Un gruppo di ricerca dell’Università di Bologna è riuscito a modificare l’effetto negativo di una memoria di ritorno che fa scattare la paura e ha sviluppato un nuovo protocollo sperimentale non invasivo.
Il risultato di questo studio, pubblicato sulla rivista Current Biology , è un protocollo innovativo che combina il condizionamento della paura – uno stimolo associato a qualcosa di spiacevole che induce una memoria negativa – e la neurostimolazione di un sito specifico della corteccia prefrontale.
Questo processo altera la percezione di un evento spiacevole (avverso) in modo che non induca più la paura.
“Questo protocollo sperimentale che combina la stimolazione transcranica e il riconsolidamento della memoria ci ha permesso di modificare una memoria avversa che i partecipanti avevano appreso il giorno prima”, spiega Sara Borgomaneri, ricercatrice dell’Università di Bologna e prima autrice dello studio.
“Questo risultato ha importanti ripercussioni sulla comprensione del funzionamento della memoria. Potrebbe persino portare allo sviluppo di nuove terapie per affrontare i ricordi traumatici. “
I ricordi possono essere modificati?
L’obiettivo principale del gruppo di ricerca è il processo di riconsolidamento. Questo processo mantiene, rafforza e altera quegli eventi che sono già memorizzati nella memoria a lungo termine.
“Ogni volta che un evento viene ricordato nella nostra memoria, c’è un periodo di tempo limitato in cui può essere modificato”, spiega Simone Battaglia, ricercatore e coautore di questo studio.
“Il protocollo che abbiamo sviluppato sfrutta questa finestra temporale breve e può, quindi, interferire con il processo di riconsolidamento delle memorie avverse apprese”.
I ricercatori hanno usato la TMS (stimolazione magnetica transcranica) per “cancellare” la paura indotta da una memoria negativa.
Con una bobina elettromagnetica posta sulla testa del partecipante, la TMS crea campi magnetici che possono alterare l’attività neurale di specifiche aree cerebrali.
La TMS è una procedura non invasiva che non richiede un intervento chirurgico o alcuna azione sul partecipante e, per questo motivo, è diffusa nella ricerca, nei programmi clinici e di riabilitazione.
“Con TMS, potremmo alterare il funzionamento della corteccia prefrontale, che si è rivelato fondamentale nel processo di riconsolidamento dei ricordi avversi”, afferma Sara Borgomaneri. “Grazie a questa procedura, abbiamo ottenuto risultati che, fino ad ora, erano possibili solo consegnando farmaci ai pazienti.”
Il processo
Il gruppo di ricerca ha sviluppato questo protocollo attraverso uno studio che ha coinvolto 98 persone sane. Ogni partecipante aveva appreso una memoria avversa e il giorno successivo ha subito una sessione di TMS sulla corteccia prefrontale.
“In primo luogo, abbiamo creato la memoria avversa combinando una sgradevole stimolazione con alcune immagini”, spiega Borgomaneri. “Il giorno dopo, abbiamo presentato a un gruppo di partecipanti lo stesso stimolo, che, nella loro memoria, è stato registrato come avversivo.
Usando la TMS immediatamente dopo, abbiamo interferito con la loro attività corticale prefrontale. “
Per testare l’efficacia del protocollo, altri gruppi di partecipanti sono stati sottoposti a TMS senza che sia stata richiamata la loro memoria avversa (non è stato attivato alcun riconsolidamento) e alcuni altri gruppi sono stati stimolati con TMS in aree cerebrali di controllo, non coinvolti nel riconsolidamento della memoria.
A quel punto, l’unica cosa rimasta da fare per i ricercatori era valutare l’efficacia della TMS. Aspettarono un altro giorno e ancora una volta testarono come reagivano i partecipanti quando veniva ricordato il ricordo avverso.
E hanno ottenuto risultati incoraggianti. I partecipanti che avevano la loro attività corticale prefrontale inibita dalla TMS hanno mostrato una ridotta risposta psicofisiologica allo spiacevole stimolo.
Hanno ricordato l’evento (memoria esplicita) ma il suo effetto negativo è stato sostanzialmente ridotto.
“Questo studio ha dimostrato che è possibile modificare la persistenza di ricordi potenzialmente traumatici. Ciò può avere ripercussioni cruciali nei settori della riabilitazione e della medicina clinica “, afferma il professor Giuseppe di Pellegrino, che ha coordinato lo studio.
“Abbiamo a che fare con una nuova tecnica che può essere impiegata in contesti diversi e può assumere una varietà di funzioni, a partire dal trattamento del DPTS, che sarà al centro del nostro prossimo studio.”
L’esperimento è stato condotto dal centro di studi e ricerche in Neuroscienze cognitive presso il Dipartimento di Psicologia del Campus Cesena dell’Università di Bologna.
