Il litio nell’acqua potabile pubblica riduce il tasso di suicidi

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Il litio presente naturalmente nell’acqua potabile pubblica può avere un effetto anti-suicida – secondo un nuovo studio della Brighton and Sussex Medical School (BSMS) e dell’Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience presso il King’s College di Londra.

Pubblicato sul British Journal of Psychiatry, lo studio ha raccolto ricerche provenienti da tutto il mondo e ha scoperto che le aree geografiche con livelli relativamente elevati o concentrazione di litio nell’acqua potabile pubblica avevano tassi di suicidio di conseguenza inferiori.

Il professor Anjum Memon, presidente in Epidemiologia e medicina della salute pubblica presso BSMS e autore principale dello studio, ha dichiarato:

“È promettente che livelli più elevati di litio in tracce nell’acqua potabile possano esercitare un effetto anti-suicida e avere il potenziale per migliorare la salute mentale della comunità.

La prevalenza delle condizioni di salute mentale e dei tassi di suicidio nazionali sono in aumento in molti paesi. In tutto il mondo, oltre 800.000 persone muoiono ogni anno per suicidio e il suicidio è la principale causa di morte tra le persone di età compresa tra 15 e 24 anni. “

“In questi tempi senza precedenti della pandemia di COVID-19 e il conseguente aumento dell’incidenza delle condizioni di salute mentale, l’accesso ai modi per migliorare la salute mentale della comunità e ridurre l’incidenza di ansia, depressione e suicidio è sempre più importante.”

Il litio, a volte indicato come “ione magico”, è ampiamente ed efficacemente usato come farmaco per il trattamento e la prevenzione di episodi maniacali e depressivi, stabilizzando l’umore e riducendo il rischio di suicidio nelle persone con disturbi dell’umore.

Le sue proprietà anti-aggressive possono aiutare a ridurre l’impulsività, l’aggressività, i comportamenti criminali violenti e l’abuso cronico di sostanze.

Il litio è un elemento naturale e si trova in quantità variabili nelle verdure, nei cereali, nelle spezie e nell’acqua potabile.

È presente in tracce in praticamente tutte le rocce ed è mobilitato dagli agenti atmosferici nei suoli, nelle acque sotterranee e stagnanti, e quindi nell’approvvigionamento idrico pubblico.

I benefici per la salute e i poteri curativi del litio naturale in acqua sono noti da secoli. La Lithia Springs, un’antica sorgente sacra medicinale dei nativi americani, con le sue acque naturali arricchite con litio, è rinomata per le sue proprietà salutari. In effetti, la popolare bibita 7-Up conteneva litio quando fu creata nel 1929.

Studi recenti hanno anche collegato il litio alla ridotta incidenza della malattia di Alzheimer e di altre demenze. Ciò aumenta il potenziale per il suo uso preventivo per combattere il rischio di demenza.

Il professor Allan Young, presidente dei disturbi dell’umore al King’s College di Londra, ha dichiarato: “Questa sintesi e analisi di tutte le prove disponibili conferma i risultati precedenti di alcuni studi individuali e mostra una relazione significativa tra livelli più alti di litio nell’acqua potabile e tassi di suicidio più bassi nella comunità .

I livelli di litio nell’acqua potabile sono molto più bassi di quelli raccomandati quando il litio è usato come medicinale sebbene la durata dell’esposizione possa essere molto più lunga, potenzialmente a partire dal concepimento.

Questi risultati sono anche coerenti con i risultati degli studi clinici secondo cui il litio riduce il suicidio e i comportamenti correlati nelle persone con un disturbo dell’umore. “

Il professor Memon ha aggiunto: “I prossimi passi potrebbero includere la verifica di questa ipotesi mediante studi randomizzati condotti sulla comunità per l’integrazione di litio dell’approvvigionamento idrico, in particolare nelle comunità (o ambienti) con dimostrata elevata prevalenza di condizioni di salute mentale, comportamento criminale violento, abuso cronico di sostanze e rischio di suicidio.

Ciò può fornire ulteriori prove a supporto dell’ipotesi che il litio potrebbe essere usato a livello comunitario per ridurre o combattere il rischio di queste condizioni. “

Il professor Carmine Pariante del Royal College of Psychiatrists ha commentato: “Questo studio dimostra che i confini tra terapia e interventi nutrizionali non sono così rigidi come una volta, aprendo la possibilità di nuovi trattamenti che abbracciano entrambi i settori.

Una maggiore conoscenza delle proprietà benefiche del litio e del suo ruolo nella regolazione della funzione cerebrale può portare a una comprensione più profonda della malattia mentale e migliorare il benessere dei pazienti con depressione e altri problemi di salute mentale. “

Lo studio prevedeva una revisione sistematica e una meta-analisi di tutti gli studi precedenti sull’argomento – condotti in Austria, Grecia, Italia, Lituania, Regno Unito, Giappone e Stati Uniti – che correlavano i livelli di litio presenti in natura nei campioni di acqua potabile e i tassi di suicidio in 1.286 regioni / contee / città in questi paesi.

Finanziamento: lo studio è stato pubblicato sul British Journal of Psychiatry. È stato supportato da BSMS e parzialmente finanziato dal Centro di ricerca biomedica del National Institute for Health Research (NIHR) a South London e dal Maudsley NHS Foundation Trust e dal King’s College London.


Il litio è stato il trattamento di scelta per i pazienti con disturbo bipolare (BD) da quasi 70 anni. È raccomandato da tutte le linee guida pertinenti come trattamento di prima linea per la terapia di mantenimento.

In questa recensione, descriviamo lo stato attuale delle prove per il litio nel trattamento della BD nel corso della vita. Innanzitutto, riassumiamo le prove sull’efficacia in generale, dalla prevenzione delle ricadute al trattamento anti-maniacale acuto e il suo ruolo nel trattamento di episodi di umore con caratteristiche miste e depressione bipolare.

