Per anni, un puzzle scientifico ha tormentato i ricercatori che mirano a combattere la malattia di Alzheimer , una forma comune e incurabile di demenza.
I risultati di numerose ricerche di laboratorio e studi sulla popolazione supportano il potenziale preventivo degli acidi grassi omega-3, “grassi buoni” che si trovano in abbondanza nei pesci.
Tuttavia, ad oggi la maggior parte degli studi che valutano gli omega-3 per evitare o limitare il declino cognitivo nei partecipanti umani non ha mostrato benefici.
Ora, un piccolo studio clinico dell’USC fornisce importanti indizi su questa discrepanza, nel primo studio sulla prevenzione dell’Alzheimer per confrontare i livelli di omega-3 nel sangue con quelli del sistema nervoso centrale.
I risultati suggeriscono che possono essere necessarie dosi più elevate di integratori di omega-3 per fare la differenza, poiché gli aumenti drammatici dei livelli ematici di omega-3 sono accompagnati da aumenti molto più piccoli all’interno del cervello.
Tra i partecipanti che portano una specifica mutazione che aumenta il rischio di Alzheimer , l’assunzione di integratori ha aumentato i livelli di un acido grasso chiave molto meno rispetto a quelli senza la mutazione.
“Le prove sono state basate sul presupposto che gli omega-3 entrino nel cervello”, ha affermato l’autore senior Dr. Hussein Yassine, professore associato di medicina e neurologia presso la Keck School of Medicine dell’USC. “Il nostro studio è stato progettato specificamente per rispondere a questa domanda.”
L’articolo è stato pubblicato oggi sulla rivista EBioMedicine.
I ricercatori hanno reclutato 33 partecipanti che presentavano fattori di rischio per l’ Alzheimer ma che non presentavano deficit cognitivi. Tutti i partecipanti avevano una storia familiare della malattia, uno stile di vita sedentario e una dieta povera di pesci grassi.
Quindici portavano una variante genetica chiamata APOE4, che è collegata all’infiammazione nel cervello e aumenta il rischio di Alzheimer di un fattore di quattro o più; gli altri 18 erano non portatori.
A caso, i partecipanti sono stati assegnati a un gruppo di trattamento o gruppo di controllo. Ai membri del gruppo di trattamento è stato chiesto di assumere integratori contenenti più di 2 grammi di un omega-3 chiamato acido docosaesaenoico (DHA) ogni giorno per sei mesi.
I membri del gruppo di controllo hanno preso posto ogni giorno nello stesso periodo. Ai partecipanti di entrambi i gruppi è stato anche chiesto di assumere quotidianamente vitamine del complesso B, che aiutano il corpo a elaborare gli omega-3.
Il dottor Yassine e i suoi colleghi hanno raccolto campioni di plasma sanguigno e liquido cerebrospinale – un indicatore per stabilire se gli omega-3 hanno raggiunto il cervello – dai partecipanti all’inizio, e ancora alla fine del periodo di studio.
Gli scienziati hanno esaminato i livelli di due acidi grassi omega-3: DHA e acido eicosapentaenoico (EPA), un potente antinfiammatorio che il corpo deriva da una piccola porzione della sua assunzione di DHA.
Dosi più elevate per gli omega-3 per essere efficaci?
I ricercatori hanno scoperto che alla fine dei sei mesi, i partecipanti che assumevano integratori di omega-3 avevano il 200 percento in più di DHA nel sangue rispetto a quelli che avevano preso il placebo.
Al contrario, il DHA trovato nel liquido cerebrospinale era solo il 28% più alto nel gruppo di trattamento rispetto al gruppo di controllo. Questo risultato suggerisce che la misurazione dei livelli di omega-3 nel sangue potrebbe non indicare quanto sta raggiungendo il cervello.
Il dottor Yassine e i suoi co-autori riportano anche che, all’interno del gruppo di trattamento, quelli senza la mutazione APOE4 che gonfia il rischio hanno mostrato un aumento di EPA (acido grasso anti-infiammatorio omega-3) nel loro liquido cerebrospinale tre volte maggiore di quello che era visto nei portatori del gene.
