COVID-19: vaccino Moderna mRNA-1273 – Più della metà dei partecipanti ha riferito affaticamento, mal di testa, brividi, mialgia o dolore nel sito di iniezione

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Un vaccino sperimentale, mRNA-1273, progettato per proteggere dalla SARS-CoV-2, il virus che causa la malattia di coronavirus 2019 ( COVID-19 ), è stato generalmente ben tollerato e ha spinto a neutralizzare l’attività degli anticorpi negli adulti sani, secondo i risultati provvisori pubblicati online oggi nel The New England Journal of Medicine.

Il processo in corso di Fase 1 è supportato dal National Institute of Allergy and Malattie infettive (NIAID), parte del National Institutes of Health.

Il vaccino sperimentale è stato sviluppato congiuntamente da ricercatori della NIAID e della Moderna, Inc. di Cambridge, Massachusetts. Prodotto da Moderna, l’mRNA-1273 è progettato per indurre anticorpi neutralizzanti diretti verso una porzione della proteina “spike” del coronavirus, che il virus utilizza per legarsi ed entrare nelle cellule umane.

Il processo è stato condotto da Lisa A. Jackson, MD, MPH, del Kaiser Permanente Washington Health Research Institute di Seattle, dove il primo partecipante ha ricevuto il vaccino candidato il 16 marzo.

Questo rapporto intermedio dettaglia i risultati iniziali dei primi 45 partecipanti dai 18 ai 55 anni iscritti ai siti di studio a Seattle e alla Emory University di Atlanta.

Tre gruppi di 15 partecipanti hanno ricevuto due iniezioni intramuscolari, a distanza di 28 giorni, di 25, 100 o 250 microgrammi (mcg) di vaccino sperimentale. Tutti i partecipanti hanno ricevuto un’iniezione; 42 hanno ricevuto entrambe le iniezioni programmate.

Ad aprile, il processo è stato ampliato per arruolare adulti di età superiore ai 55 anni; ora ha 120 partecipanti. Tuttavia, i risultati recentemente pubblicati riguardano solo la fascia di età dai 18 ai 55 anni.

Per quanto riguarda la sicurezza, non sono stati segnalati eventi avversi gravi. Più della metà dei partecipanti ha riportato affaticamento, mal di testa, brividi, mialgia o dolore nel sito di iniezione.

Gli eventi avversi sistemici sono stati più comuni dopo la seconda vaccinazione e in coloro che hanno ricevuto la dose di vaccino più alta.

I dati sugli effetti collaterali e le risposte immunitarie a vari dosaggi di vaccino hanno informato le dosi utilizzate o pianificate per l’uso negli studi clinici di fase 2 e 3 del vaccino sperimentale.

L’analisi intermedia include i risultati dei test che misurano i livelli di attività neutralizzante indotta dal vaccino fino al giorno 43 dopo la seconda iniezione.

Due dosi di vaccino hanno portato alti livelli di attività anticorpale neutralizzante che erano superiori ai valori medi osservati nei sieri convalescenti ottenuti da persone con malattia COVID-19 confermata .

Uno studio clinico di fase 2 di mRNA-1273, sponsorizzato da Moderna, ha iniziato le iscrizioni alla fine di maggio. Sono in corso piani per l’avvio di una prova di efficacia di fase 3 a luglio 2020.


Necessità di vaccino contro il coronavirus
Vi è stata una ricerca intensiva di un farmaco efficace contro il virus o la malattia risultante e non ha portato a nessun agente rivoluzionario. Pochi farmaci, vale a dire idrossiclorochina e remdesivir, sono stati sostenuti come misure disperate per combattere la COVID-19 sulla base di alcuni studi preliminari, contraddittori e inconcludenti.19, 20, 21, 22, 23

Ciò di cui abbiamo bisogno è un farmaco che sia almeno il 95% efficace per fermare la pandemia.

Questi e altri farmaci possono salvare vite umane, ma non sono affatto vicini a quel potere di portare la normalità nel caos totale causato dalla pandemia.24 Questo ci lascia con una sola scelta, vale a dire un vaccino efficace e sicuro che deve essere prodotto il più presto possibile e disponibile per tutti i paesi e le popolazioni colpite dalla pandemia a un prezzo accessibile 25,26

Un vaccino ha il potere di generare l’immunità al gregge nelle comunità, che ridurrà l’incidenza della malattia, bloccherà la trasmissione e ridurrà il carico sociale ed economico della malattia. Una copertura immunitaria molto elevata può combattere efficacemente la pandemia, prevenire ondate secondarie di infezione e controllare gli scoppi di infezione endemica stagionale.

Alla fine, la malattia può essere sradicata come è accaduto in molte altre malattie che hanno avuto anche con un potenziale superiore a COVID-19 di causare pandemie, vale a dire vaiolo, poliomielite, ecc. 27,28

Immunologia del vaccino – Risposta immunitaria adattiva

Un vaccino è una preparazione medica che va dagli organismi intatti (attenuati vivi o inattivati) alle parti geneticamente modificate degli organismi (antigenici) che inducono entrambi i bracci del sistema immunitario adattativo e stimolano un numero sufficiente di linfociti T e linfociti B.29

I vaccini devono contenere antigeni necessari per montare la risposta specifica senza causare la malattia. Una volta sfidate con l’agente patogeno, le cellule della memoria producono cellule T effettrici e cellule B che producono anticorpi e combattono l’infezione.

