COVID-19: farmaci comuni ed economici noti come corticosteroidi sembrano ridurre il tasso di mortalità di un terzo

Una serie di studi clinici “gold standard” offre una nuova speranza per i pazienti che combattono contro il COVID-19 grave : farmaci comuni economici noti come corticosteroidi sembrano ridurre il tasso di mortalità di un terzo.

La pubblicazione di nuovi dati sul trattamento con corticosteroidi come l’idrocortisone o il desametasone “rappresenta un importante passo avanti nel trattamento dei pazienti con COVID-19 ” , lo hanno affermato la dottoressa Hallie Prescott dell’Università del Michigan, Ann Arbor, e il dottor Todd Rice, della Vanderbilt University di Nashville, Tennessee.

Hanno scritto un editoriale che accompagna quattro studi sui corticosteroidi e COVID-19, tutti pubblicati online il 2 settembre sul Journal of the American Medical Association (JAMA).

Uno degli studi era una “meta-analisi”, una revisione dei dati che esaminava i risultati combinati di sette diversi studi clinici.

Questi studi hanno coinvolto più di 1.700 pazienti critici con COVID-19 trattati presso centri medici in 12 paesi.

I dati hanno mostrato che l’uso di corticosteroidi nella cura di questi pazienti ha ridotto il tasso di mortalità (dopo un mese di trattamento) di circa un terzo, secondo i ricercatori guidati da Jonathan Sterne, dell’Università di Bristol nel Regno Unito.

Questo risultato era vero per i pazienti che necessitavano di ventilazione meccanica e per coloro che richiedevano ossigeno supplementare ma non un ventilatore, ha aggiunto il team di ricerca.

Nel complesso, “i risultati di questi studi provenienti da diversi contesti clinici e geografici suggeriscono che, in assenza di controindicazioni convincenti, un regime corticosteroide dovrebbe essere una componente dell’assistenza standard per i pazienti critici con COVID-19 “, ha concluso il gruppo di Sterne.

Calmando la tempesta

In che modo i corticosteroidi, che esistono da decenni, possono aiutare a salvare vite minacciate dal COVID-19?

Come hanno spiegato Prescott e Rice, questi farmaci funzionano per contrastare la risposta infiammatoria in fuga – la cosiddetta “tempesta di citochine” – che può guidare il COVID-19 in fase avanzata e sopraffare le difese dei pazienti.

Inoltre, molti pazienti trattati per COVID-19 nell’unità di terapia intensiva (ICU) richiedono ventilatori per respirare perché sviluppano una condizione nota come sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L’ARDS si riscontra spesso nei casi avanzati di polmonite e altre malattie e può facilmente rivelarsi fatale.

Ma Prescott e Rice hanno notato che, già nel 1967, gli esperti hanno notato che “i corticosteroidi sembravano avere valore nel trattamento dei pazienti” con polmonite grave e ARDS.

A giugno è emersa anche la prima prova concreta che i farmaci potrebbero combattere il COVID-19, con la pubblicazione dei risultati di uno studio britannico su oltre 6.400 pazienti.

Questo studio ha rilevato che l’uso di desametasone ha ridotto il tasso di mortalità di circa un terzo per i pazienti con ventilatore e di circa un quinto per quelli che richiedono ossigeno supplementare.

Nell’ultimo numero di JAMA, i ricercatori che lavorano su tre nuovi studi clinici hanno trovato risultati preliminari che indicano che i corticosteroidi aiuterebbero contro COVID-19.

Uno studio in Brasile, che ha coinvolto 299 pazienti trattati in terapia intensiva, ha rilevato che l’aggiunta di desametasone al trattamento “ha comportato un aumento statisticamente significativo del numero di giorni senza ventilatore” nell’arco di 28 giorni di trattamento.

Altri due studi – uno dalla Francia e l’altro che includeva pazienti americani – hanno suggerito anche un reale miglioramento dall’uso dei corticosteroidi.

La ‘risposta più chiara’

Lo studio statunitense ha coinvolto 403 pazienti COVID-19 trattati in terapia intensiva tra marzo e giugno. Ha rilevato una probabilità del 93% che l’aggiunta di idrocortisone per via endovenosa al trattamento dei pazienti si concluda con risultati migliori.

