I ricercatori hanno scoperto come il sistema immunitario è alterato in una rara malattia correlata a COVID-19 nei bambini denominata sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica (PIMS-TS).
La PIMS-TS è una sindrome rara che è emersa in un piccolo numero di bambini durante la pandemia COVID-19 .
La condizione causa una grave infiammazione nei vasi sanguigni e può portare a danni al cuore.
Il team dell’Evelina London Children’s Hospital e del King’s College London ha analizzato campioni di sangue di 25 bambini affetti da PIMS-TS e li ha confrontati con bambini sani.
Lo studio, supportato dal BRC di Guy e St Thomas del NIHR e pubblicato su Nature Medicine , ha dimostrato che nella fase acuta del PIMS-TS, i bambini hanno aumentato i livelli di molecole chiamate citochine e ridotto i livelli di globuli bianchi chiamati linfociti.
Hanno visto che quando i bambini si erano ripresi, i cambiamenti del sistema immunitario erano gradualmente tornati alla normalità.
Sebbene il numero di bambini nello studio fosse piccolo, questa è la prima prova sul ruolo del sistema immunitario nella malattia.
Fornisce prove vitali per la ricerca futura e indicherà quali trattamenti possono aiutare i pazienti con la condizione.
I primi casi di PIMS-TS sono stati trattati presso Evelina London a metà aprile 2020. I rapporti iniziali suggerivano che la condizione potesse essere simile a condizioni esistenti come la malattia di Kawasaki. Tuttavia, la nuova ricerca conferma che PIMS-TS colpisce il corpo in modo diverso da altre condizioni note ed è stata identificata come una nuova sindrome.
La ricerca, guidata dal dottor Shankar-Hari all’interno della King’s College London School of Immunology and Microbial Sciences, ha lavorato per comprendere i cambiamenti del sistema immunitario alla base di questa nuova condizione.
Sono stati analizzati campioni di sangue di 25 bambini che erano risultati positivi al virus SARS-COV-2, avevano sintomi di COVID-19, erano stati in stretto contatto con qualcuno che era risultato positivo o il cui genitore era un operatore sanitario.
Sono stati testati campioni di sangue da bambini di questi bambini in diversi stadi della malattia, dalla fase acuta quando sono entrati per la prima volta in ospedale, fino alle loro visite ambulatoriali. I ricercatori hanno confrontato questi risultati con quelli di sette bambini sani della stessa età.
Il dottor Manu Shankar-Hari è un consulente in medicina di terapia intensiva presso Guy’s and St Thomas ‘e NIHR Clinician Scientist e Reader e Consultant in Intensive Care Medicine al King’s College di Londra.
Ha detto: “ PIMS-TS è una nuova sindrome . La nostra ricerca ci ha permesso di fornire la prima descrizione dei profondi cambiamenti del sistema immunitario nei bambini gravemente malati con questa nuova malattia.
“Questi cambiamenti immunitari sono complessi. Le cellule immunitarie innate, altrimenti note come risposta rapida, vengono attivate.
I linfociti, un particolare tipo di globuli bianchi coinvolti in una specifica immunità protettiva, sono esauriti, ma sembrano combattere attivamente le infezioni.
“Clinicamente, questi bambini rispondono a trattamenti che calmano il sistema immunitario come i corticosteroidi e le immunoglobuline. Sebbene ci siano somiglianze con condizioni esistenti come la malattia di Kawasaki, questi cambiamenti clinici e immunologici che osserviamo implicano che PIMS-TS è una malattia distinta associata alle infezioni SARS-Co-V-2 “.
Il dottor Shane Tibby, consulente di terapia intensiva pediatrica presso Evelina London, ha dichiarato: “Quando abbiamo visto per la prima volta i risultati dell’immunofenotipizzazione in questo articolo, ha confermato la nostra impressione clinica: che questo non era né lo shock tossico né la malattia di Kawasaki, ma piuttosto una nuova entità che probabilmente richiede entrambi supporto degli organi e immunoterapia attenta e mirata “.
Il Dr. Michael Carter è un docente clinico accademico pediatrico NIHR e registrar di specialità in terapia intensiva pediatrica presso Evelina London.