Gli anticorpi devono essere del tipo neutralizzante che si lega al virus e bloccare l’infezione.30 Il virus rivestito con anticorpi neutralizzanti non può interagire con il recettore o potrebbe non essere in grado di ricoprire il genoma.

La maggior parte dei vaccini attualmente autorizzati inducono risposte anticorpali neutralizzanti in grado di mediare la protezione a lungo termine contro i virus litici come l’influenza e il vaiolo.31

Le risposte basate sulle cellule T che riconoscono e uccidono le cellule infette combattono anche l’infezione.32 Dopo l’elaborazione dell’antigene nelle cellule dendritiche, i piccoli peptidi vengono visualizzati sulla superficie cellulare nella scanalatura del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) classe I e classe II molecole.

Le cellule T citotossiche (CD8 +) riconoscono i complessi peptidici di classe I MHC e si differenziano in cellule effettrici citotossiche in grado di uccidere cellule infette o agenti patogeni. Le cellule T helper (CD4 +) riconoscono i complessi peptidici di classe II MHC e si differenziano nelle cellule effettrici che producono preferibilmente citochine T helper 1 (Th1) o T helper cell 2 (Th2) (Figura 1).

Th1 supporta la differenziazione delle cellule T CD8 +, che è invece inibita dalle citochine simili a Th2. I vaccini contro i patogeni cronici, vale a dire il Mycobacterium tuberculosis, la malaria, l’HCV, l’HIV, ecc., Richiedono più spesso risposte immunitarie mediate dalle cellule per controllare l’infezione.33

Figura 1
Figura 1 Disegno schematico di 8 strategie di piattaforma utilizzate per lo sviluppo di vaccini COVID-19 e il percorso che ciascuno segue per indurre la risposta immunitaria delle cellule T e B. Le strategie includono il vaccino vivo attenuato (LA), il vaccino inattivato (IA), il vaccino DNA (DNA), il vaccino RNA (RNA), il vaccino a replicazione virale vettoriale (VVR), il vettore virale non replicante (VVNR), le particelle virali (VLP ) e il vaccino subunità (subunità). CV, coronavirus; APC, cellula di elaborazione dell’antigene.

Malattie prevenibili con il vaccino
Il successo di un vaccino contro un patogeno è un problema complesso e dipende dalla biologia del virus e dal tipo di risposta immunitaria suscitata dall’organismo nei confronti dell’organismo.

Mentre i vaccini hanno avuto successo contro diversi agenti patogeni, tra cui 14 principali malattie infettive, 27,28 non tutte le malattie infettive sono prevenibili con il vaccino.34,35

Lo sviluppo di vaccini contro l’HIV e l’HCV si è rivelato impegnativo. Questi virus hanno un’eterogeneità genetica estrema, comprese le regioni ipervariabili (bersaglio di anticorpi neutralizzanti) e la mutazione contribuisce alla fuga immunitaria.36

Le mutazioni portano a una miscela di genomi nel paziente nel tempo e da paziente a paziente. Inoltre, gli anticorpi montati contro tali infezioni virali sono prevalentemente non neutralizzanti.

Gli anticorpi neutralizzanti sono spesso assenti o deboli per combattere il patogeno o neutralizzare solo una ristretta gamma di ceppi virali circolanti e compaiono solo in un sottogruppo di pazienti che si riprendono o sono “controllori d’élite” .37

Un altro aspetto da considerare è se il virus può essere coltivato in coltura cellulare e trasmesso a piccoli animali per la sperimentazione. Da quando l’HCV è stato scoperto dalla clonazione molecolare nel 1989, la sua propagazione nella coltura cellulare è stata difficile, il che ostacola la capacità degli investigatori di sperimentare vari componenti antigenici del virus.38

Immunologia vaccinale COVID-19

Per sviluppare un vaccino sicuro ed efficace contro COVID-19 , dobbiamo considerare diverse cose sulla SARS-CoV-2 e sulla risposta immunitaria contro l’infezione naturale e il vaccino.

Mutazioni
La SARS-CoV-2 muta , quanto velocemente e le mutazioni causeranno un fenomeno di fuga immunitaria come si vede in HIV e HCV.34,35 SARS-CoV-2 ha mostrato mutazioni come è vero per ogni virus RNA.

Tuttavia, le mutazioni sono lente e lievi e i mutanti mostrano sequenze quasi simili a quelle del ceppo genitore. Dorp et al.39 hanno studiato la diversità genomica di SARS-CoV-2 e registrato 198 mutazioni ricorrenti filtrate; tuttavia, la maggior parte delle mutazioni era neutra o addirittura deleteria e priva di significato clinico nell’immunità al vaccino.

Ahmad et al.40 non hanno trovato mutazioni in 120 sequenze SARS-CoV-2 disponibili e hanno identificato un insieme di epitopi di cellule B e T derivati ​​dalle spike (S) e dalle proteine ​​nucleoproteine ​​(N) che si mappano in modo identico a SARS-CoV-2 proteine.

Questi risultati forniscono una serie di epitopi schermati che possono aiutare a guidare gli sforzi sperimentali verso lo sviluppo di vaccini contro la SARS-CoV-2.

Risposta immunitaria COVID-19

Che tipo di risposta immunitaria si verifica nella COVID-19 naturale e dopo la vaccinazione e gli anticorpi sono neutralizzanti in natura?

