Un consumo eccessivo di fruttosio può provocare steatosi epatica non alcolica (NAFLD)

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Un consumo eccessivo di fruttosio – un dolcificante onnipresente nella dieta americana – può provocare la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), che è relativamente abbondante negli Stati Uniti. 

Ma contrariamente alla precedente comprensione, i ricercatori della University of California San Diego School of Medicine riferiscono che il fruttosio influisce negativamente sul fegato solo dopo aver raggiunto l’intestino, dove lo zucchero interrompe la barriera epiteliale che protegge gli organi interni dalle tossine batteriche nell’intestino.

Sviluppare trattamenti che prevengono l’interruzione della barriera intestinale, concludono gli autori in uno studio pubblicato il 24 agosto 2020 su Nature Metabolism, potrebbe proteggere il fegato dalla NAFLD, una condizione che colpisce un americano su tre.

“La NAFLD è la causa più comune di malattia epatica cronica nel mondo. Può progredire in condizioni più gravi, come la cirrosi, il cancro al fegato, l’insufficienza epatica e la morte “, ha detto l’autore senior Michael Karin, Ph.D., Distinguished Professor di Farmacologia e Patologia presso la UC San Diego School of Medicine.

“Questi risultati indicano un approccio che potrebbe prevenire il verificarsi di danni al fegato in primo luogo.”

Il consumo di fruttosio negli Stati Uniti è salito alle stelle dagli anni ’70 e dall’introduzione dello sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio (HFCS), un sostituto dello zucchero più economico ampiamente utilizzato negli alimenti trasformati e confezionati, dai cereali e prodotti da forno alle bevande analcoliche.

Diversi studi su animali e esseri umani hanno collegato l’aumento del consumo di HFCS con l’epidemia di obesità della nazione e numerose condizioni infiammatorie, come diabete, malattie cardiache e cancro.

La Food and Drug Administration statunitense, tuttavia, attualmente lo regola in modo simile ad altri dolcificanti, come il saccarosio o il miele, e consiglia solo la moderazione dell’assunzione.

Il nuovo studio, tuttavia, definisce un ruolo e un rischio specifici per HFCS nello sviluppo della malattia del fegato grasso.

” La capacità del fruttosio, che è abbondante nei fichi secchi e nei datteri, di indurre il fegato grasso era nota agli antichi egizi, che nutrivano anatre e oche con frutta secca per realizzare la loro versione del foie gras”, ha detto Karin.

“Con l’avvento della moderna biochimica e dell’analisi metabolica, è diventato ovvio che il fruttosio è due o tre volte più potente del glucosio nell’aumentare il grasso del fegato, una condizione che innesca la NAFLD. E l’aumento del consumo di bevande analcoliche contenenti HFC corrisponde alla crescita esplosiva dell’incidenza di NAFLD “.

Il fruttosio è scomposto nel tratto digerente umano da un enzima chiamato fruttochinasi , prodotto sia dal fegato che dall’intestino. Utilizzando modelli murini, i ricercatori hanno scoperto che l’eccessivo metabolismo del fruttosio nelle cellule intestinali riduce la produzione di proteine ​​che mantengono la barriera intestinale, uno strato di cellule epiteliali strettamente imballate ricoperte di muco che impedisce ai batteri e ai prodotti microbici, come le endotossine, di fuoriuscire dall’intestino. e nel sangue.

“Pertanto, deteriorando la barriera e aumentando la sua permeabilità, il consumo eccessivo di fruttosio può provocare una condizione infiammatoria cronica chiamata endotossiemia, che è stata documentata sia negli animali da esperimento che nei pazienti pediatrici NAFLD”, ha detto la prima autrice dello studio Jelena Todoric, MD, Ph .D., Una studiosa in visita nel laboratorio di Karin.

Nel loro studio, Karin, Todoric e colleghi di università e istituzioni di tutto il mondo, hanno scoperto che le endotossine fuoriuscite che raggiungono il fegato hanno provocato un aumento della produzione di citochine infiammatorie e stimolato la conversione di fruttosio e glucosio in depositi di acidi grassi.

“È molto chiaro che il fruttosio fa il suo lavoro sporco nell’intestino”, ha detto Karin, “e se si previene il deterioramento della barriera intestinale, il fruttosio non danneggia il fegato”.

Gli scienziati hanno notato che l’alimentazione di topi con elevate quantità di fruttosio e grassi provoca effetti avversi sulla salute particolarmente gravi.

“Questa è una condizione che imita il 95° percentile dell’assunzione relativa di fruttosio da parte degli adolescenti americani, che ottengono fino al 21,5% delle calorie giornaliere dal fruttosio, spesso in combinazione con cibi densi di calorie come hamburger e patatine fritte”, ha detto Karin.

È interessante notare che il team di ricerca ha scoperto che quando l’assunzione di fruttosio è stata ridotta al di sotto di una certa soglia, non sono stati osservati effetti negativi nei topi, suggerendo che solo il consumo eccessivo ea lungo termine di fruttosio rappresenta un rischio per la salute. Un moderato apporto di fruttosio attraverso il normale consumo di frutta è ben tollerato.

“Sfortunatamente, molti alimenti trasformati contengono HFC e la maggior parte delle persone non è in grado di stimare la quantità di fruttosio effettivamente consumata”, ha detto Karin.

“Sebbene l’educazione e una maggiore consapevolezza siano le migliori soluzioni a questo problema, per quegli individui che erano progrediti verso la forma grave di NAFLD nota come steatoepatite non alcolica, questi risultati offrono qualche speranza di una futura terapia basata sul ripristino della barriera intestinale”.


La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) consiste in una forma benigna – la steatosi epatica (definita dalla presenza di goccioline di lipidi all’interno degli epatociti all’esame istopatologico) – e la steatoepatite non alcolica più pericolosa (nasH), che può provocare cirrosi e insufficienza epatica. La NAFLD è attualmente la malattia del fegato più comune al mondo, sia negli adulti che nei bambini

Considerando che la NAFLD è stata segnalata per la prima volta negli adulti nel 1980,2 e nei bambini nel 1983,3, la tendenza secolare della prevalenza della NAFLD è sia sbalorditiva che allarmante. negli ultimi 30 anni, la prevalenza e la gravità della NAFLD è stata parallela a quella dell’obesità, del diabete mellito di tipo 2 (t2Dm) e della sindrome metabolica, ed è stata proposta un’associazione meccanicistica tra NAFLD e questi disturbi.4

Nonostante la ricerca concertata sull’eziologia e la patogenesi della naFlD, le cause della malattia rimangono sconosciute. comprendere la patologia della NAFLD e di altre malattie metaboliche croniche e il modo in cui si relazionano ai cambiamenti ambientali avvenuti negli ultimi 30 anni è essenziale per prevenire e trattare la NAFLD e la sindrome metabolica in futuro.