Ha detto: “Il sostegno di bambini e giovani con PIMS-TS è stato fondamentale in questo studio. Il loro aiuto ci ha permesso di monitorare i cambiamenti nel sistema immunitario durante la malattia e il recupero e può contribuire allo sviluppo di una terapia immunitaria mirata per i bambini con PIMS-TS in futuro. “
Definizioni dei casi e spettro clinico
A seconda del paese e della regione, per questo fenotipo infiammatorio multisistemico associato a COVID-19 nei bambini vengono utilizzate diverse terminologie e definizioni dei casi.
Una definizione di caso accettata a livello internazionale per MIS-C è ancora in evoluzione. Il Regno Unito ha utilizzato PIMS-TS come definizione di caso preliminare per questa malattia, con criteri che includono manifestazioni cliniche (p. Es., Infiammazione persistente), disfunzione d’organo, test PCR SARS-CoV-2, che potrebbe essere positivo o negativo, ed esclusione di qualsiasi altra causa microbica.9, 39
La definizione del caso CDC degli Stati Uniti si basa sulla presentazione clinica, evidenza di malattia grave e coinvolgimento di organi multisistemici (due o più), nessuna diagnosi alternativa plausibile e un test positivo per l’infezione SARS-CoV-2 corrente o recente o l’esposizione a COVID-19 all’interno 4 settimane prima della comparsa dei sintomi 37
L’OMS ha sviluppato una definizione di caso preliminare simile e un modulo di segnalazione di casi per il disturbo infiammatorio multisistemico nei bambini e negli adolescenti.
Questa definizione di caso per MIS-C include presentazione clinica, marcatori elevati di infiammazione, evidenza di infezione o contatto con pazienti che hanno COVID-19 ed esclusione di altre ovvie cause microbiche di infiammazione (tabella 1) .6
Tabella 1 Definizioni dei casi preliminari per MIS-C
| MIS-C associato a COVID-19 | PIMS-TS | MIS-C associato a COVID-19 | Completa la malattia di Kawasaki | Malattia di Kawasaki incompleta | Sindrome da shock da malattia di Kawasaki | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Organizzazione o pubblicazione | CHI 6 | Royal College of Pediatrics and Child Health 39 | Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie 37 | American Heart Association 40 | American Heart Association 40 | Kanegaye et al, 41 |
| Età | 0-19 anni | Bambino (età non specificata) | <21 anni | Bambino (età non specificata) | Bambino (età non specificata) | Bambino (età non specificata) |
| Infiammazione | Febbre e marcatori infiammatori elevati per 3 giorni o più | Febbre e marcatori infiammatori elevati | Febbre e marcatori infiammatori elevati | Febbre che dura 5 giorni o più * | Febbre che dura 5 giorni o più * | Febbre |
| Caratteristiche principali | Due dei seguenti: (A) rash o congiuntivite bilaterale non purulenta o segni di infiammazione mucocutanea (orale, mani o piedi); (B) ipotensione o shock; (C) caratteristiche di disfunzione miocardica, pericardite, valvulite o anomalie coronariche (inclusi reperti ecocardiografici o troponina elevata o peptide natriuretico di tipo B pro N-terminale); (D) evidenza di coagulopatia (tempo di protrombina elevato, tempo di tromboplastina parziale e D-dimeri elevati); e (E) problemi gastrointestinali acuti (diarrea, vomito o dolore addominale) | Disfunzione di uno o più organi (shock o disturbo respiratorio, renale, gastrointestinale o neurologico; caratteristiche aggiuntive appendice 6 pp 3-4 | Malattia clinicamente grave che richiede il ricovero in ospedale; e coinvolgimento multisistemico (due o più) organi (cardiaco, renale, respiratorio, ematologico, gastrointestinale, dermatologico o neurologico) | Quattro o più caratteristiche cliniche principali: (A) eritema e screpolature delle labbra, lingua a fragola o mucosa orale e faringea; (B) iniezione congiuntivale bulbare bilaterale senza essudato; (C) eruzione cutanea; (D) eritema ed edema delle mani e dei piedi in fase acuta e desquamazione periungueale in fase subacuta; e (E) linfoadenopatia cervicale | Due o tre principali caratteristiche cliniche o un ecocardiogramma positivo | Caratteristiche cliniche simili alla malattia di Kawasaki e uno qualsiasi dei seguenti fattori che causano l’inizio dell’espansione del volume, agenti vasoattivi o trasferimento all’unità di terapia intensiva: ipotensione sistolica basata sull’età o diminuzione della pressione sanguigna sistolica dal basale del 20% o più, o segni clinici di scarsa perfusione |