L’infezione da SARS-CoV-2 evoca una risposta immunitaria adattiva robusta di entrambi i bracci di tipo T e B. 41,42 Inoltre, entrambi gli anticorpi IgM e IgG compaiono intorno al decimo giorno di infezione e la maggior parte dei pazienti sieroconvertono entro 3 settimane.

Gli anticorpi vengono sollevati contro la nucleoproteina interna (N) e la proteina spike (S) del virione e hanno attività neutralizzante.43 Ora che diversi vaccini candidati sono in fase di sperimentazione clinica, gli investigatori devono studiare la forza e la natura della risposta immunitaria contro l’antigene del vaccino (principalmente proteine ​​a spillo).

COVID-19 Ri-infezioni

Le persone che guariscono dall’infezione COVID-19 sono protette da una seconda o terza infezione?

In caso di reinfezione, ciò implicherebbe che la risposta immunitaria contro la SARS-CoV-2 non è protettiva, rendendo difficili le possibilità di un vaccino efficace.

Ci sono state notizie spaventose dalla Corea del Sud su pazienti che si pensava fossero guariti da COVID-19 e si erano nuovamente dimostrati positivi.44 È iniziato un intenso dibattito sulla riattivazione o sulle reinfezioni del virus.

Presto questi rapporti furono messi a riposo e il campione positivo risultò essere frammenti morti residui del virus, non del virus, che si erano riattivati ​​o re-infettati.45 Dopo questi rapporti, 2 gruppi di investigatori hanno dimostrato che la SARS Gli anticorpi COV-2 sono protettivi.

Bao et al. ha mostrato che 2 scimmie guarite dall’infezione SARS-CoV-2 sono state protette dalla reinfezione durante la sfida durante la convalescenza.46 Gao et al. somministrato il vaccino candidato PiCoVacc Sinovac Biotech a topi, ratti e primati non umani.

Gli anticorpi allevati contro il vaccino negli animali hanno mostrato capacità di neutralizzare i ceppi di SARS-CoV-2. Tre immunizzazioni di 2 dosi (3 μg o 6 μg per dose) hanno fornito una protezione parziale o completa nei macachi contro SARS-CoV-2.47 Questi dati sono entusiasmanti e se riproducibili nell’uomo confermano che i vaccini contro COVID-19 devono essere protettivi.

Durata dell’immunità

Perché il programma di vaccinazione COVID-19 abbia successo, la risposta anticorpale montata contro il virus / vaccino deve durare a lungo. Ad oggi, non è possibile rispondere a questa domanda poiché il virus è stato nella comunità solo negli ultimi mesi.

Tuttavia, possiamo ottenere contatti dai dati generati sulla durata dell’immunità contro altri 2 coronavirus, ovvero SARS-CoV e MERS-CoV.14,17 Entrambi questi virus, che sono strettamente correlati a SARS-CoV-2, inducono una robusta cellula T e risposta immunitaria delle cellule B che è di lunga durata.

Molti vaccini candidati contro entrambi questi virus hanno superato con successo studi clinici e sono sicuri e immunogeni.48

Miglioramento dipendente dall’anticorpo

La più grande paura tra gli sviluppatori di vaccini è quella di creare un vaccino che non protegga dalle infezioni ma causi esacerbazione delle malattie, aumento della morbilità e mortalità.48, 49, 50, 51

Alcuni vaccini possono innescare il potenziamento anticorpo-dipendente (ADE), che annulla lo scopo fondamentale della vaccinazione.52 Questa risposta è mediata dal tipo di anticorpi non neutralizzanti montati contro l’infezione o la vaccinazione. La risposta immunitaria a tali vaccini è sovvertita, portando a una malattia esacerbata.

Ciò potrebbe essere dovuto ai meccanismi mediati dalle cellule portanti del recettore o del complemento Fc. La regione Fc dell’anticorpo si lega a FCγR sulle cellule immunitarie, che sovverte la risposta immunitaria riducendo le citochine TH1 (interleuchina 2 (IL-2), il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-a) e l’interferone gamma (IFN-g )) e inclina le citochine TH2 (interleuchina 10 (IL-10), interleuchina 6 (IL-6), prostaglandina E2 (PGE-2) e interferone alfa (INF-a)) e inibisce il trasduttore di segnale e l’attivatore della via della proteina di trascrizione portando ad un aumento della replicazione virale (Figura 2).

L’ADE ha un significato clinico in diverse infezioni virali tra cui influenza, RSV, SARS-CoV, MERS-CoV, virus Dengue, virus Zika e virus del Nilo occidentale. Considerando che l’ACE è un grave ostacolo allo sviluppo del vaccino, sono stati compiuti sforzi per identificare epitopi altamente selezionati per evitare la produzione di anticorpi responsabili del miglioramento della malattia.

figura 2
Figura 2 Disegno schematico che raffigura il potenziamento mediato dal recettore FCγ (FCγR) mediato da anticorpo. Questa risposta è mediata dal tipo di anticorpi non neutralizzanti montati contro l’infezione o la vaccinazione. La risposta immunitaria a tali vaccini è sovvertita, portando a una malattia esacerbata. La regione Fc dell’anticorpo si lega a FCγR sulle cellule immunitarie, che sovverte la risposta immunitaria riducendo le citochine TH1 (IL-2, TNF-a e IFN-γ) e inclina le citochine TH2 (IL-10, IL-6 , PGE-2 e INF-ά) e inibisce il percorso STAT che porta ad un aumento della replicazione virale. STAT-A, trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione proteina-A; IRF, fattore regolatorio dell’interferone, INOS, ossido nitrico sintetico inducibile.

