La ricerca guidata da Nicolas Bazan, MD, PhD, Boyd Professor e Direttore del Neuroscience Center of Excellence presso LSU Health New Orleans School of Medicine, e Ludmila Belayev, MD, LSU Health New Orleans Professor of Neuroscience, Neurology and Neurosurgery, ha sbloccato un meccanismo fondamentale fondamentale nella comunicazione tra le cellule cerebrali di fronte a ictus.
Riferiscono che il DHA non solo proteggeva le cellule neuronali e promuoveva la loro sopravvivenza, ma aiutava anche a mantenere la loro integrità e stabilità.
La scoperta fornisce potenziali nuovi bersagli clinici e molecole specifiche per il trattamento dell’ictus ischemico e di altre malattie cardiovascolari.
I loro risultati sono pubblicati online su CNS Neuroscience & Therapeutics.
Le cellule cerebrali parlano tra loro. Questo crosstalk sincronizzato cellula-cellula regola la neuroinfiammazione e il sistema immunitario, che vengono attivati nel cervello all’inizio di ictus, Alzheimer, Parkinson e altre malattie.
I ricercatori hanno scoperto che nel modello di ictus, l’acido docosaesaenoico ( DHA ) influenza i livelli di due proteine cruciali per la comunicazione tra le cellule cerebrali: il fattore neurotrofico derivato dagli astrociti mesencefalici (MANF) e il recettore di attivazione espresso sulle cellule mieloidi-2 (TREM2).
Hanno scoperto che il trattamento con DHA riduceva le dimensioni dell’area cerebrale danneggiata, avviava meccanismi di riparazione e migliorava notevolmente il recupero neurologico e comportamentale.
Questi risultati forniscono un importante progresso concettuale di ampia rilevanza per la sopravvivenza delle cellule neuronali, la funzione cerebrale e, in particolare, l’ictus e le malattie neurodegenerative.
Il DHA è costituito da acidi grassi polinsaturi a catena molto lunga omega-3 (VLC-PUFA, n-3).
Si trova nei pesci grassi di acqua fredda come il salmone.
Tra gli altri vantaggi, il DHA è essenziale per la normale funzione cerebrale negli adulti e per la crescita e lo sviluppo del cervello nei bambini.
“I nostri risultati contribuiscono notevolmente alla nostra comprensione delle interazioni cellulari che coinvolgono neuroni, astrociti e microglia per sostenere i circuiti sinaptici, mettere in moto la neurogenesi e avviare il ripristino di squilibri patologici”, osserva il dottor Bazan, che detiene anche l’Ernest C. e Ivette C. Villere Chair presso LSU Health New Orleans.
Questi risultati fanno avanzare la comprensione di come viene sostenuta la complessità e la resilienza del cervello umano, principalmente di fronte alle avversità come nell’ictus.
Un fattore chiave è il modo in cui i neuroni comunicano tra di loro. Queste nuove molecole partecipano alla trasmissione di messaggi all’organizzazione sinaptica complessiva per garantire il flusso accurato di informazioni attraverso i circuiti neuronali.
“Sappiamo come i neuroni stabiliscono connessioni sinaptiche con altri neuroni; tuttavia, queste connessioni devono essere malleabili al fine di passare alla forza appropriata attraverso l’esperienza “, spiega il dott. Belayev.
“È come un’orchestra”, dice Bazan. “Hai bisogno di un direttore d’orchestra, e questo è il ruolo svolto dal DHA.
Una complessità così ampia richiede innanzitutto i violinisti, o in questo caso le sinapsi, che sono siti altamente sensibili di lesioni da ictus che diventano messaggeri per colpire le cellule vulnerabili “.
I coautori includono Sung-Ha Hong, Raul S. Freitas, Hemant Menghani, Shawn J. Marcell, Larissa Khoutorova, Pranab K. Mukherjee e Reinaldo B. Oria. Il dottor Menghani è stato supportato dal Dipartimento di Pediatria della Sezione Ematologia-Oncologia dell’LSU Health New Orleans e dal Children’s Hospital di New Orleans. Raul S. Freitas è uno studente laureato del Laboratorio di Biologia della Guarigione dei Tessuti, Ontogenesi e Nutrizione, Dipartimento di Morfologia e Istituto di Biomedicina, Scuola di Medicina, Università Federale del Cearà, Fortaleza, Brasile. Shawn J. Marcell è uno studente di medicina della LSU Health New Orleans.
Finanziamento: la ricerca è stata sostenuta da sovvenzioni dell’Istituto nazionale di disturbi neurologici e ictus 1R01NS109221 e 1R01NS104117.