Poiché i pazienti vengono spesso trattati per molti anni e devono essere considerati diversi aspetti in diverse fasi della vita, discutiamo delle particolarità del litio nel trattamento della BD pediatrica, nelle persone anziane e nelle donne in gravidanza. Infine, discutiamo le prove sugli effetti preventivi suicidi proposti dal litio, i pericoli di una rapida interruzione e gli effetti avversi del litio, in particolare per quanto riguarda il trattamento a lungo termine.

Background
Il disturbo bipolare (BD) è una malattia episodica con un decorso clinico molto eterogeneo. Di solito si presenta come una condizione grave, cronica e disabilitante caratterizzata da alterazioni dell’umore tra eutimia, depressione maggiore e (ipo) mania.

La prevalenza stimata nel corso della vita varia dallo 0,6% al 2,4% in tutto il mondo (1, 2). La BD di solito è una malattia permanente, quindi richiede strategie di trattamento permanente. Uno dei principali agenti farmacologici nel trattamento della BD è il litio.

Rimane il gold standard nella prevenzione delle recidive in BD I (mania ed episodi depressivi) e BD II (ipomania ed episodi depressivi) ed è efficace nel trattamento della mania.

Inoltre, l’effetto proposto anti-suicidio del litio è unico e potenzialmente di grande rilevanza nel trattamento della BD per tutta la durata della vita, poiché i pazienti con BD soffrono di alti tassi di suicidio (3).

Negli ultimi decenni, altre sostanze come gli antipsicotici di seconda generazione (SGA) e gli anticonvulsivanti sono stati prescritti più frequentemente e c’è stata una tendenza a evitare il litio nel trattamento della BD.

Le ragioni possono essere la sovrastima dei potenziali effetti collaterali rispetto ad altre sostanze da parte di professionisti e pazienti, nonostante il profilo metabolico altamente problematico degli antipsicotici (ad es. Olanzapina), in particolare per tutta la durata della vita (4).

Questa recensione narrativa si concentra sul trattamento al litio per tutta la durata della BD e fornisce un riepilogo della sua efficacia, effetti collaterali e raccomandazioni di trattamento in relazione alle condizioni di trattamento specifiche e ai sottotipi di BD. Inoltre, discutiamo del rischio di interruzione del litio, che è un argomento importante nel trattamento della BD nel corso della vita.

Efficacia del litio nella BD
Il trattamento farmacologico della BD ha diversi obiettivi. Il litio è l’agente della “prima ora” nel trattamento della BD ed è stato usato per decenni in tutte le fasi della malattia. Il trattamento al litio mira alla prevenzione delle recidive e viene utilizzato nel trattamento di episodi acuti, come mania, depressione e sottotipi specifici, come episodi di umore con caratteristiche miste o ciclismo rapido (RC) (vedi sotto).

Soprattutto per quanto riguarda la durata della vita, l’efficacia del litio in condizioni di trattamento speciali, come la BD nei pazienti pediatrici e di età avanzata e la BD durante la gravidanza e il postpartum sono di grande rilevanza. Per ognuna di queste condizioni, sono disponibili raccomandazioni diverse da diverse linee guida di trattamento (5).

Le linee guida tedesche S3 raccomandano anche il litio come prima scelta di trattamento per i pazienti ad alto rischio di suicidalità (6). Innanzitutto, diamo un breve riassunto degli effetti generali del litio nella mania, nella depressione e nel trattamento di mantenimento della BD.

Litio nel trattamento di mantenimento
Prevenire nuovi episodi di BD è essenziale per quanto riguarda la qualità della vita, la partecipazione alla società e la prevenzione della disabilità a lungo termine. Il litio rimane il gold standard nel raggiungimento di questo obiettivo.

È efficace sia in BD di tipo I che di tipo II (ad es. (5)). Solo per il litio sono stati effettuati studi randomizzati controllati (RCT) senza un “disegno arricchito”, che favorisce la sostanza da investigare (7, 8).

Diverse meta-analisi di studi randomizzati controllati a lungo termine su placebo potrebbero verificare che il litio riduca significativamente il rischio di nuovi episodi (mania e depressione) rispetto al placebo (ad es., 9-12). Una revisione di Cochrane ha rilevato che il rischio di una ricaduta è del 36% per il litio e del 61% per il placebo nel corso di 1 anno, corrispondente a una riduzione del rischio assoluto del 25% [NNT = 4, (13)].

Kessing et al. così come Hayes et al. trovato monoterapia al litio per essere superiore alla monoterapia con altri stabilizzatori dell’umore di mantenimento in condizioni di vita reale (14, 15). Ciò si riflette nel suo status di farmaco di prima linea in molte linee guida internazionali (5).

Per un’efficacia ottimale nel trattamento a lungo termine della BD, i livelli sierici target dovrebbero generalmente essere intorno a 0,6-0,8 mmol / L, mentre situazioni di trattamento specifiche e pazienti possono richiedere livelli di litio leggermente superiori o inferiori (16).

Litio nel trattamento della mania
Mentre gli episodi maniacali sono spesso la parte più impressionante della BD, la loro durata è generalmente più breve rispetto a quella delle altre fasi della malattia sia nella BD-I che nella BD-II. Numerosi agenti farmacologici sono stati studiati e hanno dimostrato la loro efficacia nel trattamento della mania, incluso il litio (17).

La meta-analisi della rete di Cipriani et al. ha trovato una dimensione dell’effetto di 0,40 SMD, che indica un effetto di dimensioni moderate, paragonabile ad altri agenti anti-maniacali (18). Ad esempio, il litio ha mostrato un’efficacia comparabile alla quetiapina in un RCT di 12 settimane (19).