ADE è stato riportato negli animali durante gli studi di vaccinazione con SARS-CoV e MERS-CoV.14,17,35

I candidati al vaccino contro i coronavirus a base di proteina spike a lunghezza intera inducono anticorpi non neutralizzanti, mancanza di protezione degli animali contro una sfida virale e potenziamento della malattia grave che si presenta come epatite potenziata, aumento della morbilità e più forte risposta infiammatoria.17

Ad oggi, non ci sono segnalazioni di ADE con l’uso di vaccini candidati COVID-19 in primati non umani e nell’uomo.51

Tuttavia, è un periodo iniziale nello sviluppo di questi vaccini e poiché la questione è di grande importanza per il successo di un tale vaccino, dobbiamo essere vigili.

ADE a seguito della vaccinazione COVID-19, se segnalata, può essere prevenuta proteggendo gli epitopi non neutralizzanti della proteina S mediante glicosilazione o selezionando epitopi neutralizzanti critici dell’antigene S per ottenere un’immunità protettiva più solida.

Sviluppo di un vaccino COVID-19

 Fasi di sviluppo del vaccino

Ogni nuovo vaccino segue un rigoroso protocollo in Ricerca e Sviluppo (R&S) che deve essere meticolosamente seguito e completato prima di essere autorizzato alla commercializzazione (Figura 3). Le autorità di regolamentazione, ovvero l’OMS, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti, l’Agenzia europea per i medicinali e le autorità nazionali di molti paesi hanno pubblicato linee guida relative alla valutazione clinica dei vaccini. 53, 54, 55 

Le linee guida per lo sviluppo del vaccino sono più rigorose di quelle intese per lo sviluppo di farmaci. La ragione di ciò è ovvia e i vaccini sono per uso globale, hanno un potenziale enorme per la produzione e la commercializzazione e vengono somministrati a popolazioni sane tra cui bambini, anziani e madri in gravidanza.

Lo sviluppo del vaccino segue uno schema graduale unico ed è ampiamente suddiviso in fasi esplorative, precliniche, cliniche e post-marketing.

Lo stadio clinico è diviso in 3 fasi, vale a dire le fasi I, II e III.

Sono necessarie 2 autorizzazioni normative, vale a dire “Autorizzazione della sperimentazione clinica” prima della fase clinica per consentire test “First-in-human” e “Richiesta / approvazione di licenza biologica” per la commercializzazione del vaccino dopo prove cliniche riuscite (Tabella 1).

Figura 3
Figura 3 Disegno schematico che mostra i passaggi nello sviluppo del vaccino. Lo sviluppo del vaccino segue uno schema graduale unico ed è ampiamente suddiviso in fasi esplorative, precliniche, cliniche e post-marketing. Lo stadio clinico è diviso in 3 fasi, vale a dire le fasi I, II e III. Sono necessarie 2 autorizzazioni regolamentari, vale a dire “Autorizzazione alla sperimentazione clinica” prima della fase clinica per consentire il test e la commercializzazione del vaccino “First-in-human” dopo test clinici di successo.

Tabella 1: fasi di sviluppo del vaccino e processo.

FaseScopoCaratteristiche
esplorativaSviluppa un vaccino.Fase intensiva di ricerca.

Identificare l’antigene sintetico o naturale.

Sviluppa un vaccino (naturale o sintetico).

Tempo: 25 anni. b

Il tasso di successo per procedere è del 40%. g

Cause di fallimento basate sulla natura dell’agente patogeno.
precliniciIl vaccino è sicuro e immunogenico.

Valutare la dose iniziale per studi sull’uomo.
Soggetti: Il vaccino è studiato in colture cellulari e animali.

Design: tossicità e risposta anticorpale, studi di sfida.

Tempo: <1 anno.

Il successo per procedere è del 33%. g

Cause di fallimento: risposta immunitaria tossica o inefficace al vaccino, insufficiente.
Autorizzazione alla sperimentazione clinicaConsenti esperimenti umani (Domanda di IND)La base per le fasi di autorizzazione-produzione e metodi analitici per la produzione di vaccini e placebo,

disponibilità e stabilità di vaccini e placebo durante gli studi clinici.

Tempo: entro 30 giorni.
Fase I cPrimo test sull’uomo. Sicurezza del vaccino e risposta immunitaria.Soggetti: volontari sani (20-100).

Sito: vicino alle cure terziarie per un’attenta osservazione.

Progetto: studio di escalation per evitare gravi effetti avversi (SAE).

Monitoraggio: risultati sulla salute (clinica e di laboratorio) e produzione di anticorpi

Tempo: pochi lun.

Percentuale di successo per procedere al 66%. g

Attenzione: seguire rigorosi criteri go / no-go basati su dati di sicurezza e immunità
Phase IIc,d,eSicurezza del vaccino, immunità / efficacia parziale.

Dose-risposta, pianificazione e metodo di consegna
Soggetti: volontari sani (centinaia), possono includere una serie diversificata di umani.

Sito: basato sulla comunità (università, college, scuole, ecc.).

Disegno dello studio: studiato contro un vaccino placebo, adiuvante o stabilito.

Dose: testare il vaccino in diversi orari e una serie diversificata di esseri umani.