“Questo dà speranza ai medici come me, che curano i più ammalati. Stiamo cominciando a capire il lato mortale di questa malattia “, ha detto il coautore dello studio, il dott. Bryan McVerry, in un comunicato stampa dell’Università di Pittsburgh. È professore associato di pneumologia, allergia e medicina di terapia intensiva presso Pitt.

L’autore principale dello studio, il dott. Derek Angus, che dirige il dipartimento di medicina di terapia intensiva a Pitt, ha aggiunto che “è relativamente raro in medicina trovare farmaci in cui le prove della loro efficacia nel salvare vite umane sono così coerenti.

Questa è, per molti aspetti, la risposta più chiara che abbiamo avuto finora su come gestire i pazienti COVID-19 gravemente malati. Le persone in ventilazione o ossigeno e in terapia intensiva dovrebbero assolutamente ricevere corticosteroidi “.

Tuttavia, la pubblicazione di una chiara evidenza di beneficio dalla sperimentazione britannica a giugno ha fatto sì che sospendere il trattamento con corticosteroidi ai pazienti nei bracci “di controllo” degli studi brasiliani, francesi e statunitensi non fosse più etico, quindi ciascuno di questi studi è stato interrotto anticipatamente.

La meta-analisi dei dati di sette diversi studi è stata tuttavia completata e mostra un chiaro beneficio dal trattamento con corticosteroidi.

Secondo la meta-analisi, lo steroide desametasone è stato utilizzato in tre studi che hanno coinvolto un totale di quasi 1.300 pazienti e sembrava ridurre il rischio di morte del 36% rispetto alle cure standard.

L’idrocortisone è stato impiegato in tre studi che hanno coinvolto un numero minore di pazienti (374) e ha ridotto il rischio di morte del 31%, ha riferito il gruppo di Sterne.

I corticosteroidi possono avere effetti collaterali gravi, ma la meta-analisi ha rivelato poca differenza in termini di “eventi avversi gravi” per i pazienti che hanno assunto i farmaci rispetto a quelli che non li hanno ricevuti.

Tuttavia, rimangono alcune domande.

Secondo gli editorialisti Prescott e Rice, queste domande includono: “L’infiammazione si ripresenta dopo la cessazione dei corticosteroidi? … I pazienti meno gravemente malati o non ospedalizzati dovrebbero essere trattati con corticosteroidi?

… Il remdesivir o altre terapie potenzialmente attive devono essere somministrati con corticosteroidi? “

Nel complesso, tuttavia, i risultati dei nuovi studi pubblicati online il 2 settembre su JAMA sono incoraggianti, hanno affermato Prescott e Rice.

“La pandemia COVID-19 ha portato paura e un mare di cambiamenti nel mondo”, hanno detto.

“Questi studi forniscono prove e alcune sperano che sia stato identificato un trattamento efficace, poco costoso e sicuro”.

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I pazienti con COVID-19 grave possono sviluppare una risposta infiammatoria sistemica che può portare a lesioni polmonari e disfunzione d’organo multisistemica.

È stato proposto che i potenti effetti antinfiammatori dei corticosteroidi possano prevenire o mitigare questi effetti deleteri. Lo studio Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY), uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto su pazienti ospedalizzati con COVID-19, ha mostrato che il tasso di mortalità era inferiore tra i pazienti randomizzati a ricevere desametasone rispetto a quelli che hanno ricevuto lo standard di cura. ¹ 

Questo beneficio è stato osservato nei pazienti che richiedevano ossigeno supplementare al momento dell’arruolamento. Nessun beneficio del desametasone è stato osservato nei pazienti che non richiedevano ossigeno supplementare al momento dell’arruolamento. I dettagli dello studio RECOVERY sono discussi di seguito nella sezione Dati clinici fino ad oggi. ¹