NAFLD e sindrome metabolica

NAFLD è una condizione di accumulo lipidico aberrante negli epatociti.5 sebbene l’accumulo lipidico intraepatico sia correlato all’accumulo lipidico negli adipociti (cioè obesità), 6,7 non tutto l’accumulo lipidico intraepatico può essere spiegato solo dall’obesità. Ad esempio, i pazienti con lipodistrofia non sono obesi, ma hanno livelli elevati di lipidi intraepatici.8 L’accumulo di lipidi intraepatici è, infatti, indipendente da Bmi, 9 ma riflette più accuratamente l’esistenza di complicanze metaboliche.10

La prevalenza della sindrome metabolica è del 34% negli adulti americani in generale, ma del 53% nei pazienti con steatosi epatica e ancora più elevata (88%) in quelli con nasH.11

La prevalenza sia della sindrome metabolica che della NAFLD aumenta con l’età e con Bmi; all’autopsia, il lipide intraepatico è identificato nel 36% degli adulti magri e nel 72% degli adulti obesi, nel 6% contro il 5% dei bambini di peso normale, nel 16% dei bambini in sovrappeso e nel 38% dei bambini con obesità.12

I pazienti con NAFLD hanno maggiori probabilità di avere dis lipidemia e aumento della pressione sanguigna rispetto a soggetti di peso simile senza NAFLD.13,14

Inoltre, il grado di lipidi intraepatici predice la disfunzione metabolica anche meglio di quanto non faccia il grado di tessuto adiposo viscerale15 e la steatosi epatica può precedere l’insorgenza della sindrome metabolica e delle sue complicanze.16 NAFLD predice più accuratamente l’esistenza di insulino-resistenza i criteri ATP III, che sono stati sviluppati per diagnosticare la sindrome metabolica.17

Nei bambini18 e negli adulti, 19 l’alanina aminotransferasi (ALT) è correlata sia ai lipidi intraepatici, sia all’insulino-resistenza e ad altri componenti della sindrome metabolica.18

La congruenza della NAFLD e di altre manifestazioni della sindrome metabolica hanno portato il governo giapponese a includere un livello di soglia alt come parte della loro definizione di sindrome metabolica.20

Fattori di rischio per NAFLD

Fattori di rischio genetici

in uno studio sulla correlazione dell’alt con la sindrome metabolica, livelli elevati di questo enzima sono stati positivamente correlati con concentrazioni sieriche elevate di lipidi e glucosio, pressione sanguigna e circonferenza della vita nella maggior parte delle regioni geografiche eccetto l’Asia, 21 suggerendo l’esistenza di modulatori ereditari e / o patogenesi alternative della NAFLD in popolazioni specifiche. La NAFLD colpisce in modo preferenziale specifici gruppi razziali e / o etnici22 e sono stati compiuti sforzi per trovare specifiche predisposizioni genetiche per lo sviluppo della malattia.

È stata documentata un’associazione tra la presenza dell’allele rs738409 della proteina 3 contenente il dominio fosfolipasi simile alla patatina ( PNPLA3 ), che codifica per una proteina sotto controllo metabolico, e il lipide intraepatico. questo allele è particolarmente frequente negli individui latini, che hanno la più alta prevalenza di NAFLD negli Stati Uniti

Un altro allele nello stesso gene è associato a un basso contenuto di grassi epatici negli afroamericani, che hanno il rischio più basso di sviluppare NAFLD. il ruolo di PnPla3 nell’elaborazione dei lipidi non è noto, ma questa proteina può anche influenzare altri depositi di lipidi ectopici, poiché il tessuto adiposo viscerale è correlato all’accumulo di lipidi intraepatici, indipendentemente dalla razza o dall’etnia.23

Fattori di rischio metabolici

La resistenza all’insulina associata all’obesità e la conseguente iperinsulinemia sembrano essere necessarie anche se non sufficienti per accelerare lo sviluppo della NAFLD .24 in uno studio retrospettivo su bambini con nasH confermata da biopsia, il 75% di loro aveva iperinsulinemia a digiuno, che prediceva steatosi, infiammazione e fibrosi.25

Adolescenti sia con obesità che con NAFLD avevano una maggiore resistenza all’insulina del fegato e dei muscoli scheletrici, misurata con tecniche di clamp iperinsulinemico-euglicemiche, rispetto a coloro che erano obesi senza NAFLD .13 

Le variazioni nelle concentrazioni di adipocitochine derivate dal tessuto adiposo viscerale, inclusi gli aumenti delle concentrazioni di leptina, resistina, fattore di necrosi tumorale (tnF) e interleuchina 6, e le diminuzioni delle concentrazioni di adiponectina, sono tutte associate alla NAFLD e alla resistenza all’insulina.26 se questi cambiamenti nei livelli di citochine sono marker o cause di lipidi intraepatici, o se tutti questi fattori sono guidati da una causa aggiuntiva, ma non identificata, non è chiaro.

inoltre, l’iperglicemia può anche esacerbare la NAFLD. in uno studio giapponese, la prevalenza di steatosi tra gli adulti magri era del 62% in coloro a cui era stata diagnosticata di recente t2Dm e del 43% in quelli con livelli di glucosio a digiuno ridotti, ma solo del 27% negli individui con normali livelli di glucosio a digiuno.27

Fattori di rischio dietetici

è probabile che anche l’esposizione a fattori ambientali, in particolare fattori dietetici, contribuisca alla generazione di lipidi intraepatici.28,29 alcuni studi hanno suggerito che specifici grassi alimentari, come i grassi transinsaturi, contribuiscono alla steatosi epatica.30,31

Al contrario, i lipidi monoinsaturi come l’acido oleico (il componente principale dell’olio d’oliva), l’acido linoleico 32, gli acidi grassi 33 o n- 334 riducono l’accumulo di lipidi intraepatici e migliorano i livelli di trigliceridi postprandiali, possibilmente aumentando l’attività perossisomica, che riduce i danni da specie reattive dell’ossigeno (ros) .35

Un altro fattore dietetico che probabilmente contribuisce alla steatosi epatica e al centro di questa revisione è il fruttosio monosaccaride. negli studi caso controllati, il consumo di bevande zuccherate era associato a steatosi epatica e questa associazione era indipendente dal grado di obesità.36,37

In altri studi controllati da un caso, il consumo totale di fruttosio è stato associato alla NAFLD in generale e al nasH in particolare.38,39 Le insufficienze di micronutrienti associate al consumo di bevande zuccherate40 possono aggravare la loro tossicità nella produzione di NAFLD.

La teoria dei “due colpi” della NAFLD

Istologicamente, la NAFLD è simile alla steatosi epatica alcolica (aFlD). meccanicamente, sebbene si ritenga che NAFLD rappresenti un continuum di insulto epatico, è probabilmente il risultato di due distinti ma correlati “ colpi ” all’epatocita.41 Questi due passaggi del danno epatico sono simili a quelli causati dall’etanolo e osservati in AFLD.42  

Il primo “colpo” è lo sviluppo di lipidi intraepatici e steatosi epatica a causa di uno squilibrio del normale metabolismo lipidico epatico, che si traduce in un eccessivo afflusso di lipidi, in una diminuzione della clearance lipidica o in entrambi. a questo punto, la steatosi è potenzialmente reversibile e non porta necessariamente a un danno epatico permanente.43

Il secondo “colpo”, meno comune, ma più virulento, che si verifica nel 5% degli individui con steatosi, è un processo infiammatorio concomitante che presumibilmente deriva da stress ossidativo, perossidazione lipidica e azione delle citochine. la conseguente infiammazione lobulare porta alla degenerazione del ballooning e alla fibrosi perisinusoidale, che promuovono l’apoptosi e la morte epatocellulare, con conseguente anello cicatriziale e progressione a NASH.44

Circa il 25% dei pazienti con nasH svilupperà una fibrosi portale, completando il processo che porta alla cirrosi.45 Una volta iniziata l’infiammazione, la progressione verso la cirrosi può richiedere solo pochi anni.46

Comprendere l’eziologia di questi due “successi” è essenziale nella prevenzione e nel trattamento della NAFLD.