Monitoraggio: risultati sulla salute (clinica e di laboratorio) e risposta anticorpale In determinate

circostanze è possibile ottenere dati di efficacia parziale.

Tempo: 2 anni.

Percentuale di successo per procedere al 30%. g
Fase III cEfficacia e sicurezza del vaccino aSoggetti: popolazione target (migliaia).

Sito: condizioni sul campo simili al futuro uso di vaccini.

Design: Vaccino randomizzato di fronte a un placebo, adiuvante o un vaccino stabilito.

Monitor: efficacia del vaccino e SAE.

Tempo: molti anni.

Percentuale di successo per procedere al 70%. g
Domanda di licenza biologicaMarketing of vaccinefLa base per l’approvazione-Il vaccino è sicuro ed efficace nell’uomo (efficacia> 95%).

Capacità di produrre alla rinfusa per la domanda del mercato.

Costo accessibile per una popolazione sensibile.
Fase IVSorveglianza post-marketingSegnalazione spontanea (sistema di segnalazione degli eventi avversi).

Monitoraggio: dati raccolti dagli utenti finali.

Questa cifra include i vaccini che vengono abbandonati durante il processo di sviluppo. A Vaccine Efficacy (VE) = (Iu-Iv / Iu) × 100 = (1-Iv / Iu) × 100 = (1-RR) × 100%. (Iv = incidenza nel gruppo vaccinale, Iu = incidenza nel gruppo non vaccinato, RR = rischio relativo) .b La tecnologia della piattaforma ha abbreviato i tempi per la produzione di vaccini da anni a giorni.c 

Gli studi clinici sono limitanti nella commercializzazione dei vaccini. D. Studi sulla sfida umana possono essere condotti nella fase IIa in alcune malattie in cui la sfida è etica. 

Gli studi di fase IIb possono fornire dati sull’efficacia in regioni con un’alta prevalenza della malattia nella comunità 

Il costo dello sviluppo di un vaccino dalla ricerca e scoperta alla registrazione del prodotto è di circa $ 1 miliardo di dollari. Il tasso di successo complessivo per lo sviluppo del vaccino è di circa il 15%.

 Una corsa contro il tempo

Alla luce di quanto sopra, diversi fatti sullo sviluppo del vaccino sono evidenti. Lo sviluppo del vaccino dalla fase esplorativa alla commercializzazione è un processo lungo e richiede generalmente tra 5 e 10 anni. Per il vaccino COVID-19, questo periodo viene sostanzialmente compresso dall’uso della moderna tecnologia della piattaforma per sviluppare il vaccino candidato (stadio preclinico) e una rapida autorizzazione da parte delle agenzie regolatorie per gli studi clinici.

Moderna Inc. (azienda americana di biotecnologia con sede a Cambridge, Massachusetts) ha impiegato solo 42 giorni dall’analisi sequenziale del virus per creare un vaccino di nuova generazione (mRNA-1273) presso la struttura cGMP della Società.

Questo avrebbe normalmente richiesto più di 2 anni senza la tecnologia della piattaforma per sviluppare un tale vaccino. Tuttavia, gli studi clinici che seguono un protocollo unico sono “limitanti la velocità” e “che richiedono tempo”.

Anche qui, per rispondere alla pandemia, gli investigatori stanno esplorando metodi innovativi di raccolta dei dati. Molti sviluppatori stanno conducendo prove cliniche in parallelo (fase I-II) per abbreviare i tempi per l’approvazione.

Alcuni hanno iniziato a raccogliere dati sull’efficacia dalla fase II stessa (IIb). Vi è un intenso dibattito sul fatto che gli studi sulle sfide siano etici in COVID-19, valutando il rischio per un volontario sano. 56

 Se consentito e fatto, i dati di efficacia sul vaccino COVID-19 devono essere disponibili nel giro di poche settimane anziché di anni. Tuttavia, sarà pericoloso concedere l’autorizzazione senza provare che il vaccino COVID-19 è immunogenico, efficace e sicuro.

 Tasso di successo

Il secondo elemento che deve essere preso in considerazione è il tasso di successo dello sviluppo del vaccino dall’autorizzazione della sperimentazione clinica alla Licenza. In genere, questo tasso era <10% nel periodo 2000-2010.

Uno studio del 2016 ha mostrato che circa il 20% delle sperimentazioni cliniche sui vaccini è costituito dalla fase I alla licenza. 57  Dei 37 vaccini sviluppati per il virus Ebola, solo uno è stato autorizzato in base all’efficacia e alla sicurezza nello studio di fase II.

Nel panorama dei vaccini COVID-19, gli investigatori hanno introdotto alcuni vaccini di nuova generazione basati sulla tecnologia dell’acido nucleico. Tale tecnologia vaccinale non è in pratica clinica contro alcuna malattia infettiva e gli esperti ritengono che il tasso di successo di un tale vaccino per ottenere la licenza non sia superiore al 5%. 58,59

 Costi

Va anche considerato che lo sviluppo del vaccino è un costo elevato e un coinvolgimento ad alto rischio. 59  A parte la concorrenza tra altri importanti produttori di vaccini, il costo dello sviluppo di un singolo nuovo vaccino contro una malattia infettiva supera 1 miliardo di dollari.

La figura include i vaccini abbandonati durante il processo di sviluppo. Qui, data l’imminente catastrofe umana e la devastazione globale, diverse agenzie governative e non governative hanno sostenuto le istituzioni con fondi sufficienti.