La rivista Current Biology ha pubblicato i risultati di questo esperimento in un documento intitolato “TMS dipendente dallo stato sulla corteccia prefrontale interrompe il riconsolidamento della memoria della paura e impedisce il ritorno della paura”.
Il dolore è il motivo più frequente per cui le persone cercano assistenza medica in tutto il mondo. 1-3
Il dolore cronico è presente nel 28-50% della popolazione generale ed è responsabile di una grande quantità di costi relativi alla salute. 4-7
Nonostante la disponibilità di un gran numero di opzioni terapeutiche, fino al 30% dei pazienti con dolore cronico rimane sintomatico nonostante il miglior trattamento medico.8
Ad esempio, fino al 40% dei pazienti con dolore neuropatico (NeP) sono farmacoresistenti.9 Nella fibromialgia, il sollievo dopo l’uso di trattamenti di prima linea raramente
raggiunge -> 35% al 45% di riduzione del dolore.10
Recentemente, diversi nuovi approcci terapeutici sono emersi per cercare di colmare queste lacune, compresi i farmaci e gli interventi con nuovi meccanismi d’azione.
Tra questi, le tecniche neuromodulatorie sono state le più ampiamente esplorate nei pazienti con dolore cronico.
La neuromodulazione è definita come un trattamento (farmaco o procedura) che potenzia o inibisce la trasmissione dei segnali nervosi, ma non è il vero mezzo di trasmissione stesso.11
Sotto questa ampia definizione, molti interventi medici e non medici possono essere classificati come neuromodulatori e la classificazione delle diverse tecniche neuromodulanti varia.
Un approccio frequentemente usato è quello di nominare la struttura nervosa che è mirata (ad esempio, i nervi periferici, il midollo spinale, la corteccia) e quindi ordinare le tecniche in invasive e non invasive.
Pertanto, la stimolazione corticale non invasiva si riferisce alla stimolazione transcranica delle strutture corticali, che può essere ottenuta con metodi diversi.
La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è la tecnica più frequentemente studiata nel dolore cronico.
È un metodo non invasivo che consente la stimolazione di aree corticali specifiche mediante una corrente elettrica indotta da una bobina posizionata sul cuoio capelluto: una corrente elettrica a variazione rapida (1ms) scorre attraverso un sistema di cablaggio (all’interno di una bobina) e crea un campo elettromagnetico, che crea una corrente elettrica indotta a pochi centimetri dalla bobina all’interno del parenchima cerebrale.
Questa corrente elettrica focalizzata (colpisce circa 5 mm3 della corteccia cerebrale) può depolarizzare i neuroni e creare risposte evocate (ad esempio contrazioni muscolari, fosfeni) o cambiare la plasticità neuronale (anche se eseguita a intensità inferiori alla soglia di depolarizzazione neuronale).
Barker et al. 12 hanno descritto per la prima volta la TMS nel 1985 come un metodo per ottenere potenziali non evocati in modo invasivo. All’inizio degli anni ’90, i miglioramenti tecnici consentivano l’esecuzione di impulsi ripetitivi di TMS, chiamati stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS).
I primi studi su rTMS hanno mostrato che impulsi ripetitivi di stimolazione alle aree corticali sono stati in grado di produrre cambiamenti locali che hanno superato il periodo di stimolazione.13,14 Questi primi esperimenti sono stati seguiti dai primi studi clinici sull’uso di rTMS sulla corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) per il trattamento della depressione maggiore.15,16 Attualmente, rTMS è approvato per questa indicazione in diversi paesi.
Gli effetti di rTMS sono stati esaminati nel trattamento di altre condizioni neuropsichiatriche (p. Es., Dolore cronico, acufene, disturbo ossessivo compulsivo, disturbi del movimento) .17
L’idea di utilizzare rTMS per trattare il dolore cronico derivava dall’efficacia della stimolazione elettrica impiantata della corteccia motoria per il trattamento del NeP refrattario, che è stata riportata da Tsubokawa et al18 nel 1991.
Di conseguenza, i primi studi con rTMS in pazienti con NeP hanno testato il valore di questa tecnica nel predire gli effetti della stimolazione chirurgica impiantata del giro precentrale.19,20
Da questi studi seminali, è stato dimostrato che una singola sessione di rTMS può ridurre l’intensità del NeP per alcuni giorni dopo la stimolazione, suggerendo che la TMS potrebbe essere uno strumento utilizzato non solo per prevedere gli effetti a lungo termine della chirurgia ma anche per alleviare dolore cronico di per sé.21
Meccanismi d’azione della stimolazione corticale nel dolore
Gli studi sui meccanismi d’azione di rTMS sul dolore negli animali e nei pazienti sono scarsi e la maggior parte dei dati disponibili riguarda studi sperimentali sul dolore in volontari sani.63-66 Un’altra ricca fonte di informazioni proviene da studi sulla stimolazione del giro precentrale epidurale impiantata nei pazienti e animali con modelli sperimentali di dolore.