Nonostante le sue comprovate proprietà anti-maniacali, il litio ha perso parte della sua rilevanza nel trattamento della mania negli ultimi anni, in parte a causa dell’elevato numero di SGA che sono stati autorizzati per questa indicazione. Le ragioni per favorire le SGA rispetto al litio includono il tempo più breve di aumento del dosaggio e sedazione, un effetto collaterale comune delle SGA che viene spesso accolto durante l’agitazione maniacale.

Ulteriori potenziali svantaggi del litio includono la piccola finestra terapeutica e quindi la necessità di ripetuti controlli del livello sierico (20). Inoltre, per il litio non è disponibile alcuna applicazione parenterale.

Nonostante queste limitazioni, il litio dovrebbe essere considerato una terapia di prima linea per episodi maniacali, poiché in seguito è quasi sempre necessario un trattamento profilattico di fase a lungo termine, per il quale il litio è considerato la prima scelta. Nel trattamento degli episodi maniacali, sono necessari livelli più alti da 0,8 a 1,2 mmol / L per ottenere una risposta ottimale.

Litio nel trattamento della depressione
bipolare La depressione bipolare è il polo predominante nella BD di tipo I e di tipo II e responsabile di un gran numero di suicidi.

Il tasso di suicidi è 20 volte superiore a quello della popolazione generale (21), che è considerevolmente più grande di quello della depressione unipolare (22). La depressione bipolare è anche associata ad un alto tasso di morbilità e mortalità a causa di disturbi somatici comorbidi (23).

Tuttavia, il trattamento della depressione bipolare è difficile per i medici, poiché le classiche strategie di trattamento della depressione unipolare (antidepressivi, litio) mostrano piccoli (o), se del caso, effetti (24).

La mancanza di efficacia degli antidepressivi nella BD è stata al centro di una controversia in corso (25, 26). Esistono prove che gli antidepressivi possono peggiorare il decorso della malattia nei pazienti con sintomi misti o RC aumentando il rischio di cambio o causando tachifilassi dopo ripetute esposizioni a farmaci antidepressivi (27).

Allo stesso modo, i dati disponibili dubitano fortemente dell’efficacia del litio nel trattamento della depressione bipolare. Il grande studio di EMBOLDEN I ha scoperto che il litio non era più efficace del placebo nel trattamento della depressione bipolare (28).

In un RCT in aperto che confronta venlafaxina e litio nella depressione bipolare nella BD di tipo II, il litio era significativamente meno efficace dell’antidepressivo (29). Tuttavia, livelli sierici di litio relativamente bassi sono una possibile limitazione di questo e di molti altri studi che studiano il litio nel trattamento della depressione bipolare.

Sebbene la mancanza di prove a sostegno della monoterapia con litio nel trattamento della depressione bipolare, ci sono differenze sostanziali nelle linee guida di trattamento internazionali per quanto riguarda il ruolo del litio nella depressione bipolare (30).

Alcune linee guida, come le linee guida CANMAT (31), considerano ancora il litio come un’opzione di trattamento di prima linea nella depressione bipolare. Queste linee guida sostengono che il litio dovrebbe essere preso in considerazione nel trattamento acuto della depressione bipolare a causa del suo ruolo centrale di stabilizzatore dell’umore, della sua efficacia nella prevenzione della mania e dell’effetto anti-suicidio proposto.

Queste linee guida evidenziano il basso numero di studi che studiano il litio nella depressione bipolare e i limiti di questi studi. Al contrario, la linea guida S3 tedesca non raccomanda l’uso della monoterapia con litio nel trattamento della depressione bipolare (6).

La linea guida WFSBP concorda con tale raccomandazione e sottolinea la terapia di combinazione del litio con altri agenti nella depressione bipolare (32).

Il litio in episodi con caratteristiche miste e Rapid Cycling
BD, specialmente nel corso della vita, è tipicamente caratterizzato da episodi di umore ricorrenti di polarità opposta. Tuttavia, i pazienti possono anche manifestare episodi in cui si manifestano sintomi depressivi e maniacali.

Queste fasi venivano tradizionalmente chiamate stati misti o episodi misti. Il DSM-5 ha sostituito questi termini con il cosiddetto “specificatore misto”, che indica la presenza di sintomi misti in episodi (ipo) maniacali o depressivi (33).

I pazienti con caratteristiche miste nel corso della loro malattia hanno un rischio considerevolmente più alto di suicidarsi e tassi più elevati di comorbidità (psichiatrica) (p. Es., Disturbi d’ansia, dipendenza da sostanze e disturbi della personalità).

Soffrono di alti tassi di recidive e sperimentano un numero maggiore di nuovi episodi rispetto ai pazienti con BD senza sintomi misti (34).

Il trattamento dei pazienti che soffrono di episodi affettivi con caratteristiche miste è particolarmente impegnativo per i medici, soprattutto perché mancano studi randomizzati randomizzati che studiano questi pazienti. I dati disponibili sull’efficacia del litio negli episodi dell’umore con sintomi misti sono inconcludenti (33, 35). Nei pazienti con un episodio maniacale e ulteriori sintomi depressivi, il litio è risultato meno efficace del valproato (36).

Gli studi che studiano l’efficacia del litio nella terapia di mantenimento hanno trovato che è meno efficace nei pazienti con sintomi misti rispetto ai pazienti con mania “pura”. Tuttavia, gli episodi con caratteristiche miste possono essere generalmente più difficili da trattare rispetto agli episodi classici.

Un’analisi post hoc del litio nella “mania disforica” ​​ha persino riscontrato che il litio non era più efficace del placebo (37). Tuttavia, ci sono diverse carenze di tutti questi studi, ad esempio la progettazione post-doc e le limitazioni relative alla popolazione di pazienti.