La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) è una fondazione che prende donazioni da organizzazioni pubbliche, private, filantropiche e della società civile per finanziare progetti di ricerca indipendenti per sviluppare vaccini contro le malattie infettive emergenti.

Nel marzo 2020, CEPI ha annunciato 2 miliardi di dollari per accelerare lo sviluppo del vaccino COVID-19. 60  Allo stesso modo, il governo degli Stati Uniti ha accettato di pagare $ 483 milioni a Moderna Inc. per sviluppare il vaccino COVID-19. 61  Il governo canadese ha avviato un fondo di innovazione di 1,3 miliardi di dollari per la ricerca e lo sviluppo di vaccini fino al 2022. 62

 Tecnologia della piattaforma: un gamechanger

La tecnologia alla base dello sviluppo dei vaccini in R&S ha visto una trasformazione nel recente passato. Nel corso dell’anno i vaccini candidati sono stati realizzati con metodi tradizionali di biotecnologia.

A causa di questa realizzazione di un prototipo di vaccino è durato da 2 a 5 anni ed era limitato a pochi tipi di vaccini. Aveva bisogno della disponibilità di strutture di ricerca all’avanguardia per lavorare con l’agente infettivo ed era possibile solo in pochi laboratori in tutto il mondo. 58,59 

Recentemente, la tecnologia della piattaforma è stata impiegata nello sviluppo di vaccini candidati. 63,64 La  tecnologia della piattaforma offre numerosi vantaggi nello sviluppo di vaccini, tra cui automazione, velocità, capacità di sviluppare diversi prototipi di vaccini dal singolo sistema, efficacia in termini di costi e sviluppo con facilità di altri vaccini mRNA complessi.

Si ritiene che il vaccino a base di mRNA sviluppato dalla tecnologia della piattaforma appaia particolarmente promettente in termini di facilità di fabbricazione, adattabilità a vari obiettivi e consegna biologica. 65  Poiché i vaccini candidati possono essere sviluppati in pochi giorni anziché in anni, la tecnologia della piattaforma è stata definita come un punto di svolta nella lotta contro le epidemie o le pandemie causate da nuovi agenti. 66, 67, 68

 Tecnologie della piattaforma vaccinale COVID-19

Le ricerche stanno sperimentando diversi progetti per sviluppare vaccini candidati contro COVID-19. Complessivamente, 8 tipi di progetti, in 4 grandi gruppi, sono stati tentati di sviluppare vaccini COVID-19 candidati (Tabella 2).

Ogni modello di vaccino presenta una struttura sottile, vantaggi e svantaggi in termini di immunogenicità, sicurezza, facilità d’uso ed efficacia (Figura 1). 29,69,70 Tabella 2 Vari tipi di vaccini classificati dall’antigene usato nella preparazione.

VaccinoStrutturaCommenti
Vaccini contro virus
attenuatoIl virus viene indebolito dal passaggio attraverso cellule animali o umane, fino a quando il genoma non muta e non è in grado di causare malattie

Vaccino vivo economico, produzione rapida , piccola possibilità di malattia, repliche

Esigenze catena del freddo

Induce una risposta immunitaria duratura per le cellule T e le cellule B

Buono per raggiungere l’immunità della mandria nella comunità

Vaccino in uso: BCG, vaiolo, MMR, varicella, rotavirus, Febbre gialla, poliomielite (OPV)
inattivatoVirus inattivato con formaldeide o caloreNon infettivo, non può causare malattie.

Può essere liofilizzato, non è necessaria la catena del freddo

Necessita adiuvante per la risposta immunitaria

Può causare risposta obliqua delle cellule T H 2 (ADE)

Vaccini in uso: poliomielite (IPV), HAV, rabbia. Epatite A, rabbia, influenza.

Vaccino candidato COVID-19: PiCoVacc (Sinovac Biotech)
Vaccini con acido nucleico
DNA vaccineGene che codifica i componenti antigenici (proteina Spike)Sicuro, non può causare malattie.

Eppure non dimostrato nella pratica.

Può causare una risposta obliqua delle cellule T H 2 (ADE) se usata da sola.

Altamente immunogenico, genera anticorpi neutralizzanti ad alto titolo quando somministrato con vaccino inattivato.

Dispositivo di elettroporazione necessario per la consegna

del vaccino candidato COVID-19: INO-4800 (Inovio Pharma, CEPI, Istituto coreano di salute, Istituto internazionale per i vaccini)
Vaccino contro l’RNAVaccino mRNA per proteine ​​di picco, con un mantello lipidicoSicuro, non può causare malattie,

può causare una risposta obliqua delle cellule T H 2,

ma non dimostrato nella pratica

Vaccino candidato COVID-19: mRNA-1273 (Moderna / NIAID). BNT162 (a1, b1, b2, c2) (BioNTech / Fosun Pharma / Pfizer)
Vaccini virali vettoriali
ReplicaUn virus non correlato come il morbillo o l’adenovirus è geneticamente progettato per codificare il gene di interesseSicuro,

induce una forte risposta delle cellule T e delle cellule B,

Vaccini in uso: epatite B, pertosse, polmonite causata da  S. pneumoniae , HPV, Hib ( Haemophilus influenza )
NonreplicatingUn virus non correlato come il morbillo o l’adenovirus (con gene inattivo) è geneticamente progettato per codificare il gene di interesseSicuro,

necessita di booster per indurre immunità a lungo termine,

Nessun vaccino ancora autorizzato Vaccino COVID candidato: Ad5-nCoV (CanSino Biological Inc. / Istituto di biotecnologia di Pechino). ChAdOx1-nCoV-19 (Università di Oxford)
Vaccini a base di proteine
subunitàI componenti antigenici (proteina spike) sono generati  in vitro  e raccolti per il vaccinoSicuro,

necessita di dosaggi multipli e adiuvanti
Particelle simili a virusGusci di virus vuoti senza materiale geneticoSicuro,

forte risposta immunitaria,

difficile da produrre

ADE, potenziamento dipendente dall’anticorpo.