Il primo “colpo”: la steatosi epatica

I lipidi intraepatici si accumulano quando il tasso di afflusso di lipidi epatici, per importazione di acidi grassi o sintesi de novo di acidi grassi, supera il tasso di clearance dei lipidi epatici, per catabolismo degli acidi grassi o esportazione di lipoproteine ​​(Figura 1) .47,48 i seguenti cinque meccanismi che influenzano l’afflusso o la clearance dei lipidi possono portare a steatosi epatica.

Aumento dell’ingestione di grassi alimentari

Il ruolo dei grassi alimentari nella patogenesi della NAFLD rimane controverso.

L’alimentazione di liquidi ad alto contenuto di grassi ad lib per i ratti genera lipidi intraepatici, 49 mentre l’alimentazione ad lib di lipidrich chow non lo fa.50 negli esseri umani, l’ingestione di grassi alimentari influenza l’accumulo di lipidi intraepatici, 51 ma studi sugli isotopi stabili hanno dimostrato che fino a solo il 15% dei lipidi intraepatici derivano dai grassi alimentari.52 Infine, le diete a basso contenuto di carboidrati, altrimenti ricche di proteine ​​e grassi, sono frequentemente utilizzate come trattamento per NAFLD.53

Aumento dell’afflusso di acidi grassi liberi

Gli acidi grassi liberi che derivano dalla lipolisi dei depositi di tessuto adiposo sottocutaneo o viscerale circolano nel fegato e possono contribuire all’accumulo di lipidi intraepatici.54,55 Ad esempio, in t2Dm complicato da obesità e infiammazione cronica, la sovraespressione delle citochine del tessuto adiposo può fomentare resistenza all’insulina nel fegato e nel tessuto adiposo, in parte mediante fosforilazione della serina del substrato 1 del recettore dell’insulina (irs1).

La resistenza all’insulina negli adipociti porta al fallimento della soppressione insulino-mediata della lipasi sensibile agli ormoni (Hsl) e al rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo (specialmente adiposo viscerale) nella circolazione.56 Il rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo viscerale è particolarmente problematico, poiché il loro primo passaggio circolatorio avviene attraverso il fegato.

L’infiammazione aumenta anche la sovraregolazione mediata della traslocasi di acidi grassi epatici57 che, insieme a un maggiore afflusso di acidi grassi liberi, porta alla steatosi.58 Altre condizioni caratterizzate da una maggiore lipolisi e resistenza all’insulina, tuttavia, non determinano necessariamente la steatosi.

Ad esempio, i pazienti con diabete mellito di tipo 1 scarsamente controllato hanno aumentato la lipolisi e la resistenza all’insulina, ma hanno un accumulo di lipidi intraepatico minimo, 59 presumibilmente a causa della maggiore βossidazione degli acidi grassi in chetoni, che accelera la clearance dei lipidi epatici per l’utilizzo di energia da parte del resto del il corpo.




Figura 1 | Vie del metabolismo lipidico epatico. Tre vie principali contribuiscono alla produzione di lipidi intraepatici (input lipidico): importazione di lipoproteine ​​trigliceridi da parte del recettore LDL; lipolisi, che è la fonte degli acidi grassi liberi che vengono importati nel fegato; e l’uso di carboidrati come fonte di energia da parte di de novolipogenesi. Due percorsi contribuiscono all’eliminazione dei lipidi intraepatici (produzione di lipidi): β-ossidazione completa del lipide intraepatico, che porta alla produzione di anidride carbonica (CO2), o β-ossidazione incompleta, che porta alla produzione di chetoni (che vengono poi esportati per l’energia uso da parte del resto del corpo); e l’esportazione di lipidi, solitamente coniugando lipidi intraepatici con apolipoproteine ​​per formare VLDL. La perturbazione di uno qualsiasi di questi percorsi, come in T2DM, kwashiorkor, sindrome di Reye o ipobetalipoproteinemia, può provocare un accumulo di lipidi intraepatici e portare a steatosi epatica. Abbreviazione: T2DM, diabete mellito di tipo 2.

Aumento de novo lipogenesi

La lipogenesi de novo è accentuata più da un eccesso di carboidrati nella dieta che da un eccesso di grassi nella dieta.60 Ad esempio, quando l’apporto energetico totale dai carboidrati supera il dispendio energetico totale, la lipogenesi epatica de novo è aumentata di 10 volte.61

Analogamente, il tasso di lipogenesi de novo associata a una dieta ricca di carboidrati è 27 volte maggiore di quella associata a una dieta a basso contenuto di carboidrati a digiuno e quattro volte maggiore a stomaco pieno.62

Ad esempio, i pazienti con kwashiorkor (malnutrizione proteica nonostante un adeguato apporto calorico) che vengono nutriti con una dieta a base di mais, ricca di carboidrati 63 manifestano una grave steatosi epatica, più dei pazienti con altre sindromi di malnutrizione.64

Un accumulo eccessivo di metaboliti generati dalla lipogenesi de novo è stato osservato in modelli umani e di ratto di steatosi epatica.65,66 Ad esempio, studi sugli isotopi marcati in soggetti con obesità e steatosi hanno dimostrato che il 26,1% del pool lipidico intraepatico è generato da de lipogenesi novo. 52

Con una tipica dieta ricca di grassi, gli individui magri mostravano meno del 3% (1-2 g al giorno) di carboidrati convertiti in acidi grassi liberi mediante lipogenesi de novo , 67,68 ma questa percentuale era> 10% negli individui con obesità e insulino-resistenza .69

Alterata β- ossidazione epatica degli acidi grassi

La βossidazione, (la rimozione sequenziale di due frammenti di carbonio per la produzione di chetoni o la generazione di energia all’interno dei mitocondri) è la via principale per il metabolismo degli acidi grassi a catena lunga in condizioni fisiologiche normali.70  

Questo processo è completato dalla proteina trifunzionale mitocondriale, che catalizza tre reazioni separate per liberare questi due frammenti di carbonio dall’acilCoa, accorciandoli nel processo.

Questo processo, tuttavia, può essere interrotto in diverse fasi enzimatiche chiave. La disfunzione di questa proteina può causare insufficienza epatica improvvisa e massiccia con steatosi, 71 simile alla fisiopatologia e patologia epatica nei pazienti con sindrome di reye.72  

La transesterificazione e l’importazione di acidi grassi nella matrice mitocondriale per il processo di βossidazione si ottiene attraverso il legame covalente alla carnitina, una molecola trasportatrice mitocondriale. ogni acido grasso trasportato richiede la scissione del complesso carnitina-acido grasso, mediata dall’enzima carnitina O palmitoiltransferasi 1 (CPt1).