“I portatori di E4, pur avendo la stessa dose, avevano meno omega-3 nel cervello”, ha detto. “Questa scoperta suggerisce che l’EPA si sta consumando, si perde o non viene assorbito nel cervello con la stessa efficienza del gene E4.”
In particolare, la dose di 2 grammi di DHA in questo studio ha superato di gran lunga ciò che è stato utilizzato nei principali studi clinici per testare il potere preventivo degli omega-3, che in genere somministrano 1 grammo o meno al giorno.
“Se usi una dose più bassa, puoi aspettarti un aumento inferiore al 10% degli omega-3 nel cervello, che potrebbe non essere considerato significativo”, ha detto il dottor Yassine.
Il sacrificio dei partecipanti allo studio fa avanzare la ricerca sull’Alzheimer
Gli investigatori hanno lavorato per due anni per reclutare partecipanti per il processo. La barriera all’ingresso proveniva dall’unico metodo in grado di estrarre il liquido cerebrospinale: una puntura lombare, nota anche come prelievo spinale.
È stato difficile trovare persone disposte a sottoporsi a quella procedura, che prevede un ago cavo che perfora la parte bassa della schiena, due volte.
Il Dr. Yassine ha elogiato i partecipanti allo studio.
“I volontari sono stati generosi con il loro tempo ed coraggiosi a fare i prelievi lombari”, ha detto. “Il motivo principale per cui lo hanno fatto è stato il loro desiderio di far progredire la scienza.”
Il coraggio dei partecipanti può ripagare la creazione di ulteriori conoscenze sugli omega-3 e sull’Alzheimer.
I dati preliminari di questo studio erano abbastanza intriganti che gli scienziati erano in grado di attrarre finanziamenti per una sperimentazione più ampia per la quale è in corso il reclutamento.
Dopo l’utilizzo di 320 partecipanti nell’arco di due anni, si esaminerà se alte dosi di omega-3 possano rallentare il declino cognitivo nei portatori del gene APOE4.
Il dottor Yassine ritiene che la progressione da un piccolo studio a uno più grande sia un buon modello per lo sviluppo di terapie e prevenzione mirate al cervello.
“Questi studi pilota sono così importanti come un passo verso studi molto più grandi e più complicati”, ha affermato.
“La linea di fondo è, prima di intraprendere studi clinici molto costosi, è necessario dimostrare la prova del concetto, che il farmaco sta entrando nel cervello e sta cambiando i biomarcatori della malattia nella giusta direzione.”
Nutrizione e cognizione
Alcune prove suggeriscono che i singoli componenti bioattivi degli alimenti proteggono la salute cognitiva (per la revisione vedi Scarmeas et al8), tra cui vitamine del gruppo B, vitamine antiossidanti, selenio, vitamina D, trigliceridi a catena media e acidi grassi a catena lunga omega-3 (vedi tabella supplementare su bmj .com).
Questa prova non è conclusiva, tuttavia. Qualsiasi effetto dell’intervento con tali singoli componenti è più probabile che appaia dopo un’esposizione a lungo termine e in quelli con un’assunzione abituale di base bassa.
La prova che la nutrizione ha un effetto benefico sulla funzione cerebrale è più forte per modelli dietetici sani, probabilmente perché l’effetto sinergico di diversi componenti bioattivi influenza molti processi fisiologici e percorsi di segnalazione alla base della funzione cognitiva e del declino.
Intuitivamente, si potrebbe prevedere che l’effetto dell’alimentazione sarebbe più evidente nelle persone che sono ancora cognitivamente sane o prodromiche, piuttosto che in quelle con demenza diagnosticata, dove si è già verificata una significativa perdita neuronale, ma questo non è stato rigorosamente testato.