Tabella 3 I vaccini candidati COVID-19 nella valutazione clinica.

Nome del vaccino (sviluppatore)Vaccino candidato (piattaforma)PosizioneFase attuale (partecipanti)Qualità di provaStato (data di completamento)
Ad5-nCoV  (CanSino Biological Inc. / Beijing Institute of Biotechnology)Vettore ricombinante di adenovirus di tipo 5 (vettore virale non replicante)CinaFase II (500)Sicurezza e risposta immunitaria; Controllato verso placebo in doppio cieco randomizzatoReclutamento (gennaio 2021).
Fase I (108)Sicurezza; 3 dosi diverseCompletato.
mRNA-1273 (Moderna/NIAID)MRNA (RNA) incapsulato in nanoparticelle lipidicheUSAFase II (presentazione IND)
Fase I 45Sicurezza e risposta immunitaria; 3 bracci (dose 25, 100, 250 mcg)Reclutamento (giugno 2021).
PiCoVacc  (Sinovac Biotech)SARS-CoV + Allume inattivato (inattivato)CinaFase I-II (144)Centro singolo randomizzato in doppio cieco controllato con placeboReclutamento (dicembre 2020)
ChAdOx1 nCoV-19  (Università di Oxford)Vettore di adenovirus (vettore virale non replicante)UKFase I-II (510)Sicurezza multicentrica randomizzata controllata in singolo cieco, controllata ed efficacia.Reclutamento (maggio 2021)
BNT162 (a1, b1, b2, c2)

(BioNTech / Fosun Pharma / Pfizer)
Incapsulato in nanoparticelle lipidiche — mRNA (RNA)GermaniaFase I-II (196)Sicurezza e risposta immunitaria; 4 vaccini, dose-escalation, coorte parallelaReclutamento (maggio 2021)
INO-4800  (Inovio Pharmaceuticals, CEPI, Korean Institute of Health, International Vaccine Institute)Vaccino contro il DNA plasmidico con elettroporazione (DNA)USA, South KoreaPianificazione di prove di fase II-III.Prova di sicurezza ed efficacia
Fase I-II 40La fase I in Corea del Sud, in parallelo con la fase I negli Stati Uniti, ha completato la fase I usando 2 dosi distanziate di 4 settimane.Risultati giugno 2020

Il vaccino vivo attenuato è sviluppato dal processo in cui il virus vivo viene trasmesso attraverso le cellule animali o umane fino a quando il genoma non muta e non è in grado di causare malattie. Il virus del fine settimana si replica come un’infezione naturale e provoca una forte risposta immunitaria delle cellule T e B, che dura a lungo.

Tali vaccini sono buoni per raggiungere l’immunità del gregge nella popolazione e bloccare la trasmissione della malattia. Tuttavia, vi è una piccola possibilità di invertire la mutazione in virulenza e l’insorgenza della malattia.

Inoltre, tali vaccini hanno bisogno di una catena del freddo per la distribuzione alla comunità. Esempi di tali vaccini sono BCG, vaiolo, MMR (morbillo, parotite e rosolia), rotavirus, poliomielite (OPV), ecc.

I vaccini inattivati ​​sono trattati con formaldeide o calore e, poiché il virus viene ucciso, tali vaccini sono sicuri e non possono causare malattie. Tuttavia, tali vaccini non si replicano, causano una risposta immunitaria non ottimale e necessitano di dosi ripetute e adiuvanti per migliorare l’immunità.

L’ADE è stato riportato in tali vaccini e, per evitare ciò, è necessario mantenere la struttura degli epitopi sull’antigene di superficie durante l’inattivazione. Esempi di tali vaccini includono poliomielite (IPV), HAV, rabbia, ecc. I vaccini contro l’acido nucleico sono i vaccini di nuova generazione, resi disponibili dalla tecnologia moderna.

Un vaccino a DNA viene prodotto inserendo il DNA che codifica l’antigene dal patogeno nel DNA del plasmide. I vaccini RNA impiegano mRNA rivestito con lipidi della SARS-CoV-2 che esprime la proteina Spike.

Le proteine ​​espresse sono presentate da MHC classe I a cellule T CD + 8 e inducono una forte risposta delle cellule T.

Questi vaccini sono sicuri, facili da produrre con la tecnologia della piattaforma e forse gamechanger nel futuro dei vaccini. Ad oggi, non esistono vaccini con acido nucleico nella pratica clinica.