La rigenerazione della carne da parte di CPt1 è il passaggio chiave di limitazione e regolazione dei tassi nel processo di βossidazione. malonylCoa, formato dalla dimerizzazione e successiva decarbossilazione dell’acetil Coa (il primo passo nella sintesi degli acidi grassi) è anche un

inibitore di CPt1.73,74 la soppressione sperimentale della formazione di malonylCoa nei ratti contrasta gli effetti avversi della NAFLD e dell’insulino-resistenza.75 concentrazioni di malonylCoa aumentano quando si genera un eccesso di citrato, il substrato primario della lipogenesi de novo , oltre la capacità ossidativa o le esigenze di il fegato; quindi, la lipogenesi de novo e la βossidazione difettosa sono collegate ed entrambe promuovono l’accumulo di lipidi intraepatici.

negli epatociti ingrossati di lipidi, diversi cicli viziosi che coinvolgono tnF, ros, perossinitrito e prodotti di perossidazione lipidica bloccano parzialmente il flusso di elettroni nella catena respiratoria. l’eccessiva riduzione dei complessi della catena respiratoria a monte aumenta il ros mitocondriale e la formazione di perossinitriti. lo stress ossidativo aumenta il rilascio dei prodotti della perossidazione lipidica e delle citochine, che contribuiscono allo sviluppo di nasH.76

La ridotta βossidazione lipidica sembra esercitare solo un’influenza minore sullo sviluppo della NAFLD negli esseri umani77, ma potrebbe essere probabilmente migliorata nelle persone con una dieta inadeguata e meccanismi di difesa antiossidanti endogeni.78

Esportazione di trigliceridi ridotta

Gli epatociti esterificano gli acidi grassi liberi in eccesso in trigliceridi, che sono confezionati con apolipoproteina B100 (apo B100) dalla proteina di trasferimento dei trigliceridi microsomiali (mttP) ed esportati come VLDLS. La produzione di VLDL nei pazienti con nasH è diminuita rispetto a quella dei controlli sani79 e questa diminuzione potrebbe accentuare l’accumulo di trigliceridi nel fegato. Tuttavia, non è chiaro se la diminuzione della produzione di VLDL sia una causa o un risultato del nasH.

I pazienti con ipo betalipoproteinemia – una malattia autosomica recessiva causata da un difetto di mttP e caratterizzata da malassorbimento dei grassi, bassi livelli plasmatici di colesterolo in giovane età e malattia degenerativa neurologica progressiva – hanno una grave steatosi epatica.

L’esportazione di lipidi epatici è ridotta in questa condizione, ma la clearance periferica è normale, quindi gli individui affetti hanno livelli di trigliceridi sierici notevolmente ridotti.80 I pazienti con nasH, tuttavia, hanno ipertrigliceridemia a causa della clearance ridotta e dell’esportazione di lipidi difettosa.

Fattori dietetici e steatosi epatica

Ciascuno di questi cinque processi che controllano l’afflusso e / o la clearance dei lipidi epatici può essere perturbato in misura sufficiente nell’uomo per aumentare i lipidi intraepatici e promuovere la steatosi epatica, contribuendo, ma non spiegando completamente, all’aumento globale della prevalenza e della gravità della NAFLD. 

Anche l’inesorabile aumento dell’apporto calorico giornaliero osservato negli ultimi 30 anni nei paesi industrializzati può avere un ruolo in questo aumento. Negli Stati Uniti, gli uomini adulti hanno aumentato l’apporto calorico di 187 kcal al giorno, le donne di 335 kcal al giorno e gli adolescenti di entrambi i sessi di 275 kcal al giorno.81  

La prevalenza sia della NAFLD che della sindrome metabolica è aumentata notevolmente in tutto il mondo con l’esportazione globale della dieta occidentale. se l’eccesso di apporto energetico è il fattore principale che sta alla base dell’epidemia di NAFLD, se sono coinvolti specifici componenti macronutrienti e / o micronutrienti della dieta, o se entrambi i fattori hanno un ruolo non è stato completamente chiarito.

Consumo di grassi nella dieta

Nonostante gli aumenti documentati dell’apporto calorico giornaliero, l’assunzione totale di grassi alimentari è rimasta stabile negli ultimi 30 anni (diminuzione di 5,3 g al giorno negli uomini, aumento di 5 g al giorno nelle donne), mentre è diminuita la percentuale di calorie ingerite dai grassi saturi. 82 sebbene l’alimentazione ad alto contenuto di grassi possa indurre ipernutrizione e lipidi intraepatici in modelli sperimentali animali e umani, lo fa solo con dosi concomitanti di carboidrati.50,51,83

Inoltre, il consumo volontario a lungo termine di un’aumentata percentuale di grassi, come si è visto nella dieta atkins, non ha comportato un aumento dell’apporto calorico e non ha aumentato il rischio di obesità o NAFLD .84,85

In uno studio di intervento di 2 anni, partecipanti sulla dieta mediterranea liberalizzata di grassi (grassi monoinsaturi) o atkins (tutti i grassi) senza restrizione calorica imposta, ha dimostrato una perdita di peso comparabile e una diminuzione delle concentrazioni di insulina e trigliceridi a digiuno circolanti.86

In effetti, le diete ad alto contenuto di grassi e a basso contenuto di carboidrati sembrano aumentare i livelli di enzimi epatici e ridurre il rischio di malattie metaboliche53.

Consumo di grassi trans-insaturi

con l’avvento del Crisco, il primo grasso commerciale trans insaturo o “parzialmente idrogenato”, nel 1911, vari prodotti alimentari trasformati, in particolare margarine e prodotti da forno, hanno incluso i grassi transinsaturi per migliorarne la durata.

A causa della transisomerizzazione del doppio legame in questi acidi grassi, i batteri non possono digerirli, il che impedisce al cibo di irrancidirsi. purtroppo anche i nostri mitocondri (derivati ​​evolutivamente dai batteri) non sono in grado di digerire i grassi transinsaturi, che, quindi, non subiscono la βossidazione mitocondriale87 e aumentano il rischio di steatosi epatica. 

L’alimentazione sperimentale di grassi transinsaturi (denominata “dieta dello stile di vita occidentale”) agli animali è associata a un rapido accumulo di lipidi intraepatici.31

Il consumo di grassi transinsaturi ha raggiunto il picco negli anni ’60, ma dal 1988, a causa dell’associazione riconosciuta di grassi transinsaturi con malattie cardiovascolari, l’età percentuale delle calorie da grassi transinsaturi consumate nella dieta occidentale è andata gradualmente diminuendo. 

Una riduzione dal 3,0% nel 1982 al 2,2% nel 2002 dell’energia totale derivata dai grassi transinsaturi è stata documentata dall’indagine sul cuore del Minnesota.88 quindi, mentre il consumo di grassi transinsaturi potrebbe essere meccanicamente alla base dello sviluppo della NAFLD e della sindrome metabolica, tendenze di consumo. sono temporalmente disparati con l’attuale epidemia di queste malattie.