Dati gli alti tassi di suicidalità durante episodi con sintomi misti e le proprietà anti-suicidio del litio, non dovrebbe essere ignorato come opzione di trattamento farmacologico in questi pazienti. Tuttavia, sono disponibili (più) dati positivi (principalmente basati su analisi post hoc) per SGA e valproato nel trattamento della BD con caratteristiche miste.

Un altro fenotipo clinico di BD è il concetto di RC. RC è definito come un corso di BD che include almeno quattro episodi di umore distinti (inclusi depressivi maggiori, maniacali, ipomanici, con o senza caratteristiche miste) che si verificano entro un periodo di 12 mesi.

RC ha una prevalenza nel corso della vita dal 5 al 33% tra i pazienti con BD, il che sottolinea la sua rilevanza clinica (38, 39). I pazienti con RC soffrono di un carico maggiore di sintomi, tassi più elevati di tentativi di suicidio e suicidi completati e spesso soffrono di altre comorbilità psichiatriche per tutta la durata della BD (40, 41).

I pazienti con RC mostrano un decorso prolungato e complesso della loro malattia e alti tassi di fallimento del trattamento rispetto ai pazienti senza RC (42). I fattori di rischio associati all’insorgenza di RC sono il sesso femminile, l’ipotiroidismo e i farmaci antidepressivi (43).

Sono disponibili solo pochissimi dati sul trattamento della RC da studi clinici randomizzati. Studi naturalistici e non controllati suggeriscono che il litio è meno efficace nei pazienti con RC rispetto a quelli senza (44).

Tuttavia, tutti i trattamenti disponibili mostrano una minore efficacia nei pazienti con RC e il litio può mostrare una migliore efficacia rispetto ad altri stabilizzatori dell’umore ad eccezione del valproato (45). In una nuova analisi di pazienti con BP II trattati con venlafaxina e litio, tuttavia, non vi sono state differenze nella percentuale di risposta o di ricaduta tra pazienti con o senza RC (46).

In uno studio di Suppes et al., Non sono state riscontrate differenze tra litio e lamotrigina nel ridurre i sintomi depressivi nei pazienti con depressione bipolare e RC (47).

Per quanto riguarda il trattamento a lungo termine di BD e RC, il litio è stato studiato in uno studio prospettico (design incrociato, durata di 2 anni) rispetto alla carbamazepina o alla combinazione di entrambi (48).

La monoterapia al litio era inferiore alla terapia di combinazione in pazienti con una storia di RC, mentre non vi era alcuna differenza con la monoterapia con carbamazepina. Inoltre, la monoterapia con litio è risultata ugualmente efficace rispetto a un trattamento combinato di litio e valproato in RC (tassi di recidiva) e rispetto alla monoterapia con valproato (49).

Il litio nei disturbi bipolari pediatrici La
BD inizia spesso nell’adolescenza (50) e di solito richiede un trattamento permanente che includa farmacoterapia e interventi psicosociali (51). È importante distinguere tra BD pediatrico e adulto quando si sceglie il farmaco appropriato, poiché gli effetti collaterali possono influenzare in modo differenziato i pazienti di diverse fasce d’età.

Il FDA ha approvato il litio per il trattamento acuto e di mantenimento di episodi misti e maniacali di BD I in bambini e adolescenti (dai 7 ai 17 anni). L’efficacia del litio nei pazienti pediatrici è stata dimostrata da numerosi studi [ad esempio, (52, 53)].

Nei giovani pazienti con BD, i rischi e i benefici del trattamento farmacologico (a lungo termine) devono essere bilanciati in modo ancora più accurato, poiché la maggiore durata dell’esposizione al farmaco comporta rischi particolari di eventi avversi.

Prima di iniziare il trattamento al litio, devono essere eseguiti esami standard come controlli di laboratorio di base degli ormoni tiroidei, della creatinina, dei sali ematici e dei livelli di calcio. Il monitoraggio dei livelli di litio e di altri parametri del sangue è paragonabile a quello degli adulti.

Come in tutti i pazienti con BD, ma specialmente nella BD pediatrica, lo spettro degli effetti collaterali del litio deve essere discusso a fondo, specialmente per quanto riguarda l’intossicazione da litio. Negli adolescenti, un’adeguata idratazione durante l’estate e durante alti livelli di attività fisica sono importanti preoccupazioni di cui il paziente deve essere informato.

I casi di disidratazione significativa (come ad esempio a causa di emesi o diarrea) possono rendere necessaria una riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Come negli adulti, lo stato dell’ormone tiroideo deve essere attentamente monitorato, poiché il litio può portare a ipotiroidismo che richiede la sostituzione degli ormoni tiroidei (54).

Nella BD pediatrica, il trattamento acuto ea lungo termine con litio sembra avere un effetto relativamente scarso sul peso corporeo (53, 55) e può quindi essere preferito agli antipsicotici con il loro profilo metabolico sfavorevole. Gravi effetti collaterali del litio nella BD pediatrica, che sono stati riportati e quindi devono essere riconosciuti, sono l’ideazione suicidaria, il cambiamento della conta delle cellule del sangue e gli effetti collaterali neurologici (54).

Strategie di dosaggio nella BD pediatrica
L’emivita di eliminazione del litio è significativamente più breve e la clearance del litio significativamente più alta nei pazienti pediatrici. Pertanto, Landersdorfer et al. (56) raccomandano una dose di litio due volte al giorno per ottenere concentrazioni ematiche accettabili. Mancano dati per la somministrazione giornaliera di litio nel BD pediatrico e pertanto non sono raccomandati.

Riassumendo, il litio è un’efficace strategia di trattamento nel trattamento della BD pediatrica in diverse fasi della malattia, in episodi misti e maniacali e nella fase di mantenimento.