Raccomandazioni per i pazienti con COVID-19

• Sulla base del rapporto preliminare dello studio RECOVERY, il gruppo delle linee guida sul trattamento COVID-19 (il gruppo di esperti scientifici) raccomanda di utilizzare  desametasone  6 mg al giorno per un massimo di 10 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale, a seconda di quale situazione si verifica per prima, per il trattamento di COVID- 19 nei pazienti ospedalizzati ventilati meccanicamente  (AI)  e nei pazienti ospedalizzati che necessitano di ossigeno supplementare ma che non sono ventilati meccanicamente  (BI) .
• Il gruppo di esperti scientifici  raccomanda di non  utilizzare il  desametasone  per il trattamento di COVID-19 in pazienti che non richiedono ossigeno supplementare  (AI) .
• Se il  desametasone  non è disponibile, il gruppo di esperti scientifici raccomanda di utilizzare glucocorticoidi alternativi come  prednisone ,  metilprednisolone o  idrocortisone  (vedere Ulteriori considerazioni di seguito per le raccomandazioni sul dosaggio)  (AIII) .

Razionale per l’uso in pazienti con COVID-19

Sono stati riportati esiti clinici sia benefici che deleteri con l’uso di corticosteroidi (principalmente prednisone o metilprednisolone) in pazienti con altre infezioni polmonari. Nei pazienti con polmonite da  Pneumocystis jirovecii  e ipossia, la terapia con prednisone ha ridotto il rischio di morte; ²  tuttavia, nei focolai di altre nuove infezioni da coronavirus (cioè, sindrome respiratoria mediorientale [MERS] e sindrome respiratoria acuta grave [SARS]), la terapia con corticosteroidi è stata associata a una clearance del virus ritardata. ^3,4 

Nella polmonite grave causata da virus influenzali, la terapia con corticosteroidi sembra provocare esiti clinici peggiori, inclusa l’infezione batterica secondaria e la morte. ⁵

I corticosteroidi sono stati studiati in pazienti critici con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) con risultati contrastanti. ^6-8  Sette studi randomizzati e controllati che includevano 851 pazienti hanno valutato l’uso di corticosteroidi in pazienti con ARDS. ^7-13 

Una meta-analisi dei risultati di questi studi ha dimostrato che, rispetto al placebo, la terapia con corticosteroidi ha ridotto il rischio di mortalità per tutte le cause (rapporto di rischio 0,75; IC 95%, 0,59-0,95) e la durata della ventilazione meccanica (differenza media, -4,93 giorni ; IC 95%, da -7,81 a -2,06 giorni). ^14,15

Monitoraggio, effetti avversi e interazioni farmaco-farmaco

• I medici devono monitorare attentamente i pazienti con COVID-19 che ricevono desametasone per effetti avversi (p. Es., Iperglicemia, infezioni secondarie, effetti psichiatrici, necrosi avascolare).
• L’uso prolungato di corticosteroidi sistemici può aumentare il rischio di riattivazione di infezioni latenti (p. Es., Virus dell’epatite B [HBV], infezioni da herpesvirus, strongiloidiasi, tubercolosi).
• Il rischio di riattivazione di infezioni latenti per un ciclo di 10 giorni di desametasone (6 mg una volta al giorno) non è ben definito. Quando si inizia il desametasone, devono essere effettuati uno screening e un trattamento appropriati per ridurre il rischio di iperinfezione da  Strongyloides  in pazienti ad alto rischio di strongiloidiasi (p. Es., Pazienti provenienti da regioni tropicali, subtropicali o calde, temperate o impegnati in attività agricole) o riattivazioni fulminanti dell’HBV considerato. ^16-19
• Il desametasone è un induttore moderato del citocromo P450 (CYP) 3A4. Come tale, può ridurre la concentrazione e la potenziale efficacia dei farmaci concomitanti che sono substrati del CYP3A4. I medici dovrebbero rivedere il regime terapeutico di un paziente per valutare le potenziali interazioni.
• La somministrazione concomitante di remdesivir e desametasone non è stata formalmente studiata, ma non è prevista un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
• Il desametasone deve essere continuato per un massimo di 10 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale, a seconda dell’evento che si verifica per primo.