Consumo di carboidrati

quando si tratta di quale macronutriente promuove i lipidi intraepatici, chi lo sa meglio dei francesi? riconoscendo che i carboidrati nella dieta sono più steato genici del grasso, il prototipo di fegato grasso, ” paté de foie

gras ‘, è prodotto mediante alimentazione forzata di anatre o oche con una dieta a base di mais (mais), grano e torta di soia, una ripartizione dei macronutrienti che favorisce i carboidrati (47,9%) rispetto ai grassi (2,1%) .89 in contrasto con i risultati della dieta L’assunzione di grassi e la sovralimentazione di carboidrati nell’uomo si traducono in un aumento di peso eccessivo e in una steatosi epatica in un breve periodo di tempo.

Ad esempio, nel para digm di sovralimentazione ‘Guru walla’, il consumo di una dieta di 7.000 kcal al giorno che consiste per il 70% di carboidrati e il 15% di grassi ed è composta principalmente da sorgo (una specie di mais), porta alla steatosi epatica entro poche settimane.90 I dati dell’indagine sul consumo di cibo del Dipartimento dell’agricoltura degli Stati Uniti, riportati dal programma nazionale di indagine sull’esame della salute e della nutrizione tra il 1971 e il 2004, indicano anche che si tiene conto dell’aumento osservato nell’assunzione totale di energia nella popolazione statunitense.

Quasi completamente dal consumo di carboidrati, con un aumento di 67,7 g al giorno negli uomini e un aumento di 62,4 g al giorno nelle donne entro quel lasso di tempo.82 un eccesso nel consumo di carboidrati nella dieta è stato segnalato specificamente nei pazienti con nasH.91

Tendenze secolari nell’assunzione di fruttosio

il carboidrato predominante responsabile dell’aumento del consumo calorico associato alla tipica dieta occidentale è il fruttosio monosaccaride, che viene consumato sia come saccarosio (50% fruttosio) che come sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio (42% o 55% fruttosio).

Prima del 1900, noi americani consumavamo circa 15 g di fruttosio al giorno (4% delle calorie totali), principalmente attraverso frutta e verdura. Prima della seconda guerra mondiale, l’assunzione di fruttosio era aumentata a 24 g al giorno (5% delle calorie totali); nel 1977 era di 37 g al giorno (7% delle calorie totali); e nel 1994, 55 g al giorno (10% delle calorie totali). gli adolescenti oggi consumano più

72,8 g al giorno (12,1% delle calorie totali) di fruttosio; 92 Il 20% degli adolescenti consuma il 25% o più delle calorie totali come fruttosio.93 quindi, il consumo di fruttosio è quintuplicato nell’ultimo secolo e più che raddoppiato nell’ultimo 30 anni. I dati sulla scomparsa di cibo dal servizio di ricerca economica (ers) del dipartimento dell’agricoltura statunitense supportano questa tendenza secolare. 
Sebbene i documenti di ERS abbiano parzialmente diminuito l’assunzione di saccarosio pro capite, il consumo annuo totale di dolcificanti calorici pro capite è aumentato da 33 kg a 43 kg in 30 anni.94

Sebbene la presenza di sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio nelle bevande analcoliche abbia ricevuto la maggior parte dell’attenzione, un consumo elevato di succhi di frutta 95,96 è stato anche associato all’obesità infantile.97 Attualmente, gli americani consumano zucchero a una velocità di 66,8 kg all’anno (180 g al giorno), di cui la metà è fruttosio.

Fruttosio e sindrome metabolica

molti ricercatori hanno implicato il fruttosio nella patogenesi della sindrome metabolica40,98-105 e NAFLD .39,106,107 il fegato è il sito principale del metabolismo del fruttosio, poiché possiede il trasportatore Glut5 specifico del fruttosio.108  

Sebbene gli adipociti posseggano Glut5 mrna e proteine, il livello di questo trasportatore nel tessuto adiposo è piuttosto basso.109 anche il rene e l’intestino tenue possiedono trasportatori Glut5, ma la loro funzione è quella di trasportare molecole di fruttosio attraverso i loro lumi per l’escrezione urinaria (per eliminare l’eventuale fruttosio sistemico che sfugge alla clearance epatica) o per il rilascio nella circolazione portale, che passa direttamente al fegato. 

Il metabolismo epatico del fruttosio è molto diverso da quello del glucosio in quanto è indipendente dall’insulina, bypassa il processo di glicolisi e aumenta la lipogenesi de novo in misura maggiore. infatti il ​​metabolismo epatico del fruttosio ricorda più quello dell’etanolo.110 simile all’etanolo, il fruttosio può indurre ciascuno dei fenomeni associati alla sindrome metabolica (Figura 2).

Ipertensione

Il fruttosio è fosforilato dalla fruttochinasi, che utilizza ATP come donatore di fosfato, impoverendo gli epatociti di atP intracellulare. l’enzima scavenger AMP deami nase 1 recupera fosfati aggiuntivi da ADP e nel processo genera l’acido urico prodotto di scarto. l’acido urico agisce all’interno della muscolatura liscia vascolare per inibire l’ossido nitrico sintasi endoteliale e la conseguente produzione di ossido nitrico, che promuove l’ipertensione.

Il nostro gruppo ha dimostrato che il consumo di bevande zuccherate è correlato positivamente con l’acido urico e i livelli di pressione sanguigna nei bambini, 111 mentre altri hanno documentato questa associazione negli adulti.112 Inoltre, l’inibitore dell’acido urico allopurinolo può ridurre la pressione sanguigna negli adolescenti113 e negli adulti con obesità.114

Steatosi epatica

a causa dell’eccessivo carico del substrato, si forma un eccesso di acetilCoa mitocondriale, superando la capacità del ciclo dell’acido tricarbossilico (tCa) di metabolizzarlo. l’acetilCoa in eccesso viene convertito in citrato, esce nel citosol tramite la navetta del citrato e funge da substrato per la lipogenesi de novo .

AcetylCoa dimerizza ed è decarbossilato per formare malonylCoa, che inibisce la βossidazione mitocondriale. i trigliceridi appena formati dalla lipogenesi de novo115 possono sopraffare il meccanismo di esportazione dei lipidi e precipitare nel fegato, formando lipidi intraepatici e portando alla steatosi epatica.

Insulino-resistenza epatica

Il fruttosio1fosfato attiva la proteina chinasi chinasi 7 attivata dal mitogeno (mKK7), 116 che stimola l’enzima epatico proteina chinasi 8 mitogenattivata (maPK8) .117 si ritiene che questa chinasi sia il ponte tra il metabolismo epatico e l’infiammazione.118 Inoltre, il diacilglicerolo intermedio, che si accumula durante la lipogenesi de novo attiva la proteina chinasi epatica C ε di tipo (PKCε) .119 Sia maPK8 che PKCε innescano la fosforilazione della serina e la successiva inattivazione di irs1, che porta all’insulino-resistenza epatica.120-123