| Esclusione | Altra causa microbica di infiammazione | Qualsiasi altra causa microbica | Altre diagnosi alternative plausibili | .. | .. | Altre cause microbiche |
| Stato SARS-CoV-2 | RT-PCR positiva, test dell’antigene o sierologia; o qualsiasi contatto con pazienti con COVID-19 | RT-PCR positiva o negativa | RT-PCR, sierologia o test dell’antigene positivo; o l’esposizione a COVID-19 nelle ultime 4 settimane prima della comparsa dei sintomi | .. | .. | .. |
MIS-C = sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini. PIMS-TS = sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica temporalmente associata a SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 = sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2. * In presenza di quattro o più caratteristiche cliniche principali, in particolare quando sono presenti arrossamento e gonfiore delle mani e dei piedi, la diagnosi della malattia di Kawasaki può essere fatta in soli 4 giorni di febbre.
I casi segnalati negli ultimi 3 mesi, che soddisfacevano i criteri diagnostici attuali, molto probabilmente rappresentano una piccola percentuale di casi MIS-C e quegli individui erano gravemente colpiti dalla malattia.
Una definizione più ampia di MIS-C nel Regno Unito descrive questa malattia come uno spettro che va dalla febbre e infiammazione persistenti, ai tratti caratteristici della malattia di Kawasaki nei bambini e ai bambini che sono gravemente malati di shock e insufficienza multiorgano.39, 40
Nello studio di Dufort e colleghi, 21 un terzo dei casi segnalati non soddisfacevano la definizione di caso CDC degli Stati Uniti per MIS-C, ma presentavano caratteristiche cliniche e di laboratorio simili a quelle osservate nei casi confermati.
Nonostante la sovrapposizione nella presentazione clinica, la relazione inizialmente ipotizzata tra MIS-C e sindrome da shock tossico sembra non plausibile perché la maggior parte dei casi di MIS-C aveva emocolture negative (appendice 6, pp 3–4); quindi, non ci sono prove che le tossine stafilococciche o streptococciche siano coinvolte nella causa del MIS-C.
Tuttavia, gli studi per escludere l’infezione da organismi produttori di superantigeni sono scarsi. È stata osservata anche una sovrapposizione tra i criteri diagnostici della malattia di Kawasaki, della sindrome da shock da malattia di Kawasaki e del MIS-C appena emerso.
Secondo i criteri sviluppati dall’American Heart Association42, la diagnosi di malattia di Kawasaki completa include la presenza di febbre alta per 5 giorni o più e almeno quattro delle cinque principali caratteristiche cliniche, mentre la malattia di Kawasaki incompleta viene diagnosticata quando i bambini presentano febbre inspiegabile per 5 giorni o più e da due a tre delle principali caratteristiche cliniche supportate da risultati di laboratorio o lesioni cardiache (tabella 1).
La sindrome da shock da malattia di Kawasaki è una forma grave di malattia di Kawasaki41, definita come malattia di Kawasaki completa o incompleta complicata da instabilità emodinamica, con conseguente necessità di terapia intensiva per il paziente, senza evidenza di un’altra infezione batterica come streptococco di gruppo A o stafilococco.
La causa ei fattori che contribuiscono allo sviluppo della sindrome da shock da malattia di Kawasaki non sono ancora chiari, ma è stato suggerito un ruolo contributivo per l’infiammazione sottostante e la vasculite più intensa sulla base dei risultati di laboratorio, della progressione e dell’esito della malattia.43, 44, 45 , 46, 47
I ricercatori hanno suggerito diverse possibili spiegazioni per la sindrome da shock da malattia di Kawasaki, tra cui una risposta mediata da superantigeni, 48 sovraespressione di citochine proinfiammatorie, 49 e coinvolgimento di batteri intestinali.50 Un gran numero di casi di MIS-C presenta sintomi clinici simili a Kawasaki e insufficienza cardiaca e shock simile alla sindrome da shock della malattia di Kawasaki.
