Nuovo approccio genetico per rimuovere almeno il 90% del virus dell’herpes simplex 1 latente

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I ricercatori sulle malattie infettive del Fred Hutchinson Cancer Research Center hanno utilizzato un approccio di editing genetico per rimuovere il virus dell’herpes simplex 1 latente , o HSV-1, noto anche come herpes orale. 

Nei modelli animali, i risultati mostrano una diminuzione di almeno il 90% del virus latente, abbastanza ricercatori si aspettano che impedirà il ritorno dell’infezione.

Lo studio, pubblicato il 18 agosto su  Nature Communications , ha utilizzato due set di forbici genetiche per danneggiare il DNA del virus, ha messo a punto il veicolo di rilascio alle cellule infette e ha mirato alle vie nervose che collegano il collo con il viso e raggiungono il tessuto dove il virus è inattivo negli individui con infezione.

“Questa è la prima volta che gli scienziati sono stati in grado di entrare ed effettivamente eliminare la maggior parte dell’herpes in un corpo ” , ha detto l’autore senior Dr. Keith Jerome, professore nella Divisione Vaccini e Malattie Infettive di Fred Hutch.

“Stiamo prendendo di mira la causa principale dell’infezione: le cellule infette in cui il virus giace dormiente e sono i semi che danno origine a infezioni ripetute”.

La maggior parte delle ricerche sull’herpes si è concentrata sulla soppressione della ricorrenza di sintomi dolorosi e Jerome ha affermato che il suo team sta adottando un approccio completamente diverso concentrandosi su come curare la malattia.

“Il grande salto da fare è passare dalla provetta ad animale “, ha detto Jerome, che guida anche la divisione di virologia presso UW Medicine.

“Spero che questo studio cambi il dialogo sulla ricerca sull’herpes e apra l’idea che possiamo iniziare a pensare alla cura, piuttosto che al semplice controllo del virus”.

Secondo l’Organizzazione mondiale della sanità, due terzi della popolazione mondiale di età inferiore ai 50 anni ha l’HSV-1. L’infezione causa principalmente herpes labiale ed è permanente.

Nello studio, i ricercatori hanno utilizzato due tipi di forbici genetiche per tagliare il DNA del virus dell’herpes. Hanno scoperto che usando un solo paio di forbici il DNA del virus può essere riparato nella cellula infetta.

Ma combinando due forbici – due serie di proteine ​​che tagliano i geni chiamate meganucleasi che si concentrano e tagliano un segmento di DNA dell’herpes – il virus è andato in pezzi.

“Usiamo una doppia meganucleasi che prende di mira due siti sul DNA del virus”, ha detto la prima autrice Martine Aubert, una scienziata senior presso Fred Hutch.

“Quando ci sono due tagli, le cellule sembrano dire che il DNA del virus è troppo danneggiato per essere riparato e altri attori molecolari entrano per rimuoverlo dal corpo cellulare”.

Le doppie forbici genetiche vengono introdotte nelle cellule bersaglio fornendo il gene che codifica per le proteine ​​che tagliano il gene con un vettore, che è un virus disattivato innocuo che può scivolare nelle cellule infette.

I ricercatori hanno iniettato il vettore di rilascio in un modello murino di infezione da HSV-1, che trova la sua strada verso le cellule bersaglio dopo essere entrato nelle vie nervose.

I ricercatori hanno trovato una riduzione del 92% del DNA del virus presente nei gangli cervicali superiori, il tessuto nervoso in cui il virus giace dormiente.

Le riduzioni sono rimaste per almeno un mese dopo il trattamento ed è sufficiente, dicono i ricercatori, per impedire al virus di riattivarsi.

Il team ha fatto altri confronti per mettere a punto l’approccio dell’editing genetico:

  • I tagli genetici con meganucleasi erano più efficienti che con CRISPR / Cas9.
  • Raffinando il meccanismo di consegna del vettore, hanno trovato il vettore del virus adeno-associato (AAV) che era il più efficiente nel fornire le modifiche genetiche alle cellule infettate dal virus.

I ricercatori stanno perseguendo una strategia simile per l’herpes simplex 2, che causa l’herpes genitale. Si aspettano che siano necessari almeno 3 anni per passare agli studi clinici.

“Questo è un approccio curativo per l’infezione da HSV sia orale che genitale”, ha detto Aubert. “Vedo che entrerà in studi clinici nel prossimo futuro.”


L’infezione da virus dell’herpes simplex (HSV) è stata riconosciuta sin dall’antichità negli esseri umani, tuttavia, la prima coltivazione in vitro di HSV è stata testata nel 1925 [1]. Dal 1968, l’herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) e il virus dell’herpes simplex di tipo 2 (HSV-2) sono stati distinti l’uno dall’altro per diverse manifestazioni cliniche e per il trofismo [2].