Gli acidi grassi polinsaturi n-3 (PUFA) sono una classe di acidi grassi essenziali necessari per la normale attività biologica e funzione negli organismi viventi.
I PUFA n-3 sono scarsamente sintetizzati nel corpo umano e sono composti da agenti derivati da pesci marini come l’acido eicosapentaenoico (EPA) e l’acido docosaesaenoico (DHA).
È noto che n-3 PUFA riducono il rischio di malattie cardiovascolari attraverso molteplici azioni, tra cui un effetto antinfiammatorio, riduzione dell’aggregazione piastrinica e stabilizzazione delle placche aterosclerotiche [19,20,21,22,23,24].
Pertanto, una minore assunzione con la dieta di n-3 PUFA può comportare un aumento dell’incidenza delle malattie cardiovascolari.
Notevoli informazioni sono state acquisite sui PUFA n-3, attraverso il loro apporto alimentare e il loro utilizzo come terapia per il rischio di malattie cardiovascolari.
Tuttavia, l’associazione dell’ingestione di n-3 PUFA con il carico di ictus non è stata adeguatamente studiata.
L’attuale articolo esamina le associazioni dell’assunzione alimentare di n-3 PUFA con l’ictus e gli effetti del trattamento con n-3 PUFA sull’ictus nei precedenti studi ad alto impatto e, inoltre, il ruolo meccanicistico degli n-3 PUFA e dei loro metaboliti correlati è stato studiato il carico di ictus.
Effetti biologici dei PUFA Omega-3 per l’ictus
PUFA Omega-3 e loro metaboliti
L’EPA inibisce in modo competitivo la formazione di prostaglandine E2 da parte della cicloossigenasi (COX) 1/2 da AA e produce prostaglandine E3 meno infiammatorie, mostrando così un effetto antinfiammatorio, inibizione dell’adesione dei monociti e dell’aggregazione piastrinica e miglioramento del danno endoteliale [67, 68].
L’EPA riduce anche la produzione di mediatori ed enzimi da cellule infiammatorie come i macrofagi e stabilizza le placche aterosclerotiche [22,23,24]. Ci sono prove che il DHA sopprime l’infiammazione in modo più potente dell’EPA [69,70].
È importante sottolineare che EPA e DHA vengono metabolizzati attraverso le vie COX e lipossigenasi in una nuova classe di mediatori lipidici [67,68]. Mediatori lipidici pro-risolutivi specializzati, tra cui resolvin, maresine e protectine, sono sintetizzati da n-3 PUFA.
Nel metabolismo dell’EPA, l’acido 18-idrossiicosapentaenoico (18-HEPE) viene convertito dall’EPA nelle vie della cicloossigenasi-2 o del citocromo P450 e ulteriormente metabolizzato nella serie resolvin E, incluse le resolvine E1, E2 ed E3 (Figura 2) [ 71,72].
Nel metabolismo del DHA, la 12-lipossigenasi ha convertito il DHA in maresine, mentre le serie Resolvin D sono state convertite da DHA nell’intermedio 17S-idroperossi-DHA dalla 15-lipossigenasi e ulteriormente metabolizzate dalla 5-lipossigenasi.
Le protectine sono state convertite dal DHA dalla 15-lipossigenasi. Questi metaboliti hanno potenti effetti antinfiammatori. In modelli sperimentali di ictus, è stato dimostrato che le maresine, le protectine e la serie D di resolvina derivate dal DHA esercitavano una risposta antinfiammatoria, lesioni da ictus migliorate e neurogenesi e angiogenesi indotte [73,74,75,76].
Acidi grassi polinsaturi Omega-3 e mediatori lipidici pre-risolutivi specifici. L’acido eicosapentaenoico (EPA) viene convertito in resolvina E1 ed E2 dalla 5-lipoxgenasi (LOX) e in resolvina E3 da 15-LOX. L’acido docosaesaenoico (DHA) viene convertito in resolvina D1 dalla cicloossigenasi (COX) -2 / aspirina / 15-LOX e ulteriormente 5-LOX, la protezione D1 dalla COX-2 / aspirina / 15-LOX e la maresina 1 dalla 12-LOX .
Trattamento con Omega-3 PUFAs in Experimental Stroke
Finora, i meccanismi molecolari sottostanti dopo l’integrazione con n-3 PUFA sono stati studiati in vivo e in vitro. In un modello di occlusione dell’arteria cerebrale media (MCAO) nei roditori, è stato dimostrato che il trattamento con n-3 PUFA prima di MCAO [77,78,79,80], dopo MCAO [81,82], ed entrambi [83] sono diminuiti volume dell’infarto e miglioramento dei deficit neurologici e della funzione motoria.