Sintomi gastrointestinali, iponatriemia, ipoalbuminemia e resistenza all’immunoglobulina endovenosa sono comuni anche nella sindrome da shock della malattia di Kawasaki e nel MIS-C (appendice 6, pagg. 3-4).
Sebbene le caratteristiche di MIS-C si sovrappongano con quelle della malattia di Kawasaki, uno studio di Whittaker e colleghi18 ha rilevato uno spettro più ampio di sintomi di MIS-C.
Nonostante le differenze di gravità, gli aneurismi coronarici si sono verificati in tutti e tre i gruppi di pazienti, compresi quelli con shock, quelli che soddisfano i criteri per la malattia di Kawasaki e quelli con febbre e infiammazione ma che non hanno shock o soddisfano i criteri per la malattia di Kawasaki.
Oltre a uno spettro clinico più ampio, ci sono molte altre caratteristiche distinte della MIS-C rispetto alla malattia di Kawasaki, tra cui l’età e i gruppi etnici colpiti. I pazienti con MIS-C hanno in genere più di 7 anni, di origine africana o ispanica e mostrano una maggiore elevazione dei marcatori infiammatori.10, 13, 15, 18 Oltre l’80% dei pazienti con MIS-C presenta anche un insolito danno cardiaco mostrato da alte concentrazioni di troponina e peptide natriuretico cerebrale, mentre altri sviluppano aritmia, disfunzione del ventricolo sinistro e dilatazione coronarica insolita o aneurismi (appendice 6, pp 3–4) .10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19
Blondiaux e colleghi28 hanno esaminato i risultati della risonanza magnetica cardiaca in quattro pazienti che avevano MIS-C con coinvolgimento cardiovascolare e hanno trovato un edema miocardico diffuso su sequenze di recupero di inversione tau corta pesate in T2 e mappatura T1 nativa, senza evidenza di un aumento tardivo del gadolinio indicativo di sostituzione fibrosi o necrosi focale.
Questi risultati favoriscono l’ipotesi di una risposta immunitaria a un antigene piuttosto che una complicanza diretta secondaria all’infezione da SARS-CoV-2.
Fisiopatologia di COVID-19 e collegamento con MIS-C
I coronavirus sono una grande famiglia di virus a RNA a filamento singolo con senso positivo. Esistono quattro generi descritti di coronavirus (α, β, δ e γ) .69
Sono note sei specie di coronavirus umani, con una specie suddivisa in due diversi ceppi.
Il genere β coronavirus include SARS-CoV, SARS-CoV-2 e sindrome respiratoria del Medio Oriente. Il SARS-CoV-2, analogamente ad altri coronavirus, viene trasmesso tra esseri umani principalmente attraverso lo stretto contatto con l’individuo infetto o attraverso superfici contaminate, ad esempio disperdendo goccioline quando si tossisce o si starnutisce.
Il virus entra in una cellula principalmente legandosi all’enzima 2 di conversione dell’angiotensina, che è altamente espresso nelle cellule polmonari, nelle cellule alveolari, nei miociti cardiaci, nell’endotelio vascolare e in un piccolo sottogruppo di cellule immunitarie. 70, 71, 72, 73, 74
La patogenesi di COVID-19 è ancora allo studio. Le prove hanno dimostrato che una risposta immunitaria innata disregolata e una successiva tempesta di citochine, 70, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 e un danno endoteliale, 81, 82 potrebbero svolgere un ruolo nella manifestazione clinica di COVID-19 grave casi, che portano a danno polmonare acuto, sindrome da distress respiratorio acuto e insufficienza multiorgano.
I neutrofili svolgono un ruolo importante nella risposta immunitaria innata. Uno dei loro meccanismi funzionali è la formazione di trappole extracellulari dei neutrofili (NET) .83 NET sono una rete simile a un reticolo di DNA privo di cellule, istoni e contenuto di granuli di neutrofili, comprese proteine microbicide ed enzimi.