Considerazioni aggiuntive

• Non è chiaro se l’uso di altri corticosteroidi (p. Es., Prednisone, metilprednisolone, idrocortisone) per il trattamento di COVID-19 fornisca lo stesso beneficio del desametasone. Le equivalenze della dose giornaliera totale per questi farmaci rispetto al desametasone 6 mg (orale o endovenoso [IV]) ²⁰  sono:
  • Prednisone 40 mg
  • Metilprednisolone 32 mg
  • Idrocortisone 160 mg
• L’emivita, la durata d’azione e la frequenza di somministrazione variano tra i corticosteroidi.
  • Corticosteroide a lunga durata d’azione:  desametasone; emivita: da 36 a 72 ore, somministrare una volta al giorno.
  • Corticosteroidi ad azione intermedia:  prednisone e metilprednisolone; emivita: da 12 a 36 ore, somministrare una volta al giorno o in due dosi separate al giorno.
  • Corticosteroide a breve durata d’azione:  idrocortisone; emivita: da 8 a 12 ore, somministrare giornalmente in 2-4 dosi separate.
• L’idrocortisone è comunemente usato per gestire lo shock settico nei pazienti con COVID-19; si prega di fare riferimento alla sezione  Critical Care  per ulteriori informazioni. A differenza di altri corticosteroidi studiati in precedenza nell’ARDS, il desametasone manca di attività mineralcorticoide e quindi ha un effetto minimo sull’equilibrio del sodio e sul volume dei liquidi. ¹⁰

Considerazioni in gravidanza

Un breve ciclo di betametasone e desametasone, noti per attraversare la placenta, viene abitualmente utilizzato per ridurre le complicanze neonatali della prematurità nelle donne con minaccia di parto pretermine. ^21,22

Dato il potenziale beneficio di una diminuzione della mortalità materna e il basso rischio di effetti avversi sul feto per un breve ciclo di terapia con desametasone, il gruppo di esperti scientifici raccomanda l’uso di  desametasone  in donne in gravidanza ospedalizzate con COVID-19 che sono ventilate meccanicamente  (AIII)  o che richiedono ossigeno supplementare ma che non sono ventilati meccanicamente  (BIII) .

Considerazioni sui bambini

La sicurezza e l’efficacia del desametasone o di altri corticosteroidi per il trattamento con COVID-19 non sono state sufficientemente valutate nei pazienti pediatrici.

È importante sottolineare che lo studio RECOVERY non ha incluso un numero significativo di pazienti pediatrici e i tassi di mortalità sono significativamente inferiori tra i pazienti pediatrici con COVID-19 rispetto ai pazienti adulti con la malattia.

Pertanto, è necessaria cautela quando si estrapolano i risultati di questo studio a pazienti di età <18 anni. Il desametasone può essere utile nei pazienti pediatrici con malattia respiratoria COVID-19 che richiedono ventilazione meccanica.

L’uso del desametasone in pazienti che richiedono altre forme di supporto di ossigeno supplementare deve essere considerato caso per caso e generalmente non è raccomandato per i pazienti pediatrici che richiedono solo bassi livelli di supporto di ossigeno (cioè, solo cannula nasale).

Sono necessari ulteriori studi per valutare l’uso di steroidi per il trattamento del COVID-19 nei pazienti pediatrici, inclusa la sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C).

Dati clinici aggiornati

Studio multicentrico, randomizzato e controllato di desametasone rispetto allo standard di cura nei pazienti ospedalizzati

Progettazione dello studio

Lo studio RECOVERY è uno studio in corso, multicentrico, in aperto, adattivo sponsorizzato dal Servizio Sanitario Nazionale nel Regno Unito.

I partecipanti idonei sono stati randomizzati a ricevere uno dei numerosi potenziali trattamenti per COVID-19 più lo standard di cura o lo standard di cura da solo. In uno dei bracci dello studio, il desametasone 6 mg al giorno è stato somministrato per via orale o endovenosa per un massimo di 10 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale, a seconda dell’evento che si verifica per primo.