Uso di litio in donne in gravidanza e postpartum con BD Le
donne con BD hanno un elevato rischio di recidiva durante il periodo peripartico e postpartum con tassi di ricaduta tra il 40 e il 70% (57, 58). Ricerche recenti suggeriscono che l’interruzione del litio può essere responsabile dell’elevato rischio di ricaduta durante la gravidanza, poiché la gravidanza stessa ha solo un piccolo o addirittura nessun effetto sui tassi di ricaduta nella BD (57, 59).

La maggior parte delle donne in gravidanza con BD decide di interrompere autonomamente il litio o ha persino problemi a ottenere una prescrizione per il litio (60, 61). Vi è un’alta variabilità nelle informazioni e raccomandazioni disponibili riguardo al trattamento al litio durante la gravidanza (62).

Mentre il litio è l’agente più raccomandato nella BD durante la gravidanza, mancano dati di alta qualità. Studi osservazionali supportano l’uso del litio nel periodo postpartum nella prevenzione delle ricadute (58). Tuttavia, i benefici della prevenzione delle ricadute devono essere valutati rispetto ai potenziali effetti avversi sulla madre e sul bambino (63).

Una delle maggiori paure è la presunta teratogenicità del litio durante la gravidanza, in particolare il rischio di anomalia di Ebstein. In uno dei più grandi studi di coorte, Paterno et al. scoperto che l’assunzione di litio durante il primo trimestre è associata ad un aumentato rischio di malformazioni cardiache.

In questo studio il rapporto di rischio aggiustato per malformazioni cardiache tra neonati esposti e non esposti è stato di 1,65 (intervallo di confidenza al 95% [CI], da 1,02 a 2,68) e ha mostrato una relazione dose-dipendente. Tuttavia, la dimensione dell’effetto era inferiore a quanto precedentemente ipotizzato, con un aumento del rischio assoluto dell’1,25% (64).

In una meta-analisi di Munk-Olsen (65), l’assunzione di litio durante la gravidanza non era correlata a complicanze durante la gravidanza o il parto. Tuttavia, gli autori hanno riportato un aumento del rischio di “difetti cardiovascolari, difetti del tubo neurale, ipospadia ed epispadie (OR 1.71), ma non per le principali malformazioni cardiache (ad es. L’anomalia di Ebstein)”. Per una panoramica dettagliata, si consiglia la recensione di Hermann et al. (62).

Diversi esperti raccomandano di continuare il litio nei pazienti con BD I che sono rimasti stabili sul litio per prevenire ricadute o persino instabilità dell’umore. Tuttavia, si dovrebbe tenere una discussione critica con il paziente che implichi i rischi, i benefici e le alternative per il trattamento durante la gravidanza e il postpartum. Il cambio di farmaci durante la gravidanza e dopo il parto dovrebbe essere evitato quando possibile (62).

I pazienti che continuano a prendere litio devono assumere una dose ridotta o addirittura interrompere l’assunzione di litio nel periodo critico dello sviluppo del cuore (da 4 a 12 settimane). Tuttavia, il litio non deve mai essere interrotto bruscamente.

Un aumento del GFR e un’espansione del volume del sangue che si verificano durante la gravidanza possono causare una diminuzione dei livelli di litio durante il primo e il secondo trimestre (66). Pertanto, potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio del litio per garantire livelli di litio sufficienti (67).

La maggior parte delle linee guida propone di controllare i livelli di litio ogni 2-4 settimane, per l’ultimo trimestre si consiglia un controllo settimanale (63, 66, 68, 69). È necessario un ulteriore monitoraggio se i pazienti sviluppano preeclampsia, iperemesi gravidica o soffrono di febbre. Durante il primo trimestre e il trattamento concomitante al litio, è necessario eseguire l’ecografia fetale per verificare la presenza di malformazioni cardiache (63, 70, 71).

Litio e allattamento
C’è un dibattito controverso sull’opportunità o meno di continuare il litio durante l’allattamento, poiché gli studi che ne indagano gli effetti sul bambino sono scarsi (70). Poiché vi è una maggiore possibilità di ricorrenza di BD con interruzione del litio in generale (57) e durante il periodo postpartum in particolare, un cambiamento del regime di trattamento per l’allattamento al seno non è la prima scelta.

A sostegno di ciò, Bergink (72) ha potuto verificare che i pazienti con un nuovo episodio di BD durante il postpartum che assumevano litio presentavano meno recidive dopo 9 mesi dopo il parto rispetto ai pazienti che ricevevano un trattamento antipsicotico. La maggior parte delle linee guida si conclude con un rapporto rischio-beneficio negativo per l’allattamento durante il trattamento al litio (63, 70).

Litio nei
pazienti con disturbo bipolare di età avanzata I pazienti di età pari o superiore a 60 anni rappresentano un quarto di tutti i pazienti con BD (73). Tuttavia, le strategie di trattamento farmacologico e non farmacologico in questi soggetti sono difficilmente studiate negli studi randomizzati (74).

I pazienti con BD in età avanzata hanno un’aspettativa di vita significativamente ridotta fino a 15-20 anni. Sono a maggior rischio di soffrire di sindrome metabolica, malattie cardiovascolari, malattie renali generali e declino cognitivo (75-77) rispetto alla popolazione generale.

L’aspettativa di vita più bassa significa che i pazienti più anziani possono essere esposti ai farmaci profilattici per un periodo di tempo più breve rispetto ai pazienti più giovani, il che si traduce potenzialmente in un ridotto rischio di effetti collaterali a lungo termine (ad esempio, in relazione alla funzione renale). Sulla base dei dati disponibili, ci sono raccomandazioni di trattamento per BD in età avanzata nelle linee guida di trattamento internazionali (31).