Figura 2 | Metabolismo epatico del fruttosio. Il fruttosio induce: deplezione del fosfato dipendente dal substrato, che aumenta l’acido urico e contribuisce all’ipertensione attraverso l’inibizione dell’ossido nitrico endoteliale sintasi e la riduzione dell’NO (verde); formazione in eccesso di citrato, che funge da substrato per la lipogenesi de novo (arancione); formazione in eccesso di malonil-CoA, che inibisce la β-ossidazione (rosso); formazione di goccioline lipidiche epatiche e steatosi; attivazione di MAPK8 e PKCε, che contribuisce alla fosforilazione serina dell’IRS-1 e alla resistenza epatica all’insulina, che a sua volta promuove l’iperinsulinemia e influenza la deposizione del substrato nel grasso (giallo); esportazione di acidi grassi liberi, che porta alla formazione di VLDL e alla resistenza muscolare all’insulina (azzurro); aumento della sintesi di FOXO1, che promuove la gluconeogenesi e l’iperglicemia (rosa); e iperinsulinemia del sistema nervoso centrale, che antagonizza la segnalazione della leptina centrale e promuove l’apporto energetico continuo. Abbreviazioni: ACL, ATP-citrato liasi; ACC1, acetil-CoA carbossilasi 1; apo B, apolipoproteina B-100; ChReBP, proteina legante l’elemento di risposta dei carboidrati; CPT-1, carnitina O-palmitoil transferasi 1; FAS, sintasi degli acidi grassi; DAG, diacilglicerolo; FOXO1, proteina scatola forkhead O1; GLUT-5, famiglia di trasportatori di soluti 2, trasportatore di glucosio facilitato membro 5; IRS-1, substrato 1 del recettore dell’insulina; LPL, lipoproteina lipasi; MAPK8, protein chinasi 8 attivata da mitogeno; MKK7, proteina chinasi chinasi 7 attivata da mitogeno; MTTP, proteina di trasferimento dei trigliceridi microsomiali; NO, ossido nitrico; PFK, 6-fosfofruttochinasi; PGC-1β, coattivatore 1β del recettore γ attivato dal proliferatore del perossisoma; Pi, fosfato inorganico; PKCε, proteina chinasi C ε tipo; PP2A, fosfatasi proteica 2a; pSer-IRS-1, serina fosforilata IRS-1; SReBP-1c, proteina legante l’elemento regolatorio degli steroli-1c; TCA, acido tricarbossilico

Dislipidemia e resistenza muscolare all’insulina

Si formano anche acidi grassi liberi che, quando impacchettati come trigliceridi in VLDL fortemente grassi, vengono eliminati con bassa efficienza, causando dislipidemia e aumentando il rischio di malattie cardiovascolari.115,124 i lipidi circolanti in eccesso sono anche assorbiti dal muscolo scheletrico per formare lipidi intramiocellulari, che porta alla resistenza muscolare all’insulina.125,126

Iperglicemia e t2DM

Il fruttosio, un precursore gluconeogenico, aumenta la sintesi della proteina forkhead box o1 (FoXo1) .127 L’insulino-resistenza epatica, aggravata da elevate concentrazioni di fruttosio, previene la fosforilazione di FoXo1, che consente a questa proteina di entrare nel nucleo e indurre la trascrizione di enzimi che promuovono la genesi del gluconeo. l’aumento della produzione di glucosio epatico fomenta l’iperglicemia ed è probabile che contribuisca allo sviluppo di t2Dm.

Obesità

Il fruttosio contribuisce anche ad aumentare il consumo di cibo e l’obesità. Gli effetti diretti del fruttosio sul sistema nervoso centrale (Cns) includono la stimolazione degli ormoni

che stimolano l’appetito e la ricompensa, 128-130 e la riduzione dei livelli di malonilCoa ipotalamico, che si traduce in un aumento delle concentrazioni di amP chinasi, determinando un’ulteriore assunzione di cibo.131 effetti indiretti del fruttosio sui Cns includono l’ipertrigliceridemia, che riduce il trasporto di leptina attraverso la barriera ematoencefalica , 132 e l’iperinsulinemia, che blocca la via di trasduzione del segnale della leptina, provocando un senso di fame, guidando ancora una volta l’assunzione di cibo.

Endotossinemia

Il consumo di fruttosio può anche contribuire alla proliferazione batterica e all’aumento della permeabilità intestinale.39.105 studi su animali e umani suggeriscono che la NAFLD è associata alla proliferazione batterica intestinale tenue, 134 che è collegata all’endotossinemia circolante e alle citochine infiammatorie. la presenza di questi fattori nel sangue è stata segnalata anche in pazienti con aFlD.135

La traslocazione di endotossine batteriche attraverso un lume intestinale permeabile al sangue portale aumenta l’esposizione del fegato a infiammazioni e lesioni. la microflora intestinale, quindi, può essere un collegamento chiave tra l’alimentazione di fruttosio, i livelli di endotossina plasmatica e l’infiammazione sistemica ed epatica associata alla sindrome metabolica.

Somiglianze tra fruttosio ed etanolo

Promozione della lipogenesi de novo

A differenza della conversione epatica del glucosio principalmente in glicogeno, un bolo di fruttosio viene metabolizzato dalla glicolisi direttamente in piruvato (Figura 2). questo processo è accentuato negli individui con insulino-resistenza e / o obesità.52,69,136 quindi, in risposta a un bolo di fruttosio, viene generato un grande volume di acetilCoa per entrare nel ciclo epatico mitocondriale tCa.

Questo ciclo, tuttavia, ha una velocità massima relativamente fissata per affrontare il suo substrato, modificabile dall’esercizio, dal freddo, dall’altitudine e dalle concentrazioni di ormone tiroideo. quando i mitocondri epatici non sono in grado di metabolizzare l’intero eccesso di substrato di acetil Coa derivato dal frutto, qualsiasi altra uscita dai mitocondri nel citosol sotto forma di citrato attraverso la navetta del citrato.137

Nel citosol, la proteina legante l’elemento di risposta dei carboidrati (ChreBP) attiva gli enzimi responsabili della lipogenesi de novo , 138,139 che trasforma il citrato, attraverso malonilCoa, per generare acilCoa grasso. Inoltre, fructose1P stimola il coattivatore 1β (PGC1β) del recettore attivato dal proliferatore per ossisoma, un coattivatore trascrizionale per la proteina legante l’elemento regolatore dello sterolo 1c (sreBP1c).

sreBP1c aumenta ulteriormente l’attività degli enzimi coinvolti nella lipogenesi de novo , che porta alla generazione di acilCoa ancora più grasso.140 la maggior parte dell’acil Coa grasso è confezionata in VLDL per l’esportazione, ma una parte si accumula invece come goccioline lipidiche nel epatociti.29

Questa doppia attivazione della lipogenesi de novo , mediata attraverso le vie del fattore di trascrizione sia dei carboidrati (ChreBP) che dei lipogenici (sreBP1c), sembra essere esclusiva del fruttosio e probabilmente spiega la sua capacità di generare lipidi intraepatici molto rapidamente, poiché si basa su un substrato guidato. effetto che non necessita di stimolazione insulinica.

Dal punto di vista qualitativo e quantitativo, la generazione di acetilCoa, l’aumento della lipogenesi de novo141 e l’aumento della formazione di lipidi intraepatici142 che risultano dall’eccessiva assunzione di fruttosio sono simili a quelli osservati con il consumo di etanolo.