Qui ci concentriamo su pesci / acidi docosaesaenoici (DHA) di acidi grassi omega-3, interventi chetogenici e uno schema dietetico a base vegetale (ad esempio, dieta mediterranea) come approcci all’alimentazione con un forte potenziale per mitigare il declino cognitivo legato all’età.
Lo stato di avanzamento della conoscenza e le incoerenze in queste aree forniscono informazioni sugli approcci di ricerca utilizzati e sulle sfide incontrate nel confermare relazioni causali nutrizione-cognizione, specialmente durante l’invecchiamento.
Acidi grassi Omega-3 e miglioramento della funzione cerebrale
I pesci grassi, che includono salmone, sgombro, aringhe, tonno fresco e sardine, sono la fonte dietetica quasi esclusiva degli acidi grassi n-3 a catena lunga, acido eicosapentaenoico e acido docosaesaenoico (DHA). Le capsule di olio di alghe forniscono una fonte vegana di DHA.
Il cervello è altamente arricchito di DHA, che costituisce il 15% dei lipidi cerebrali rispetto a meno del 5% nella maggior parte degli altri tessuti.11 Il ruolo del DHA nello sviluppo del cervello fetale e infantile è ampiamente accettato.
In studi di coorte prospettici, l’assunzione elevata di pesce e DHA è stata costantemente associata a un miglioramento della salute cognitiva in età avanzata, con un rischio ridotto del 10-30% di malattia di Alzheimer e morte, atrofia cerebrale e declino cognitivo e dimensioni dell’effetto equivalenti a due a quattro anni12 13 14 15 16; vi è qualche indicazione di maggiori effetti sulle donne.15
In una meta-analisi di 21 studi di coorte, un incremento di 100 mg di DHA nella dieta è stato associato a minori rischi di demenza (rischio relativo 0,86, intervallo di confidenza al 95% da 0,76 a 0,96) e morbo di Alzheimer (da 0,63, da 0,51 a 0,76) .14
Il pesce è anche una fonte di più nutrienti necessari al cervello, tra cui vitamina B12, selenio e vitamina D, che possono contribuire ai benefici cognitivi osservati. Pertanto, laddove possibile, si raccomanda di pescare da solo anziché integratori di olio di pesce come fonte di DHA.
Per una componente dietetica come DHA / pesce, che potrebbe essere considerata la firma di una dieta generale sana (come una dieta in stile mediterraneo discussa di seguito) e un comportamento sano, dovrebbe essere considerata la possibilità di confusione residua, come alcuni dei cognitivi i benefici associati al DHA visti in potenziali coorti potrebbero essere dovuti a un fattore ancora sconosciuto associato all’assunzione, 17 e i benefici associati al consumo di pesce e DHA potrebbero essere di parte.18
Numerosi studi randomizzati e controllati hanno riportato risultati contrastanti con l’integrazione di DHA per periodi fino a tre anni (vedere dati supplementari). Il DHA è uno degli ingredienti bioattivi degli alimenti medicinali Souvenaid (Fortasyn Connect), progettato per supportare l’invecchiamento cognitivo.
Nello studio LipiDiDiet, Souvenaid non ha avuto alcun effetto sulla misura dell’outcome primario, ma è stato associato a un miglioramento del punteggio di valutazione della demenza clinica e alla riduzione dell’ippocampo (una regione cerebrale principale affetta dal morbo di Alzheimer) 19
La risposta agli interventi del DHA è eterogenea e può in parte dipendere dal DHA e dallo stato cognitivo al basale. Sono stati segnalati benefici cognitivi per i giovani adulti sani20 e in lieve deficit cognitivo, 21 in contrasto con quelli con patologie più avanzate.22
Le prime indicazioni sono che i portatori di APOE4 (25% delle popolazioni bianche), e in particolare le donne più anziane con la variante APOE4, potrebbero avere un assorbimento e uno stato di DHA nel cervello più bassi e trarrebbero beneficio da una maggiore dose di integrazione con DHA.2 23 24
Per DHA e altri componenti dietetici, è necessario prendere in considerazione diverse variabili, tra cui la consegna al cervello e il tempo impiegato per raggiungere uno stato stazionario, e se i benefici cognitivi siano effetti diretti sulla struttura del cervello, perfusione o metabolismo o un effetto indiretto attribuibile ad esempio alla salute cardiometabolica.