In vitro, n-3 PUFA hanno soppresso il rilascio di ossido nitrico indotto da lipopolisaccaridi e fattore di necrosi tumorale-α e la risposta infiammatoria, hanno alterato il passaggio dal fenotipo M1 a M2, aumentato la fagocitosi della mielina nelle microglia coltivate e fattore nucleare attivato E2 correlato al fattore 2 e eme ossigenasi-1 sovraregolata nei neuroni [82,84,85].
Per quanto riguarda gli effetti neuroprotettivi dell’EPA, la soppressione dello stress ossidativo e l’attivazione della Rho-chinasi endoteliale sono state indotte dopo l’ischemia [79]. In ratti ovariectomizzati sottoposti a MCAO transitorio, il gruppo di gruppo ad alta mobilità post-ischemico regolato dall’EPA 1 / toll-like receptor 9 pathway recettore attivato dal proliferatore gamma-dipendente e indipendente [80].
D’altra parte, il DHA ha ridotto l’espansione dell’area dell’infarto a causa di una successiva risposta infiammatoria provocata dall’ischemia, attraverso la promozione della conversione dalla 15-lipossigenasi-1 alla neuroprotectina D1, esibendo protezione cellulare, antinfiammatoria e anti-apoptotica risposte [86].
Altri studi hanno dimostrato che il DHA ha indotto il recupero neurologico e ridotto le dimensioni dell’infarto diminuendo il danno alla barriera ematoencefalica, regolando l’infiltrazione microglia e riducendo lo stress ossidativo e attivando le cascate AKT nei neuroni [85,87,88] (Figura 2).
Ruolo dei PUFA Omega-3 e dei loro metaboliti prima e dopo l’ictus
I dati di cui sopra hanno indicato che vari effetti anti-infiammatori, stress antiossidativo, diminuzione del danno alla barriera emato-encefalica e regolazione delle vie di segnalazione sono stati implicati nei meccanismi dei ruoli dei PUFA n-3 contro le lesioni cerebrali dopo l’ictus, che sono stati chiaramente mostrati in vivo e in vitro nei roditori.
È ragionevole che il trattamento con PUFA prima dell’ictus abbia mostrato un effetto protettivo contro il danno ischemico, che potrebbe essere coerente con i risultati di precedenti studi epidemiologici e di altro tipo, che mostrano effetti parziali per la riduzione del carico di ictus.
Allo stesso modo, un effetto benefico del trattamento con n-3 PUFA immediatamente dopo l’ictus potrebbe indicare che gli n-3 PUFA sono potenziali candidati per la terapia per l’ictus acuto (Figura 3).
Negli studi clinici che hanno coinvolto pazienti con ictus, non sono state disponibili prove sugli effetti dell’integrazione di n-3 PUFA per l’esito dell’ictus. La ricerca futura potrebbe facilitare lo sviluppo di possibili agenti di trattamento per l’ictus ischemico negli esseri umani.
Schema dei meccanismi sottostanti prima e dopo l’ictus. Età, fattori di rischio cardiovascolare, aterosclerosi, stile di vita e abitudini alimentari potrebbero essere implicati nei meccanismi di sviluppo dell’ictus negli esseri umani. D’altra parte, precedenti studi sperimentali hanno dimostrato che la barriera emato-encefalica (BBB), l’infiammazione, lo stress ossidativo e le vie di segnalazione patologica contribuivano ai meccanismi dopo l’ictus. Gli acidi grassi polinsaturi N-3, inclusi l’acido eicosapentaenoico (EPA) e l’acido docosaesaenoico (DHA), ei suoi metaboliti, resolvine, protezioni e maresine, hanno soppresso questi meccanismi patogeni e ridotto le dimensioni dell’infarto, indotto angiogenesi e neurogenesi e migliorato il recupero funzionale. Le linee a testa di barra indicano un’inibizione e le frecce rappresentano una produzione e un’induzione.
LINK DI RIFERIMENTO: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6888676/
Ricerca originale: accesso aperto
“Il DHA modula l’abbondanza di MANF e TREM2, aumenta la neurogenesi, riduce le dimensioni dell’infarto e migliora la funzione neurologica dopo l’ictus ischemico sperimentale” di Ludmila Belayev, Sung ‐ Ha Hong, Raul S. Freitas, Hemant Menghani, Shawn J. Marcell , Larissa Khoutorova, Pranab K. Mukherjee, Madigan M. Reid, Reinaldo B. Oria, Nicolas G. Bazan. CNS Neuroscience & Therapeutics .
