanto importante è il rapporto tra CD4 + e CD8 + o cellula T totale isolata dai pazienti [17, 26].

Alcuni studi hanno riportato che potrebbe essere difficile isolare un numero sufficiente di cellule T da pazienti con casi recidivanti / refrattari o da quelli che avevano più cicli di chemioterapia.

Inoltre, a causa dell’eterogeneità tra i campioni di sangue del paziente, la proliferazione e l’efficacia delle cellule T CAR preparate, hanno mostrato capacità funzionali diverse, sebbene una quantità sufficiente di linfociti CD3 + sia stata isolata per produrre cellule T CAR [27].

In sintesi, è essenziale comprendere meglio le diverse strategie della terapia con cellule T CAR (riassunte nella Figura 2) per lo sviluppo di nuovi approcci per il trattamento del cancro.

Fallimenti / recidive
Sono stati segnalati fallimenti e recidive nella maggior parte dei trattamenti contro il cancro e la terapia con cellule T CAR non fa eccezione poiché l’immunità individuale e le condizioni di comorbilità variano tra le coorti [28]. Comprendere questi eventi è la prossima pietra miliare per i migliori risultati di questa terapia.

Studi di sopravvivenza a lungo termine nella terapia con cellule T CAR hanno indicato casi di recidiva della malattia entro un anno dal trattamento [10, 11]. In un raro caso, un paziente che inizialmente non ha risposto alla terapia ha mostrato una remissione completa dopo l’evoluzione clonale di uno dei cloni delle cellule T CAR con mutazione ipomorfica in uno dei suoi geni soppressori del tumore [29].

Al contrario, è stato riportato un caso recidivante in una leucemia linfoblastica acuta a cellule B con espressione aberrante della mieloperossidasi dopo terapia con cellule T CAR [30]. Questi risultati suggeriscono l’importanza degli studi meccanicistici sulla terapia con cellule T CAR con più casi per comprendere l’espressione genica alterata che mostra due fenomeni opposti: una remissione e l’altra, recidive dopo la terapia.

Per avere un quadro completo degli eventi che si verificano in caso di insuccesso e ricadute, le strategie impiegate dalle cellule tumorali per sfuggire alle cellule T CAR richiedono un’attenzione speciale [31, 32].

In generale, le cellule tumorali sfuggono di –

• Commutazione di derivazione [33, 34];
• perdita dell’antigene tumorale, ad esempio CD 19, o epitopo nascosto dal riconoscimento [35];
• Immunomodulazione delle cellule immunitarie ospiti per sfuggire ai sorveglianze [36];
• Esaurimento delle cellule T e modulazione epigenomica del paesaggio [37].

Esempi, quali marcatori di lignaggio, inclusa la conversione mieloide in pazienti in seguito a terapia con CAR CD19, sono stati osservati nei modelli di leucemia linfoblastica acuta murina (TUTTI) dopo gli effetti a lungo termine delle cellule CAR-T CD19 [33]. Inoltre, un fenotipo mieloide CD19-negativo è responsabile della fuga immunitaria della leucemia a lignaggio misto (MLL) dalla terapia con cellule T-CAR CD19 [35].

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More information: Meenakshi Hegde et al, Tumor response and endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in a child with metastatic rhabdomyosarcoma, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-17175-8