I vaccini del virus vettoriale ricombinante stanno producendo attraverso la tecnologia del DNA ricombinante. Ciò comporta l’inserimento del DNA, la codifica di un antigene dal patogeno in batteri o vettori di virus, l’espressione dell’antigene in queste cellule e la sua purificazione da esse. 67 

Durante la vaccinazione, il vettore si replica e, insieme ad esso, il DNA codificato viene espresso ed elaborato, dando una risposta immunitaria robusta alle cellule T e B. I vettori possono essere batteri come  E. coli  o virus come Adenovirus o poxvirus. Esempi classici di vaccini vettoriali sono HBV, HPV, pertosse, Hib e meningococco. I vaccini subunità composti da peptidi antigenici purificati di virus come la proteina Spike di SARS-CoV-2 e sono sicuri da usare.

Tale antigene viene presentato direttamente alla classe MCH II e spesso non genera una risposta citotossica delle cellule T robusta (dipendente dalla classe I MHC). Pertanto, tali vaccini necessitano di dosi ripetute e di adiuvanti per migliorare l’immunità. Le particelle simili a virus sono costituite da particelle di virus vuote senza materiale genetico. Tali vaccini sono sicuri e immunogenici, tuttavia, sono difficili da fabbricare.

 Paesaggio dei vaccini COVID-19

C’è stato un percorso rapido senza precedenti intrapreso nella ricerca e sviluppo dalla comunità mondiale per lo sviluppo di vaccini candidati COVID-19. A partire dal 5 maggio 2020, la ricerca e sviluppo globale sui vaccini COVID-19 comprende 108 vaccini candidati. 71  La piattaforma per 108 vaccini candidati è diversificata e comprende vaccino vivo attenuato (n = 3), vaccino inattivato (n = 7), vaccino DNA (n = 10), vaccino RNA (n = 16), replicando il vaccino virale vettoriale ( n = 12), vaccino virale vettoriale non replicante (n = 15), vaccino subunità proteica (n = 36), particelle simili a virus (n = 6) e sconosciuto (n = 3). Queste piattaforme sono state utilizzate in passato in 45 casi contro una varietà di agenti patogeni infettivi (Tabella 2).

 Vaccini candidati COVID-19

Fino ad ora, diversi vaccini candidati hanno completato la fase esplorativa e preclinica, ottenuto l’autorizzazione alla sperimentazione clinica e avviato il reclutamento di volontari per studi clinici. 72 

Di questi, 6 vaccini candidati sono in prima linea negli studi clinici (Tabella 3). Ad5-nCoV  di CanSino Biologicals Inc. è un vaccino ricombinante che utilizza il vettore di Adenovirus.

CanSino ha un vaccino vettoriale adenovirus per Ebola (Ad5-EBOV) che è in fase II di sperimentazione. Il processo di fase I è stato completato su 108 volontari; tuttavia, i risultati non sono stati resi noti al giorno d’oggi.

Attualmente sono in corso studi di fase II e CanSino prevede di arruolare 500 volontari per valutare la sicurezza e l’immunogenicità dei vaccini. 73,74

mRNA-1273  di Moderna è un vaccino mRNA incapsulato lipidico ed è in fase di sperimentazione sulla fase I di sicurezza e risposta immunitaria a Seattle.

La società ha presentato domanda per un IND per la sperimentazione parallela di fase II. 61,75

PiCoVacc  di Sinovac Biotech è un vaccino virale inattivato ed è in fase di sperimentazione parallela di fase I-II pianificata su 144 volontari. Sinovac ha stretto una partnership con Dynavax, con sede negli Stati Uniti. Il vaccino ha prodotto anticorpi neutralizzanti nei topi, nei ratti e nella scimmia rhesus che sono protettivi negli esperimenti di sfida. 47,76

ChAdOx1  dell’Università di Oxford è un vaccino basato su vettori di adenovirus e prevede di eseguire studi paralleli di fase I-II su 510 volontari per sicurezza ed efficacia. Il gruppo Oxford ha esperienza con il vaccino candidato per MERS-CoV (ChAdOx-MERS) e ha subito una sperimentazione di successo di fase I per la sicurezza. Il gruppo sta portando avanti un piano clinico aggressivo e sta parlando di un vaccino per le emergenze pronto per settembre 2020. 77, 78, 79

BNT162 (a1, b1, b2, c2)  di BioNTech è un altro vaccino per mRNA di nanoparticelle lipidiche e ha ricevuto l’autorizzazione dall’autorità di regolamentazione della Germania all’inizio delle prove di fase I-II su 196 volontari. Lo studio è il progetto di aumento della dose (1–100 mcg) utilizzando 4 sottotipi di vaccino (a1, b1, b2 e c2). Gli sviluppatori hanno affermato di avere un vaccino per uso di emergenza entro settembre 2020. 80

INO-4800  di Inovio è un vaccino contro il plasmide del DNA. La società ha esperienza con tali piattaforme con vaccini candidati per MERS e SARS. Il vaccino ha bisogno di un sistema di somministrazione attraverso l’elettroporazione, che si aggiunge al costo del vaccino. La sperimentazione di fase I con 2 dosi distanziate di 4 settimane è stata completata e i risultati saranno disponibili nel giugno 2020. Inovio sta pianificando di iniziare presto le prove di fase II-III. 8

1 Numerosi sviluppatori attualmente nella fase preclinica dello sviluppo del vaccino hanno indicato di procurarsi “Autorizzazione alla sperimentazione clinica” da parte delle agenzie regolatorie e avviare test “Vaccino primo nell’uomo”.

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More information: Lisa A. Jackson et al, An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2—Preliminary Report, New England Journal of Medicine (2020). DOI: 10.1056/NEJMoa2022483

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