I NET sono stati coinvolti nella fisiopatologia di un’ampia gamma di stati infiammatori e protrombotici come sepsi, trombosi e insufficienza respiratoria.
La generazione di NET da parte dei neutrofili, chiamata NETosis, può essere stimolata da molti virus. Sebbene la loro funzione principale sia quella di intrappolare il virus, i NET indotti dal virus possono innescare reazioni infiammatorie e immunologiche in modo incontrollato, portando a una risposta infiammatoria sistemica esagerata, 84 simile all’iperinfiammazione osservata in MIS-C.
Zuo e colleghi85 hanno dimostrato che i NET sono aumentati nel plasma dei pazienti infetti da SARS-CoV-2 e si osservano concentrazioni più elevate di NET in quelli con insufficienza respiratoria.
Sono state riportate complicanze trombotiche nei casi gravi di COVID-19. In molti casi di MIS-C è stata osservata anche una coagulopatia anormale (p. Es., Aumento del D-dimero o fibrinogeno). NETosis gioca un ruolo cruciale nel promuovere la trombosi; 86, 87, 88 quindi, il ruolo dei NET in MIS-C è altamente plausibile.
Sebbene NETosis possa essere un meccanismo importante che collega l’attivazione dei neutrofili, il rilascio di citochine e la trombosi in COVID-19, non è stato ancora segnalato che siano coinvolti in MIS-C.
I bambini formano solo una piccola parte dei casi confermati di COVID-19.
La maggior parte dei bambini ha avuto sintomi minori o un’infezione asintomatica da SARS-CoV-2.4, 55, 56 A differenza degli adulti, malattie respiratorie gravi come la sindrome da distress respiratorio acuto sono rare nei bambini.
Il nuovo MIS-C potrebbe portare a gravi manifestazioni cliniche; tuttavia, le sue caratteristiche distinte sono diverse da altre gravi complicanze osservate nei casi pediatrici COVID-19.
In primo luogo, i casi MIS-C iniziano a comparire circa 1 mese dopo un picco COVID-19 nella popolazione. Secondo i dati di Public Health England, il numero di casi di MIS-C è aumentato drasticamente intorno al 16 aprile 2020, circa 4 settimane dopo il sostanziale aumento dei casi di COVID-19 nel Regno Unito (figura 1) .89
Studi epidemiologici condotti negli USA22 e in Francia68 hanno rivelato tendenze simili. In secondo luogo, i bambini spesso mostrano un’infezione precedente piuttosto che in corso con SARS-CoV-2. Solo un terzo dei casi MIS-C riportati sono positivi alla RT-PCR per SARS-CoV-2, mentre la maggior parte dei casi è positiva con un test degli anticorpi, indicando un’infezione passata.
Il ritardo nella presentazione di questa condizione rispetto alla curva pandemica, una bassa percentuale di casi che erano SARS-CoV-2 positivi alla RT-PCR e un’alta percentuale che erano positivi agli anticorpi suggeriscono che questa sindrome infiammatoria non è mediata da virus diretti invasione, ma coincide con lo sviluppo di risposte immunitarie acquisite a SARS-CoV-2.
Selva e colleghi90 hanno confrontato gli anticorpi prodotti da bambini e adulti contro le proteine del coronavirus e hanno trovato marcate differenze tra le risposte anticorpali nei pazienti con COVID-19.
Le risposte variabili erano collegate a diverse proprietà di legame del recettore Fcγ e alle concentrazioni di sottogruppi di anticorpi. Sebbene siano necessari studi su pazienti con MIS-C, questi risultati di ricerca suggeriscono che le differenze nella risposta anticorpale potrebbero contribuire alla risposta iperinfiammatoria osservata negli adulti con COVID-19.
Considerando le somiglianze tra la risposta iperinfiammatoria degli adulti e MIS-C, gli anticorpi potrebbero svolgere un ruolo in entrambe le condizioni. In uno studio preprint, Gruber e colleghi91 hanno riferito che i pazienti con MIS-C avevano anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2, che sono associati all’attivazione di interleuchina-18 (IL-18) e IL-16, chemiotassi mieloide e attivazione di linfociti, monociti e cellule natural killer.