Il litio è considerato il farmaco di prima linea nei pazienti anziani con BD nel trattamento di mantenimento. È raccomandato per la prevenzione della depressione e della mania date le prove di studi sugli adulti, ma anche perché il maggior numero di studi è stato condotto per il litio in pazienti geriatrici (73). Tuttavia, a causa di preoccupazioni riguardanti la tollerabilità e gli eventi avversi, il litio è prescritto meno frequentemente nei soggetti più anziani, sebbene sia generalmente ben tollerato dalla maggior parte di questi pazienti (78, 79).

Lo studio randomizzato controllato GERI-BD ha studiato l’efficacia e la tollerabilità del litio e del divalproex nel trattamento della mania in età avanzata (60 anni e oltre). Le concentrazioni sieriche target erano 0,80-0,99 mEq / L per litio e 80–99 μm / L per valproato.

In questo studio, il litio e l’acido valproico hanno dimostrato di essere ugualmente efficaci nel follow-up di 3 settimane (74), ma il litio era più efficace nel ridurre i sintomi maniacali dopo il follow-up di 9 settimane (74). Il litio e il valproato hanno mostrato una frequenza comparabile di effetti collaterali e sono stati generalmente tollerati, fornendo prove che il litio e il valproato sono relativamente sicuri con pochi effetti avversi nella BD negli adulti più anziani.

Considerazioni speciali sull’uso del litio in
età avanzata Si raccomanda che i livelli terapeutici di litio siano inferiori nei pazienti con BD e età avanzata (31, 80, 81). La disidratazione è comune nei pazienti più anziani e deve essere prevenuta, in particolare se viene prescritto il litio.

È necessario prestare particolare attenzione se vengono prescritte altre sostanze che comportano un rischio di aumento dei livelli ematici di litio. I farmaci che devono essere prescritti attentamente in queste circostanze sono diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB), ma anche farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

I livelli ematici di litio e i parametri renali devono essere controllati regolarmente, specialmente all’inizio del trattamento (82, 83).

I livelli di litio raccomandati nei pazienti con BD in età avanzata sono 0,4-0,8 mmol / L (31). Per episodi depressivi e terapia di mantenimento, si raccomanda che le concentrazioni sieriche siano basse come 0,4-0,6 mmol / L (9).

I livelli sierici raccomandati per il trattamento della mania sono indicati a 0,4-0,8 mmol / L per età 60-79 anni e un po ‘più in basso (0,4-0,7 mmol / L) per pazienti di età pari o superiore a 80 anni (80).

Ciò è ragionevole poiché livelli di litio superiori a 0,8 mmol / L possono causare sintomi neurocognitivi e neurologici (84) ed effetti collaterali renali (85). Il trattamento a lungo termine con litio è associato a una riduzione del GFR e un duplice aumento del rischio di malattia renale cronica (86).

Di conseguenza, i pazienti con BD in età avanzata presentano un rischio più elevato di questi effetti avversi dopo aver assunto litio per diversi anni (78). I livelli di litio e la funzionalità renale devono quindi essere controllati ogni 3 mesi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Effetti collaterali del litio per tutta la vita
Il trattamento al litio è associato a una serie di effetti collaterali indesiderati che coinvolgono diversi sistemi di organi.

I disturbi gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea sono relativamente comuni.

La nausea colpisce circa il 10-20% dei pazienti, in particolare nella fase iniziale del trattamento e spesso diminuisce con una durata del trattamento più lunga (87).

Il tremore delle mani sottili è riportato da circa il 25% dei pazienti trattati con litio (88), l’aumento del rischio assoluto è stato del 9,6% rispetto al placebo negli studi a breve termine [NNH = 10, (89)].

Clinicamente, si presenta come tremore posturale e la sua frequenza e intensità sono correlate ai livelli sierici di litio (90).

La gestione comprende principalmente la riduzione della dose. La gestione farmacologica con propranololo è raccomandata solo in caso di tremore grave, poiché i beta-bloccanti possono introdurre altri effetti collaterali (91).

Il rischio di ipotiroidismo è aumentato di 5,78 volte rispetto al placebo (92) e il litio può portare ad un aumento dei livelli ematici di calcio e ormone paratiroideo (93). I livelli di TSH e calcio dovrebbero quindi essere monitorati regolarmente; l’ipotiroidismo può essere gestito mediante sostituzione della levotiroxina e non è motivo di sospensione del litio.

I danni cardiologici possono anche derivare dal trattamento al litio. In una recente revisione, l’anomalia dell’ECG più comune è stata l’inversione dell’onda T. Ulteriori alterazioni includono prolungamento dell’intervallo QT e tachiaritmie ventricolari (94).

Le complicanze renali sono un’altra preoccupazione importante nei pazienti trattati con litio. Una ridotta capacità di concentrazione dei reni è associata a una più lunga durata del trattamento (95) e si riscontra nel 54% al 73% dei pazienti (95, 96).

Con il trattamento al litio, si riscontra un eccesso di riduzione del 15% nella capacità del rene di concentrare l’urina rispetto ai controlli non trattati (92). Tuttavia, poiché questi risultati derivano da dati osservativi, devono essere interpretati con cautela.

Una ridotta capacità di concentrazione può manifestarsi come diabete insipido nefrogenico (NDI), clinicamente caratterizzato da poliuria e polidipsia. I pazienti con NDI hanno un rischio maggiore di intossicazione da litio e devono quindi essere monitorati più da vicino (97).

Si raccomanda la diagnosi precoce e comporta la valutazione di “volume di urina, frequenza della minzione, nicturia, sete e assunzione di liquidi”. Diverse opzioni di trattamento sono state suggerite con prove limitate (97). In quasi tutti i casi, l’NDI è reversibile quando il litio viene fermato.