L’emivita del DHA cerebrale è stimata in 2,5 anni, 25 e quindi sono probabilmente necessari periodi di integrazione di almeno un anno per rilevare i benefici cognitivi associati all’arricchimento del DHA delle cellule neuronali e gli effetti sul metabolismo delle proteine β-amiloidi e tau e sulla plasticità sinaptica .2 26
Consumo di glucosio nel cervello, chetoni e salute cognitiva
Una delle sfide per l’invecchiamento del cervello è un deficit cronico nell’assorbimento del glucosio nel cervello. Gli anziani cognitivi sani hanno un assorbimento di glucosio cerebrale inferiore del 7-8% inferiore rispetto agli adulti più giovani, un declino accentuato nel decadimento cognitivo lieve (la fase prodromica del morbo di Alzheimer) e ancora di più nella stessa malattia di Alzheimer.27
Sebbene un basso livello di glucosio nel cervello possa essere una conseguenza del processo patologico, due aspetti della riduzione del consumo di glucosio, della perdita di cellule cerebrali, del continuum del declino cognitivo suggeriscono che questa interpretazione dovrebbe essere riconsiderata.
In primo luogo, l’assunzione di glucosio nel cervello è già più bassa nei soggetti a rischio di malattia di Alzheimer (cioè, età avanzata ma ancora cognitivamente normale, portatori della mutazione della presenilina o APOE4 o diabete di tipo 2) ma prima che la loro cognizione diminuisca.28
In secondo luogo, studi con la tomografia a emissione di positroni e un tracciante chetonico (11C-acetoacetato) mostrano che, a differenza del glucosio, l’assorbimento del chetone cerebrale è normale durante l’invecchiamento, lieve deficit cognitivo e morbo di Alzheimer.29 30 31 I chetoni sono il secondo combustibile più importante del cervello e, per quanto riguarda il glucosio, l’assorbimento del chetone cerebrale è un processo mediato dai trasportatori attivo.
Quindi, molte delle cellule cerebrali in cui il metabolismo del glucosio si sta deteriorando a causa dell’età o della malattia di Alzheimer non sono apoptotiche (o morte) perché possono ancora metabolizzare i chetoni. Piuttosto, stanno gradualmente diventando affamati di energia (glucosio), ma forse la loro funzione potrebbe essere ripristinata o mantenuta dai chetoni, un concetto terapeutico emergente chiamato “salvataggio dell’energia cerebrale” .32
In circostanze normali, il glucosio fornisce circa il 95% del carburante del cervello. Tuttavia, viene efficacemente sostituito dai chetoni (β-idrossibutirrato e acetoacetato) quando i carboidrati alimentari o l’energia dietetica totale sono limitati.
Inoltre, quando un integratore chetogenico è incluso nella dieta, il cervello di una persona con lieve deficit cognitivo o malattia di Alzheimer usa i chetoni in proporzione diretta all’aumento dei chetoni forniti dalla circolazione, risparmiando così l’uso di glucosio nel cervello.33 34
Recenti studi clinici sperimentali hanno dimostrato che il recupero di energia cerebrale con i chetoni è associato a migliori risultati cognitivi sia nel decadimento cognitivo lieve che nel morbo di Alzheimer.
Questi studi hanno utilizzato una dieta a bassissimo contenuto di carboidrati (chetogenica) 35 36 37 o 20-30 g / giorno di integratore chetogenico di trigliceridi a catena media chetogenica.34 38 39 Con l’imaging tomografico a chetoni con emissione di positroni, due di questi studi hanno dimostrato che non solo i chetoni accedevano alla cervello di qualcuno con lieve decadimento cognitivo37 ma quel miglioramento su diversi test cognitivi era direttamente proporzionale all’aumento dei chetoni plasmatici, 34 implicando un legame meccanicistico diretto tra il ripristino dei livelli di energia cerebrale da parte dei chetoni e il miglioramento delle prestazioni cognitive.