La sovraregolazione della molecola di adesione intercellulare 1 e del recettore Fc-γ 1 su neutrofili e macrofagi suggerisce una migliore presentazione dell’antigene e risposte mediate da Fc. Gruber e colleghi91 hanno anche riportato la presenza di autoanticorpi contro le cellule endoteliali, gastrointestinali e immunitarie in pazienti con MIS-C.
Gli anticorpi contro la SARS-CoV potrebbero accentuare la malattia attraverso il potenziamento dell’ingresso virale dipendente dagli anticorpi e l’amplificazione della replicazione virale, come osservato in dengue, 92, 93, 94 o innescando una risposta infiammatoria dell’ospite attraverso la formazione di immunocomplessi o anti-tessuti diretti attivazione di anticorpi o attivazione cellulare, o entrambi.
Meccanismi simili potrebbero essere coinvolti nel disturbo infiammatorio associato a SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 non viene solitamente rilevato nei pazienti con MIS-C; quindi il potenziamento dell’infiammazione dipendente dall’anticorpo è più probabile che si verifichi attraverso una risposta immunitaria acquisita piuttosto che una maggiore replicazione virale.
È stato dimostrato che gli anticorpi anti-spike contro SARS-CoV accentuano l’infiammazione nei primati e nei macrofagi umani; 95 quindi, gli anticorpi anti-spike contro SARS-CoV-2 potrebbero anche essere in grado di innescare l’infiammazione attraverso un meccanismo simile (figura 2) .
Hoepel e colleghi96 hanno riportato, in uno studio preprint, che gli immunocomplessi generati collegando gli anticorpi anti-spike del paziente con la proteina spike causano l’attivazione dei macrofagi, che supporta il meccanismo proposto per SARS-CoV-2.
I disturbi infiammatori innescati da SARS-CoV-2 hanno caratteristiche simili alla malattia di Kawasaki e possono anche provocare aneurismi coronarici. Questa scoperta suggerisce che il virus potrebbe agire come trigger immunitario e causare una lesione immuno-mediata simile al cuore e alle arterie coronarie come quella osservata nella malattia di Kawasaki.
I complessi immunitari sono stati ben documentati nella malattia di Kawasaki, 97, 98, 99, 100 e potrebbero mediare il danno vascolare attivando le risposte infiammatorie attraverso il recettore Fc-γ o l’attivazione del complemento.
Questa teoria è supportata dal fatto che le varianti genetiche associate alla malattia di Kawasaki includono FCGR2A, B-linfoide tirosina chinasi e il gene ligando CD40 101, 102, 103, che sono geni coinvolti nella produzione di anticorpi o nella clearance dei complessi immunitari.
Lo sviluppo delle risposte delle cellule T alla SARS-CoV-2 potrebbe anche svolgere un ruolo nel danno d’organo e nei processi infiammatori poiché nella malattia di Kawasaki è stato osservato un aumento delle risposte delle cellule T. Le varianti genetiche nel gene dell’inositolo 1,4,5-trifosfato 3-chinasi C (ITPKC), che regola l’attivazione dei linfociti T, 104 sono associate ad una maggiore suscettibilità alla malattia di Kawasaki e al trattamento con ciclosporina, che agisce abbassando l’attività delle cellule T , potrebbe avere effetti benefici nel trattamento della malattia di Kawasaki.105
I possibili meccanismi per una risposta immunitaria acquisita per accentuare SARS-CoV-2 includono:
(1) riconoscimento di anticorpi o cellule T di antigeni auto (mimetismo virale dell’ospite) con conseguente autoanticorpi;
(2) riconoscimento di anticorpi o cellule T di antigeni virali espressi su cellule infette;
(3) formazione di immunocomplessi che attivano l’infiammazione; e
(4) sequenze di superantigeni virali che attivano le cellule immunitarie dell’ospite. 106
link di riferimento: https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30651-4/fulltext
Ulteriori informazioni: Michael J. Carter et al, Immunofenotipi periferici nei bambini con sindrome infiammatoria multisistemica associata a infezione da SARS-CoV-2, Nature Medicine (2020). DOI: 10.1038 / s41591-020-1054-6