La stimolazione epidurale impiantata è una tecnica diversa dall’RTMS. Tuttavia, l’evidenza disponibile suggerisce che entrambe le tecniche possono condividere meccanismi analgesici comuni in base a determinati parametri di stimolazione.63-65,67-72
In soggetti sani, il rTMS unilaterale ad alta frequenza dell’area della mano dell’M1 induce un aumento bilaterale di trebbianti di dolore, 69 e i suoi effetti analgesici dipendono dai sistemi endogeni di oppioidi, come indicato dal fatto che sono significativamente ridotti dopo il blocco di recettori m-oppioidi di naloxone.63
Effetti analgesici simili sono stati riportati dopo la stimolazione del DLPFC, 63,65,73, ma questi effetti molto probabilmente dipendono, almeno in parte, da meccanismi diversi perché non sono stati modificati dopo la somministrazione di naloxone.63
Esistono numerose prove che suggeriscono che la stimolazione dell’M1 e della corteccia prefrontale attiva aree cerebrali distanti implicate nell’integrazione di informazioni dolorose e nella sua modulazione.74
Studi elettrofisiologici hanno dimostrato che la stimolazione della corteccia motoria ha effetti inibitori sui neuroni nocicettivi talamici e spinali.71 Studi di neuroimaging in pazienti con NeP75 sotto stimolazione elettrica epidurale della corteccia motoria hanno mostrato che la stimolazione dell’M1 ha indotto un aumento del flusso sanguigno cerebrale in aree cerebrali distanti (es. talamo laterale e mediale, corteccia cingolata anteriore, insula, tronco encefalico) .65,67,68,70
È stato anche dimostrato che la stimolazione cronica di M1 da parte di elettrodi impiantati per via epidurale riduce la disponibilità di recettori oppioidi nella corteccia cingolata media anteriore e nel grigio periaqueduttale (PAG) e che l’entità della riduzione del dolore era correlata ai cambiamenti nella disponibilità di recettori m-oppioidi in queste aree, 65 confermano ulteriormente l’idea che gli effetti analgesici della stimolazione M1 dipendono dal rilascio di oppioidi endogeni. La maggior parte degli studi sugli animali ha confermato queste osservazioni.
I ratti sottoposti a stimolazione elettrica transdurale M1 hanno mostrato analgesia omotopica (cioè nella regione del corpo topograficamente correlata al bersaglio corticale stimolato nell’M1). Questi effetti analoghi dipendevano anche dalla disponibilità di recettori m-oppioidi perché bloccati dal naloxone.69
In uno studio recente, è stato dimostrato che la stimolazione della corteccia motoria ha ridotto l’attività talamica a livello bilaterale, interessando sia il talamo laterale ipsilaterale che i nuclei talamici mediali nei ratti naïve. È stato anche dimostrato che un aumento dell’attività PAG indotta dalla stimolazione della corteccia motoria era associato a una diminuzione locale dell’attività GABA.76,77
Il PAG ha limitate proiezioni dirette al midollo spinale e modula gli input nocicettivi attraverso le sue connessioni con il midollo ventrale rostrale, che a sua volta si proietta verso il corno dorsale del midollo spinale come parte del sistema di modulazione del dolore discendente.78 Glutammato e N specifico ligandi del recettore del metil-D-asparto (NMDA) producono analgesia quando applicati al ventrolaterale PAG.79,80
Pertanto, sia l’attivazione del PAG tramite glutammato / agonisti NMDA sia la disinibizione prodotta dal blocco GABA / attivazione dei recettori degli oppioidi può portare alla modulazione antinocicettiva degli input del dolore spinale.
Coerentemente con questa ipotesi, è stato dimostrato che il blocco dei recettori NMDA da parte della chetamina induce una significativa riduzione degli effetti analgesici sia della corteccia prefrontale / corteccia premotoria che della stimolazione M1.66
Questo risultato suggerisce che gli effetti analgesici indotti dalla stimolazione dei 2 siti corticali molto probabilmente dipendono da un percorso finale comune. Altri bersagli corticali sono stati usati meno frequentemente negli studi sul dolore cronico e i loro meccanismi putativi di analgesia rimangono in gran parte sconosciuti.
Nell’ultimo decennio, gli effetti di rTMS sui circuiti corticali facilitativi e inibitori sono stati valutati in modo non invasivo nei pazienti con dolore cronico usando la TMS come strumento neurofisiologico. È stato dimostrato che i pazienti con dolore cronico con fibromialgia, 48 NeP, 45,81 e CRPS82 hanno alterato l’eccitabilità corticale.