Figura 3 | Associazione tra il consumo di bevande zuccherate e l’alanina aminotransferasi sierica in una popolazione di bambini in cerca di cure per l’obesità presso l’Università della California, San Francisco.164 Queste due variabili sono più fortemente correlate nei bambini bianchi che nei bambini afroamericani.11

Inibizione della β- ossidazione

Il fruttosio aumenta il citrato intracitosolico disponibile per la lipogenesi de novo . il processo di lipogenesi de novo coinvolge tre enzimi: atPcitrato liasi, che riconvertisce il citrato in acetilCoa; acetilCoa carbossilasi 1 (aCC1), che dimerizza e decarbossila acetil Coa in malonilCoa; e acido grasso sintasi, che aggiunge ulteriori due frammenti di carbonio a malonilCoa per allungarlo e formare acilCoa grasso. questi due frammenti di carbonio vengono generati nei mitocondri, dopo

rigenerazione della carnitina da parte di CPt1 dopo transesterificazione e importazione di acidi grassi nella matrice mitocondriale. malonylCoa, che è generato dalla lipogenesi de novo da carboidrati, inibisce CPt174 e previene la βossidazione143 che contribuisce all’accumulo di lipidi intraepatici. nei modelli animali, l’ossidazione difettosa degli acidi grassi e l’insulino-resistenza epatica provocano la steatosi  

Questi stessi fenomeni si verificano negli animali quando l’etanolo è il substrato energetico.145,146 nei roditori alimentati con etanolo, la βossidazione è bloccata dall’aumentata attività di aCC1, che porta ad un aumento dei livelli di malonilCoa e ad una diminuzione dell’attività di CPt1.147

Soppressione dell’esportazione di lipidi epatici

la principale strategia di uscita del lipide intraepatico è la sua esportazione dal fegato come VLDL. la sintesi delle VLDL dipende dall’mttP per il trasferimento dei lipidi alla proteina apo B100, necessaria per il suo corretto ripiegamento prima dell’esportazione. Il recettore α (PParα) attivato dal proliferatore perossisoma regola l’ossidazione degli acidi grassi mitocondriali e perossisomiali e stimola l’espressione epatica di mttP, coordinando le riserve di energia e facilitando la normale escrezione dei lipidi epatici per l’elaborazione periferica.148 Sia il fruttosio149 che l’etanolo148,150 riducono l’attività epatica, che risulta PParα in downregulation di mttP.151

La disponibilità di trigliceridi epatici è il principale determinante della velocità di secrezione di VLDL, ma l’attività mttP sembra determinare la dimensione di VLDL, che determina la velocità di clearance di queste molecole nel plasma.152 concentrazioni di VLDL circolanti elevate in un modello di criceto di insulino-resistenza indotta da fruttosio elevato. l’alimentazione è stata associata alla sovrapproduzione di VLDL; 153,154 mentre è stata dimostrata una riduzione della clearance delle VLDL trigliceridiche in modelli di ratti alimentati con fruttosio.151,155 analogamente, la soppressione dell’attività mttP da parte dell’etanolo aumenta la produzione di VLDL ma riduce la macchina per l’esportazione di lipidi.156 i livelli di VLDL arricchiti con trigliceridi sono tipicamente elevati nei pazienti con l’alcolismo.157

Il trattamento con un agonista PParα porta a una sovraregolazione di mttP e ad un aumento delle esportazioni e del turnover di vlDl e allevia l’accumulo di lipidi intraepatici sia di naFlD158 che di aFlD.148,150

Figura 4 | Trasformazioni molecolari di glucosio e fruttosio. a | Glucosio nelle proiezioni lineare, sedia (Haworth) e occupante spazio. b | Fruttosio nelle proiezioni lineare, sedia (Haworth) e occupante spazio. Nella forma lineare, entrambi i substrati possiedono un’aldeide reattiva o una frazione chetale, che può legarsi in modo non enzimatico a gruppi amminici di proteine ​​liberamente disponibili. A temperatura corporea e pH, tuttavia, predomina la forma a sedia del glucosio. Questa conformazione è un glucopiranosio (anello a 6 membri), con gruppi idrossilici equatoriali ed è molecolarmente stabile, il che limita la sua reattività proteica. La forma sedia del fruttosio è un fruttofuranosio (anello a 5 membri) con due gruppi idrossimetilici assiali che esercitano forze allosteriche e ioniche sull’anello instabile del furanosio, che favorisce la forma lineare. Quindi, a temperatura corporea e pH,

L’alimentazione cronica di etanolo159 e fruttosio160 nei modelli di ratto e criceto, rispettivamente, è anche associata a un aumento del rilascio intestinale di apolipoproteina B48 (apo B48). apo B48 è una proteina unica dei chilomicroni. viene generato solo nell’intestino tenue, dove un codone di stop accoppiato in modo alterno tronca il trascritto di apo B100 mrna.

I chilomicroni contenenti apo B48 erogati al fegato sono metabolizzati in lipoproteine ​​residue ricche di trigliceridi che, a differenza delle VLDL (che contengono apo B100) e dei loro metaboliti LDL, non possono essere eliminate dal recettore di superficie delle cellule LDL che media l’endocitosi delle lipoproteine ​​contenenti apo-B-100 colesterolo in tutte le cellule nucleate.

Questo processo contribuisce a migliorare il tempo di circolazione delle proteine ​​trigliceridiche, l’ipertrigliceridemia e l’aterogenicità. mentre il ruolo specifico del fruttosio o dell’etanolo nella sintesi umana di apo B48 non è stato esaminato, negli esseri umani con iperinsulinemia e insulino-resistenza si verifica un aumento della produzione di particelle di derivazione intestinale contenenti apo B48.161

Accumulo lipidico intraepatico

Nei modelli murini, la sovralimentazione del fruttosio determina un rapido sviluppo di lipidi intraepatici, ipertrigliceridemia e resistenza all’insulina.162,163 il nostro gruppo ha mostrato fenomeni correlati e causali simili negli esseri umani. analisi dei dati della valutazione del peso per la clinica per adolescenti e bambini (watCH) presso l’università di

California, san Francisco, ha dimostrato che il consumo giornaliero di bevande zuccherate valutato dal richiamo (in kcal al giorno) era correlato con le concentrazioni di alt nei bambini bianchi, sebbene questa correlazione fosse minore nei bambini afroamericani164 forse a causa delle differenze genetiche nei modulatori del metabolismo dei lipidi, come come PNPLA3 165 o PPARα (Figura 3) .166

Sebbene le concentrazioni alt siano una misura imperfetta della NAFLD, i livelli sierici di 167 di questa proteina sono correlati, tuttavia, con l’accumulo di lipidi intraepatici, specialmente nei bambini.168 una relazione simile tra il consumo di bevande zuccherate e NAFLD è stata dimostrata anche negli adulti.33, 36

Inoltre, in uno studio crossover sull’alimentazione isocalorica negli adulti condotto dal nostro gruppo, in cui sono state confrontate diete ricche di fruttosio o carboidrati complessi, l’alimentazione di fruttosio ha aumentato l’accumulo di lipidi intraepatici del 38% entro 8 giorni, come misurato mediante spettroscopia di risonanza magnetica.169 

Questi risultati indicano che, anche in uno stato isocalorico, il fruttosio ha maggiori probabilità di sopraffare il macchinario di confezionamento delle lipoproteine ​​epatiche rispetto ad altri fattori dietetici, il che si traduce in un accumulo di lipidi intraepatici, steatosi epatica e aumento dell’alt.