Gli interventi chetogenici possono anche modificare la malattia perché i rapporti preclinici e clinici mostrano che il processo neuropatologico che comporta l’accumulo delle proteine associate alla demenza, l’amiloide β e la tau fosforilata, può essere parzialmente bloccato da integratori chetogenici.37 40 41
Questi risultati sono incoraggianti, ma il rispetto delle diete chetogeniche è basso e i trigliceridi a catena media chetogenica possono causare disagio gastrointestinale. Pertanto è necessario un lavoro maggiore per ottimizzare gli interventi chetogenici (dose, durata, formulazione) e testarli in studi controllati randomizzati più ampi al fine di valutare in modo convincente la loro efficacia nel migliorare gli esiti cognitivi nelle persone con deficit cognitivo lieve o morbo di Alzheimer.
Gli interventi chetogenici possono influenzare indirettamente i risultati cognitivi, in parte, migliorando la sensibilità all’insulina o stimolando la perdita di peso; sarebbero anche previsti più efficaci nel rallentare la malattia di Alzheimer se associati all’esercizio fisico.42
Date le evidenze emergenti per la sicurezza cardiometabolica della dieta chetogenica e il crescente interesse nel suo uso per il trattamento del diabete di tipo 2, è giustificato un intervento controllato a lungo termine che ne valuti gli effetti sugli esiti cognitivi e il rischio di malattia di Alzheimer.
Modelli dietetici e salute cognitiva
Ricerche recenti si sono allontanate dall’approccio riduzionista alla nutrizione, alla salute e alle malattie croniche 17 e si sono concentrate sull’effetto di schemi dietetici, come la dieta mediterranea, la dieta DASH (dietary Approaches to Stop Hypertension) e l’ibrido MIND (Mediterraneo -DASH Intervention for Neurodegenerative Delay) diet.
Inoltre, l’Organizzazione mondiale della sanità e la sanità pubblica in Inghilterra hanno sostenuto approcci dietetici integrali per ritardare o prevenire il declino cognitivo.7 44 Una dieta mediterranea è ricca di frutta, verdura, olio d’oliva, cereali integrali, acidi grassi insaturi e pesce, con restrizioni di carne rossa e consumo moderato ma regolare di alcol.
Una meta-analisi di 34 168 partecipanti ha mostrato che una maggiore aderenza a una dieta mediterranea era associata a un rischio ridotto del 21% di sviluppare disturbi cognitivi e un rischio ridotto del 40% di malattia di Alzheimer.45 In una recente analisi dell’EPIC (European Prospective Investigation in Cancro e Nutrizione) – Coorte di Norfolk, il beneficio cognitivo globale di un’adesione alta contro bassa a una dieta mediterranea era equivalente a 1,7 anni in meno di invecchiamento cognitivo.46
Numerosi alimenti nelle moderne diete in stile occidentale non sono tradizionalmente inclusi in una dieta mediterranea, come prodotti lattiero-caseari ricchi di grassi, carni lavorate, bevande gassate, dolci e pasticcini. Le diete PREDIMED, MIND e DASH sono diete in stile mediterraneo e tutti e tre i risultati cognitivi migliorati, 47 48 con un’incidenza rispettivamente inferiore del 53%, 54% e 39% della malattia di Alzheimer dopo 4,5 anni.49 A
studio di intervento multidominio sullo stile di vita (FINGER), che includeva un comportamento alimentare modificato come uno dei quattro interventi simultanei, ha migliorato i risultati cognitivi. Dopo due anni, un miglioramento del 25% nella cognizione globale (come valutato dalla batteria di test neuropsicologici), e una maggiore funzione esecutiva (150%) e velocità di elaborazione (89%) era evidente nell’intervento rispetto al gruppo di controllo.50 51
Questi risultati indicano che approcci dietetici integrali che incoraggiano gli elementi in stile mediterraneo e scoraggiano i cibi ricchi di energia tipici di una dieta in stile occidentale sono benefici per la salute cognitiva.