Esistono diversi parametri di eccitabilità corticale che possono essere misurati in modo non invasivo con TMS. In generale, queste misurazioni sono ottenute dalla stimolazione della corteccia motoria e derivano da potenziali motorevocati suscitati da paradigmi a stimolazione singola, doppia o tripla.83
È interessante notare che il dolore cronico è associato a cambiamenti in questi parametri, che possono essere modulati e ripristinati verso la normalizzazione dopo rTMS. Ad esempio, l’inibizione intracorticale a breve intervallo è una misura dell’impulso accoppiato che dipende dalla funzione delle reti interneuronali GABA A nella corteccia motoria84 e ha dimostrato di essere difettosa nei pazienti con fibromialgia e NeP.48,81
Il grado di correzione dell’inibizione intracorticale alterata dopo rTMS terapeutico si correla con il miglioramento del dolore durante le sessioni di rTMS di mantenimento a lungo termine.31 Nonostante i rapporti positivi, non è attualmente noto come i cambiamenti specifici dell’eccitabilità corticale debbano differenziare tra le sindromi da dolore cronico.85 Tuttavia, queste misurazioni possono anche avere un potenziale utilizzo in pazienti con dolore cronico, in cui i marcatori biologici della presenza di dolore, della sua gravità e della sua prognosi sono spesso scarsi.
Effetti analgesici di rTMS in base ai parametri di stimolazione
Gli effetti analgesici di rTMS dipendono da un gran numero di variabili, denominate parametri di stimolazione, che differiscono tra gli studi e possono spiegare parte della variabilità nell’efficacia riscontrata negli studi. Successivamente forniamo una revisione delle prove disponibili per ciascun parametro di stimolazione e il suo effetto sul sollievo dal dolore.
Target corticale
L’M1 è stato l’obiettivo valutato più frequentemente in studi di stimolazione corticale non invasivi e impiantati nel dolore cronico. Nei pazienti con NeP, è stato suggerito che la posizione del dolore nel corpo può influenzare l’efficacia analgesica della TMS. Inoltre, l’uso di bobine e tecniche di puntamento regolari ha portato a una migliore precisione nel colpire determinate aree corticali (ad es. Area M1 della mano e del viso) rispetto ad altre (ad es. Area M1 del piede) .86,87
Tuttavia, esiste una solida logica per colpire altre aree corticali (ad es. Corteccia prefrontale) per alleviare il dolore. Il DLPFC è un bersaglio corticale frequente utilizzato nei principali studi sulla depressione perché il suo uso nel trattamento dei disturbi dell’umore è sicuro ed efficace.88
Studi condotti su volontari sani hanno dimostrato che l’RTMS ad alta frequenza sulla destra DLPFC è stato in grado di innescare effetti analgesici simili alla stimolazione M1, nonostante le differenze nei meccanismi d’azione.63
La corteccia prefrontale sinistra è stata anche utilizzata negli studi rTMS in pazienti con fibromialgia, ma ha mostrato un piccolo effetto analgesico.89 Nonostante questi potenziali usi, solo 1 studio ha confrontato direttamente gli effetti analgesici dei diversi bersagli corticali sul dolore clinico; tuttavia, la corteccia prefrontale non è stata inclusa in questo rapporto
È stato dimostrato che la stimolazione a 5Hz dell’M1 (500 impulsi) ha fornito un sollievo dal dolore del 30% nella metà dei pazienti con NeP fino a 3 ore dopo la fine della stimolazione, un effetto che non è stato riscontrato dopo la stimolazione della corteccia sensoriale e premotoria primaria . Ad oggi, solo 3 studi hanno preso di mira la corteccia prefrontale.
Hanno valutato il sollievo dal dolore in diverse popolazioni e utilizzando diversi parametri di stimolazione. Sebbene una singola sessione di TMS corteccia prefrontale abbia ridotto l’uso della morfina in ambito post-operatorio, 37 10 stimolazioni quotidiane hanno avuto un effetto minore sul dolore fibromialgico e le sue caratteristiche cliniche associate89 e hanno fornito risultati negativi nel dolore post-intervento centrale.91
La corteccia sensoriale secondaria è stata anche presa di mira in uno studio sul dolore viscerale e ha dimostrato di avere un significativo effetto analgesico.32 Il
rTMS guidato dalla neuronavigazione consente il targeting delle aree corticali e il rilevamento di deviazioni dal bersaglio durante le sessioni di stimolazione con elevata precisione.
Due gruppi hanno utilizzato rTMS guidato dalla neuronavigazione per alleviare il dolore prendendo di mira l’M1.90,92,93 I benefici effettivi dell’utilizzo della neuronavigazione per la stimolazione M1 non sono mai stati valutati direttamente negli studi sul dolore cronico, ma questa tecnica è promettente per colpire strutture cerebrali più profonde93 e la corteccia prefrontale in modo sistematico.94
Source:
University of Bologna