Questi dati associativi e meccanicistici degli animali e degli esseri umani indicano un consumo eccessivo di frutta come causa prossima della NAFLD. Una volta che l’obesità indotta dal fruttosio e l’insulino-resistenza sono state stabilite, anche altri fattori, come le adipocitochine e le endotossine intestinali, possono aumentare i livelli di lipidi intraepatici ed esacerbare la disfunzione epatica.

Il secondo “colpo”: infiammazione

Il fruttosio è diverso dal glucosio in un altro modo, in quanto può promuovere danni epatocellulari. molecolarmente,

Figura 5 | Generazione di specie reattive dell’ossigeno mediante fruttosio o etanolo. Il fruttosio forma dapprima una base Schiff intermedia con il gruppo ε-ammino della lisina, che poi si idrogena spontaneamente per formare un prodotto di riarrangiamento di Heyns irreversibile (legame idrossiammidico o addotto del fruttosio), attraverso la “reazione di Maillard”. ogni fruttosilazione proteica genera
un radicale superossido (O2 -), che deve essere spento da un antiossidante, come il glutatione. In alternativa, l’etanolo viene metabolizzato dall’alcol deidrogenasi 1B (ADH1B) in NADH e acetaldeide. L’acetaldeide, attraverso una simile reazione di Maillard, forma addotti acetaldeide, con generazione di radicali superossido, che devono essere anch’essi spenti dagli antiossidanti. In assenza di un’adeguata capacità antiossidante, la produzione di specie reattive dell’ossigeno porta a perossidazione, danno epatocellulare, necroinfiammazione (steatoepatosi non alcolica), fibrosi e infine cirrosi.

il glucosio si trova in due forme steroisomeriche: la forma aldeidica lineare e la forma del glucopiranosio (anello a 6 membrature) (Figura 4). la forma aldeidica del glucosio è altamente reattiva con i gruppi εamino della lisina. la reazione esotermica non enzimatica tra questi fattori porta alla glicazione delle proteine, 170 che è chiamata maillard o reazione di “imbrunimento”; questo è il motivo per cui le banane diventano marroni con il tempo.

Tuttavia, a 37 ° C e pH 7,4, la forma dell’anello è molecolarmente stabile e non reattiva, a causa dei suoi gruppi di gluco piranosio 6membri e idrossile equatoriale. in queste condizioni, si ritiene che l’80% del glucosio rimanga nella forma ad anello. Il fruttosio si trova anche in due forme stereoisomeriche: la forma chetale lineare e il fruttofuranosio

(5membed ring) forma. quest’ultimo ha due gruppi idrossimetilici assiali (adiacenti), che esercitano forze allo steriche e ioniche sull’anello furanoso instabile e lo spingono verso la forma lineare. quindi, a temperatura corporea e pH, si ritiene che l’80% del fruttosio esista nella forma lineare, con un gruppo chetale reattivo. questa differenza spiega perché la fruttosilazione non enzimatica è sette volte più rapida della glicazione delle proteine ​​con il glucosio come substrato.171,172

Ogni reazione di fruttosilazione proteica rilascia un radicale superossido (Figura 5) .173 Il fruttosio genera 100 volte più ros del glucosio, 174,175 che, se non spento da un antiossidante (nel caso del fegato, il glutatione), può favorire il danno epatocellulare.

Sebbene difficile da dimostrare nell’uomo, questo fenomeno è facilmente ricapitolato in vitro . in uno studio su cellule di linfoma di topo, la fruttosilazione non enzimatica indotta dal fruttosio e il danno al DNA, che hanno provocato la scissione internucleosomiale e l’apoptosi.176

In uno studio sugli epatociti in colture monostrato, l’incubazione con fruttosio non ha prodotto alcun danno diretto.177 Tuttavia, quando questi epatociti sono stati preincubati con dosi sub-letali di perossido di idrogeno, la loro capacità di abbattimento è stata estinta.

L’incubazione con fruttosio è risultata tossica quanto quella con altre aldeidi organiche e ha causato la morte epatocellulare. questi esperimenti suggeriscono che in un ambiente redox sensibile il fruttosio può agire come un’epatotossina diretta.

un fenomeno simile è stato dimostrato anche in vivo . la dieta carente di metionina-colina nei ratti genera steatosi epatica e nasH entro 3 settimane.178 la metionina è la fonte del gruppo metile per la sintesi della gluta tione e la colina è un elemento costitutivo della fosfatidilcolina, un componente richiesto dell’assemblaggio delle particelle VLDL.179

La carenza di metionina e colina favorisce l’accumulo di lipidi intraepatici e il danno mediato dal ros. è interessante notare che se il substrato energetico per la dieta carente di metionina e colina è l’amido (glucosio), non ne consegue alcuna formazione di lipidi intraepatici o morte epatocellulare; tuttavia, se il substrato è il saccarosio (glucosio più fruttosio), il fegato è soggetto a steatosi massiva, apoptosi, necrosi e fibrosi.180

questi dati suggeriscono che grandi volumi di fruttosio, in combinazione con insufficienze di micronutrienti, possono compromettere il glutatione e possibilmente altre riserve di antiossidanti epatici, 181 contribuendo al secondo “colpo” di danno epatico nella NAFLD e all’evoluzione della steatosi epatica in nasH.

Sebbene non ancora dimostrata negli esseri umani, questa ipotesi è particolarmente allettante, poiché diversi studi hanno dimostrato che i bambini con obesità, in particolare i bevitori di bevande zuccherate, nonostante siano sovralimentati sono anche micronutrienti mal nutriti.182,183 in questo senso, l’infiammazione epatica causata dal fruttosio ricorda ancora una volta. di quello causato dall’alcolismo, in cui sono comuni anche le carenze di micronutrienti.184 

La conversione epatica dell’etanolo in acetaldeide da parte dell’enzima alcol deidrogenasi 1B, che si traduce nella generazione di glicoaldeidi radi, è simile alla conversione del fruttosio in metaboliti carbo nilici.146

I processi di disintossicazione epatica glutatione-dipendente sono compromessi in condizioni di carenza nutrizionale, 185 e migliorati con la fornitura di nutrienti che fungono da donatori di metile.186 in assenza di un substrato nutrizionale adeguato, si ipotizza che queste tossine generino un flusso di ros che può superare le riserve di antiossidanti .

I ros epatici possono essere generati anche attraverso altri meccanismi, come l’ossidazione dei grassi saturi.187 La formazione di ros, direttamente da fruttosio, etanolo o grasso, o indirettamente dalla disfunzione driale del mitoconduttore causata da una βossidazione difettosa, è un probabile iniziatore dello stress del reticolo endoplasmatico106 e la risposta proteica spiegata, 123,188 che possono anche contribuire alla patogenesi della NAFLD e della sindrome metabolica.189

LINK DI RIFERIMENTO: DOI: 10.1038 / nrgastro.2010.41 · Fonte: PubMed


Ulteriori informazioni:  Jelena Todoric et al. La lipogenesi de novo stimolata dal fruttosio è promossa dall’infiammazione,  Nature Metabolism  (2020). DOI: 10.1038 / s42255-020-0261-2

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