Sebbene lo studio PREDIMED abbia riportato una prevalenza più bassa di lieve compromissione cognitiva dopo una dieta mediterranea, mancano ancora 52 studi controllati randomizzati longitudinali, con compromissione cognitiva lieve / malattia di Alzheimer come endpoint primario.
La totalità delle prove supporta l’effetto protettivo dell’adesione alle diete ricche di cibi integrali per la demenza e la funzione cognitiva, ma ci sono incoerenze all’interno e tra le diete.45 I risultati contraddittori potrebbero essere dovuti alla regione geografica, con una recente revisione sistematica che riporta 80 Il% degli studi di coorte condotti nelle regioni del Mediterraneo ha mostrato significative associazioni con la salute cognitiva, rispetto al solo 50% nelle regioni non mediterranee.53
Le possibili ragioni di questa disparità geografica sono in primo luogo, i punteggi di aderenza alla dieta possono riflettere diversi modelli alimentari nel Mediterraneo rispetto ai paesi non mediterranei – ad esempio, olio d’oliva, pesce e legumi sono più comunemente consumati nelle regioni mediterranee; in secondo luogo, i punteggi di aderenza non considerano gli alimenti che riflettono le diete di tipo occidentale nelle regioni non mediterranee; o, in terzo luogo, nelle regioni mediterranee il punteggio della dieta mediterranea “cattura” uno stile di vita con caratteristiche protettive del declino cognitivo, tra cui un aumento delle interazioni sociali durante il consumo e l’attività fisica.54 55
L’eterogeneità nella risposta dietetica potrebbe anche essere dovuta alle differenze individuali nel metabolismo dei nutrienti. Cambiamenti benefici nel microbioma intestinale, insieme a cambiamenti tassonomici nella composizione del microbiota, sono stati osservati in quelli seguenti diete a base vegetale.56
Un’assunzione maggiore di alimenti a base vegetale è associata a livelli più bassi di ossido di trimetilammina e aumento degli acidi grassi a catena corta fecale, microbiota degradante delle fibre e diversità microbica intestinale.57 58 Questi cambiamenti microbici dell’intestino sono collegati all’asse intestino-cervello.
Pertanto, gli acidi grassi a catena corta, in particolare il butirrato, migliorano l’espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello e l’ossido di trimetilammina è collegato alla ridotta espressione delle proteine sinaptiche correlate alla plasticità, inclusi i recettori N-metil-D-aspartato, entrambi fattori importanti per l’apprendimento e la memoria .59 60
Se il microbioma può influenzare l’asse intestino-cervello, la dieta ha indotto cambiamenti nel microbiota intestinale, attraverso diete a base vegetale o mediterranea associate a un maggiore consumo di fibre, polifenoli e probiotici potrebbero influenzare lo sviluppo di deficit cognitivo. Allo stesso modo, la speciazione e il metabolismo del microbioma potrebbero influenzare la risposta cognitiva ai cambiamenti nella dieta e potrebbero emergere come bersaglio trattabile di interventi.
Oltre ai nutrienti necessari per la funzione cerebrale, il ridotto contenuto di zuccheri raffinati nelle diete di tipo mediterraneo può anche aiutare a migliorare la tolleranza al glucosio. Ciò aiuterebbe il cervello che invecchia a soddisfare il proprio fabbisogno energetico (sia glucosio che chetoni) riducendo la resistenza all’insulina strisciante durante l’invecchiamento, migliorando così la possibilità di mantenere una cognizione ottimale.
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More information: Isabella C. Arellanes et al, Brain delivery of supplemental docosahexaenoic acid (DHA): A randomized placebo-controlled clinical trial, EBioMedicine (2020). DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102883