Con l’uso a lungo termine, il litio può causare nefrite tubulo-interstiziale cronica, che è caratterizzata da una diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare (GFR) e può portare a malattie renali croniche (nefropatia da litio) (97, 98).

Mentre un effetto dannoso del litio sui reni sembra certo, non è chiaro fino a che punto il declino osservato del GFR sia dovuto alla compromissione renale legata all’età. Una riduzione del GFR di 0–5 ml / min è stata osservata nell’arco di 1 anno e il rischio di insufficienza renale è stato stimato in circa lo 0,5% rispetto allo 0,2% nei controlli (92).

Una compromissione della funzionalità renale clinicamente rilevante di solito non si verifica prima di almeno 15 anni di trattamento al litio (99). A causa della mancanza di studi a lungo termine, le prove sulla nefropatia da litio sono scarse e non esistono raccomandazioni chiare sulla sua gestione (97).

Se la funzionalità renale è compromessa, può essere necessario ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento al litio. A differenza dell’NDI, l’insufficienza renale potrebbe non essere reversibile con l’interruzione del litio.

Un potenziale effetto negativo del litio sulla cognizione è stato discusso per molti anni. I disturbi tipici degli individui trattati con litio comportano letargia, affaticamento, mancanza di chiarezza mentale e incapacità di concentrazione (100).

Gli effetti collaterali cognitivi possono essere una ragione per non aderenza al trattamento al litio (101). Sebbene la BD sia associata a disfunzioni cognitive, rimane poco chiara, fino a che punto sorgono a causa della malattia o del trattamento.

Una recente rassegna narrativa ha concluso che il litio può migliorare alcune funzioni cognitive mentre ne deteriora altre (102). Il litio influisce negativamente su “apprendimento verbale immediato e memoria (SMD 0,29, IC 95% da 0,07 a 0,51), creatività (SMD 0,34, IC 95% da 0,00 a 0,68) e prestazioni psicomotorie (SMD 0,62, IC al 95% da 0,27 a 0,97)”, sebbene questi risultati si basano su relativamente pochi pazienti (103). L’ipotiroidismo indotto dal litio può essere parzialmente responsabile di questi deficit cognitivi che possono quindi essere contrastati dalla sostituzione della levotiroxina (104).

Al contrario, l’evidenza della ricerca preclinica (105, 106) e clinica (107) suggerisce che il litio può avere effetti benefici sull’incidenza e sulla progressione della demenza. A sostegno di ciò, uno studio di ampia portata basato sulla popolazione ha trovato una correlazione negativa tra assunzione di litio e incidenza di demenza (108).

I pazienti con BD hanno un rischio più elevato di sviluppare demenza rispetto alla popolazione generale e il litio può essere protettivo in questi pazienti (109). Questi risultati si basano principalmente su dati di correlazione, e quindi necessitano di conferma da studi randomizzati.

Un effetto collaterale noto e spesso spiacevole è l’aumento di peso. È visto più spesso che con placebo (OR 1,89, IC 95% da 1,27 a 2,82, p = 0,002). Bowden et al. riportato un aumento medio del peso corporeo di 6 kg dopo una durata del trattamento di 1 anno. È interessante notare che l’aumento di peso è stato osservato solo in pazienti che erano già obesi all’inizio dello studio. Tra le persone non obese, non è stato osservato tale aumento di peso (110).

I livelli sierici di litio devono essere attentamente monitorati per evitare l’intossicazione da litio, in particolare negli anziani. L’intossicazione da litio è caratterizzata da confusione, tremore grave (al contrario di un tremore fine come tipico effetto collaterale con livelli sierici terapeutici), atassia, cadute, convulsioni e sintomi gastrointestinali come vomito e diarrea.

Uno studio di coorte retrospettivo ha riscontrato che si verifica in circa 1 persona su 100 anni (111). Tra i 1.340 pazienti che sono stati seguiti per 17 anni, non sono stati riportati decessi dovuti a intossicazione da litio. La gestione comprende l’interruzione del litio, la somministrazione di acqua (per via orale o parenterale), l’emodialisi e la diuresi forzata (111).

Ci sono alcune controindicazioni che devono essere considerate prima di iniziare il trattamento al litio. Questi includono pre-condizioni cardiache come alcuni tipi di aritmie (ad es. Sindrome di Brugada), infarto miocardico precedente o attuale e insufficienza renale.

Litio e suicidio
L’aspettativa di vita dei pazienti con BD è ridotta di circa 10 anni rispetto alla popolazione generale (112) e il divario di mortalità sembra aumentare anziché diminuire nel corso degli anni (113).

Una delle principali cause di morte è il suicidio, che è circa 20-30 volte più frequente rispetto alla popolazione generale (114). Circa il 25-50% dei pazienti con BD tenta il suicidio ad un certo punto della propria vita e circa il 15% dei pazienti muore per suicidio (115). La prevenzione dei suicidi è quindi un obiettivo fondamentale nel trattamento della BD.

Il litio è stato associato a un ridotto rischio di suicidio in pazienti con disturbi affettivi, tra cui la BD, in numerosi studi con metodologia variabile (116-118). Studi a lungo termine suggeriscono un forte effetto di prevenzione del suicidio con suicidi dell’82% meno frequenti durante il trattamento al litio (119).

Gli studi a supporto di questo effetto di prevenzione del suicidio spesso includono dati osservazionali, che sono inclini a parzialità. L’adesione al trattamento al litio e un minor rischio di comportamento suicidario possono essere correlati in modo spurio e almeno in parte non essere causalmente correlati (120).