L’HSV appartiene agli Herpesviridae, una vasta famiglia di virus a DNA avvolto che inducono numerose sindromi clinicamente rilevanti sia negli adulti che nei neonati. Diversi fattori tra cui l’ingresso virale, la natura della malattia e il grado di competenza immunitaria dell’ospite potrebbero influenzare le sindromi indotte [3,4].

L’HSV-1 è generalmente associato a infezione orale o facciale ed encefalite, mentre l’HSV-2 è responsabile dell’herpes genitale, che è un’importante malattia a trasmissione sessuale [5].

Inoltre, l’infezione da HSV-2 può causare lesioni genitali ricorrenti e dolorose ed è spesso collegata a conseguenze psicosociali negative come vergogna, ansia e depressione. Inoltre, è stato osservato che l’infezione da HSV-2 è un fattore ad alto rischio di potenziale infezione da HIV, nonché carcinoma cervicale invasivo [6].

Diversi rapporti hanno dichiarato che l’HSV è coinvolto in varie malattie oculari, tra cui cheratite stromale, endoteliite e cheratopatia neurotrofica [4–7]. L’attuale trattamento dell’infezione da HSV si basa principalmente sull’uso di aciclovir (ACV) e analoghi nucleosidici sintetici correlati.

Sfortunatamente, l’utilizzo rigoroso di questi farmaci ha portato alla creazione di effetti indesiderati e di ceppi resistenti ai farmaci [8,9]. Sebbene siano stati compiuti sforzi imperativi per sviluppare una vaccinazione, nessun vaccino è stato convalidato o commercializzato fino ad oggi per una prevenzione efficace dell’infezione.

Pertanto, lo sviluppo di nuovi farmaci antivirali ha guadagnato molta attenzione negli ultimi decenni [10,11]. Sebbene molti farmaci anti-HSV siano già stati sviluppati e impiegati nel trattamento delle infezioni da HSV, la ricerca di diverse fonti di farmaci anti-HSV è un grande compito per molti ricercatori e operatori sanitari per vincere le sfide con la resistenza ai farmaci [12].

Pertanto, è una preoccupazione importante aprire nuove porte alla ricerca di nuovi agenti terapeutici che agiscono con meccanismi d’azione diversi rispetto agli analoghi nucleosidici. La natura è una fonte molto ricca di queste molecole.

Epidemiologia e patogenesi dell’infezione da HSV

È riconosciuto che l’HSV persiste per tutta la vita dell’ospite sotto forma di infezione latente nei neuroni periferici [13]. Dopo l’inizio dell’infezione, la riattivazione può essere innescata sistematicamente rientrando nella fase litica di replicazione per creare una progenie virale da diffondere [14].

Tuttavia, durante l’infezione latente, i geni litici virali sono ampiamente sottoregolati ei loro promotori sono uniti in eterocromatina repressiva (Figura 1).

Di conseguenza, la riattivazione richiede che l’espressione genica litica virale sia creata da promotori silenziati in assenza di proteine ​​virali [15]. Durante l’infezione primaria, l’HSV penetra attraverso le fessure della pelle o della mucosa e successivamente si attacca e accede alle cellule epiteliali e inizia la replicazione.

Viene assorbito dalle terminazioni nervose sensoriali libere poste a livello del derma e il nucleocapside contenente il genoma virale viene trasferito per flusso assonale retrogrado al nucleo nel ganglio sensoriale [16,17]. I sintomi della pelle comprendono lesioni vescicolari su base eritematosa.

Le lesioni guidano al danno focale dello strato epiteliale e un diffuso infiltrato di cellule infiammatorie si sviluppa nel bordo circostante e nello strato dermico sottostante [15,18]. È stato stimato che il 10-30% delle nuove infezioni è sintomatico.

Dopo essersi ripreso dall’infezione iniziale, l’HSV persevera latentemente nel ganglio sensoriale per la vita dell’ospite. Regolarmente, il virus si riattiva dallo stato latente e torna indietro lungo i nervi sensoriali fino alla superficie della pelle o della mucosa [15,19].

La diffusione virale può manifestarsi in presenza di lesioni come riattivazione clinica o con sintomi molto moderati o assenti come riattivazione subclinica. La dispersione dalle superfici mucose determina la trasmissione ad altri partner sessuali e, in alcuni casi, l’infezione da HSV può essere trasferita dalla madre al bambino al momento del parto [20,21].

Figura 1. Un’illustrazione grafica mostra l’epidemiologia e la patogenesi dell’infezione da virus herpes simplex (HSV). Descrizioni dettagliate sono discusse nella Sezione 2.

LINK DI RIFERIMENTO: doi: 10.3390 / v12020154


Ulteriori informazioni:  Martine Aubert et al, Modifica genica ed eliminazione del virus dell’herpes simplex latente in vivo,  Nature Communications  (2020). DOI: 10.1038 / s41467-020-17936-5

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