È probabile che il trattamento al litio venga introdotto quando i pazienti sono nel peggiore dei casi, seguito da un periodo di miglioramento. L’aumento del rischio di suicidio dopo l’interruzione del trattamento con litio può essere dovuto a depressione di rimbalzo o effetti di astinenza. Inoltre, i pazienti possono interrompere i loro farmaci al litio perché la loro salute sta peggiorando, mentre aderiscono continuamente ai loro farmaci quando stanno bene.

Prove più affidabili provengono da RCT. La più grande meta-analisi che studia litio e suicidalità negli studi randomizzati ha riscontrato una riduzione dei suicidi da 6/241 nel gruppo placebo a 0/244 nel gruppo litio, corrispondente a una riduzione del rischio assoluto del 2,5% [NNT = 40, (3) ]. Solo uno studio non ha utilizzato un disegno di astinenza, che può introdurre distorsioni dovute agli effetti di astinenza nel gruppo placebo. Questo studio di 1 anno ha riportato tre suicidi nel braccio placebo e 0 suicidi nel braccio al litio, rendendo la stima più incerta (121)

Una relazione tra concentrazioni di litio nell’acqua del rubinetto e un ridotto rischio di suicidio è stata anche postulata più volte (122), che uno studio più recente non ha replicato (122). Si ipotizza che il meccanismo con cui il litio può ridurre i suicidi sia la riduzione del comportamento impulsivo e aggressivo nei pazienti bipolari e depressi. Secondo alcuni autori, si ritiene che abbia un effetto anti-suicidio specifico superiore alle sue proprietà stabilizzanti dell’umore (123).

Poiché i suicidi sono un caso speciale di morte, la mortalità per tutte le cause sembra un risultato più rilevante, a meno che la morte di altre cause (come l’intossicazione da litio o l’insufficienza renale) sia favorita rispetto ai suicidi. Indagando su questo, Cipriani et al. ha incluso otto studi randomizzati con 782 pazienti e ha riscontrato una riduzione della mortalità per tutte le cause nel gruppo al litio del 2,31% su una media di circa 81,5 settimane (rischio assoluto: 5/392 (1,28%) contro 14/392 (3,59%), riduzione del rischio assoluto: 2,31%, corrispondente a un NNT = 43). Questa riduzione del rischio era piuttosto incerta, tuttavia, con un ampio intervallo di confidenza al 95% per il rapporto di probabilità da 0,15 a 0,95.

È possibile che il tasso di mortalità dei pazienti trattati con litio non sia costante nel tempo. In particolare, i decessi indotti dal litio a causa di danni come l’insufficienza renale possono risultare dopo esposizioni per tutto l’anno, riducendo quindi il beneficio complessivo sulla mortalità.

Poiché la riduzione del rischio assoluto è piuttosto ridotta, sembra incerto se il litio riduce la mortalità complessiva nel corso degli anni, che è la normale durata del trattamento.

L’interruzione dei
pazienti psichiatrici al litio , compresi i pazienti con BD, spesso interrompe i farmaci, ad es. A causa di concetti relativi alla loro malattia e al trattamento diversi da quelli dei loro medici. La mancanza di intuizione sull’essere malati è un’altra ragione.

Inoltre, poiché il trattamento al litio è associato ad effetti avversi e gli effetti a lungo termine sul corpo non sono sufficientemente compresi, molti pazienti interrompono i loro farmaci al litio a causa di effetti indesiderati.

Le ragioni più comuni sono diarrea, tremore, diabete insipido, aumento della creatinina e aumento di peso (124). Inoltre, la nefropatia da litio può rendere necessaria l’interruzione del litio.

La brusca sospensione del litio nei pazienti stabilizzati con il farmaco è associata a gravi effetti avversi, come il comportamento suicidario (59). In uno studio che ha esaminato questo problema, 3 su 18 pazienti hanno recidivato entro 4 giorni dopo l’interruzione, due dei quali erano rimasti stabili sul litio per 42 e 58 mesi (125).

In uno studio su 64 pazienti con BD che sono stati studiati in un contesto naturalistico, il rischio di ricaduta è aumentato dal 53,3% al 94,1% (NNH = 2,5) da una sospensione graduale (2-4 settimane) a una rapida (<2 settimane) per 5 anni (126). Risultati simili sono stati trovati in uno studio randomizzato su 161 pazienti bipolari.

La brusca interruzione (1-14 giorni) ha comportato un aumento di 20 volte dei tassi di ricaduta rispetto alla riduzione graduale (15-30 giorni) nell’arco di 3 anni (37% vs. 1,8%, p <0,0001, (59) ). Il tempo mediano alla ricorrenza è stato ridotto da 14,0 mesi a 2,5 mesi (127). Lo stesso modello di aumento delle percentuali di recidiva si osserva nelle donne in gravidanza (128).

Il rischio di ricaduta dopo una brusca interruzione sembra superare il rischio prima di iniziare il trattamento al litio e può quindi essere considerato un danno iatrogeno (fenomeno di rimbalzo, (129). Si raccomanda quindi vivamente di interrompere il litio molto lentamente. Sia che un ritiro graduale oltre 4 settimane è più vantaggioso non è stato studiato fino ad oggi.

È probabile che il rimbalzo dopo l’interruzione comprometta la validità degli studi di prevenzione delle ricadute, in cui i pazienti stabilizzati vengono ritirati dal litio entro poche settimane prima di essere randomizzati al placebo (129). Il vantaggio del litio potrebbe quindi essere inferiore a quanto generalmente ipotizzato.

Se l’interruzione del litio è seguita da una ricaduta, i pazienti potrebbero voler ripristinare i farmaci al litio. La reintroduzione del litio dopo l’interruzione non sembra influire sull’efficacia del trattamento (130), come ipotizzato in passato da alcuni autori (131).

LINK DI RIFERIMENTO: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2020.00377/full


Fonte:
Università del Sussex

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