L’endpoint primario dello studio era la mortalità per tutte le cause a 28 giorni dopo la randomizzazione. Gli endpoint secondari includevano il tempo alla dimissione dall’ospedale, la mortalità per causa specifica, la necessità di sostituzione renale, le aritmie cardiache maggiori e il ricevimento e la durata della ventilazione. ¹

Popolazione dello studio

I pazienti ospedalizzati nel Regno Unito con sospetta clinicamente infezione da COVID-19 o sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) confermata in laboratorio erano eleggibili per l’arruolamento. I pazienti non sono stati arruolati nel braccio dello studio sul desametasone (o inclusi nell’analisi) se i loro medici hanno stabilito che i rischi di partecipazione erano troppo elevati in base alla loro storia medica o che era indicata la terapia con corticosteroidi. Il reclutamento nel braccio del desametasone è stato interrotto dal comitato direttivo dello studio l’8 giugno 2020, quando è stato arruolato un numero sufficiente di partecipanti per valutare il beneficio della terapia con desametasone.

Risultati preliminari

Caratteristiche dei partecipanti:

• L’analisi preliminare includeva 6.425 partecipanti: 2.104 partecipanti nel braccio desametasone e 4.321 nel braccio standard di cura da solo.
• L’infezione da SARS-CoV-2 è stata confermata da test di laboratorio nell’89% dei partecipanti.
• L’età media dei partecipanti era di 66,1 anni, il 64% dei partecipanti era di sesso maschile e il 56% aveva almeno una comorbilità maggiore, incluso il 24% che aveva il diabete.
• Al momento dell’arruolamento, il 16% dei partecipanti necessitava di ventilazione meccanica invasiva o ossigenazione extracorporea a membrana, il 60% aveva ricevuto ossigeno supplementare ma non ventilazione invasiva e il 24% non richiedeva integrazione di ossigeno.
• Pochi partecipanti hanno ricevuto remdesivir, idrossiclorochina, lopinavir / ritonavir o tocilizumab (dallo 0% al 3% dei partecipanti in entrambi i bracci); circa l’8% dei partecipanti al braccio standard di cura da solo ha ricevuto desametasone dopo la randomizzazione. L’uso dell’azitromicina è risultato bilanciato in entrambi i bracci (24% nel braccio desametasone vs 25% nel braccio standard di cura da solo).

Analisi degli endpoint dello studio:

• Complessivamente, il 22,9% dei partecipanti al braccio desametasone e il 25,7% al braccio solo standard di cura sono morti entro 28 giorni dall’arruolamento nello studio (rapporto tra tassi aggiustati per età 0,83; IC 95% 0,75-0,93;  P  <0,001).
• È stata riscontrata un’interazione tra la gravità al basale di COVID-19 e l’effetto del trattamento del desametasone.
  • Il beneficio di sopravvivenza è apparso maggiore tra i partecipanti che richiedevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione: il 29,3% dei partecipanti al braccio desametasone è morto entro 28 giorni dall’arruolamento rispetto al 41,4% nel braccio solo standard di cura (rapporto tra tassi 0,64; IC 95%, 0,51– 0,81).
  • Tra i pazienti che richiedevano ossigeno supplementare ma non ventilazione meccanica al momento dell’arruolamento, il 23,3% dei partecipanti al braccio desametasone e il 26,2% nel braccio solo standard di cura sono morti entro 28 giorni dall’arruolamento (rapporto tra tassi 0,82; IC 95%, 0,72-0,94) .
  • Nessun beneficio in termini di sopravvivenza è stato osservato tra i partecipanti che non richiedevano l’ossigenoterapia al momento dell’arruolamento; Il 17,8% dei partecipanti al braccio desametasone e il 14,0% nel braccio solo standard di cura sono morti entro 28 giorni dall’arruolamento (rapporto tra tassi 1,19; IC 95%, 0,91-1,55).
• Il rischio di progressione verso la ventilazione meccanica invasiva era inferiore nel gruppo desametasone rispetto al solo gruppo standard di cura (rapporto tra tassi 0,77; IC 95%, 0,62-0,95).
• I risultati per diversi endpoint secondari (p. Es., Mortalità causa-specifica, necessità di sostituzione renale, aritmia cardiaca maggiore) non sono stati ancora riportati.

Limitazioni

• Lo studio è stato randomizzato, ma in aperto.
• In questo rapporto preliminare, non sono stati riportati i risultati per gli endpoint secondari chiave, i potenziali eventi avversi e l’efficacia del desametasone in sottogruppi chiave (p. Es., Pazienti con comorbidità).
• I partecipanti allo studio con COVID-19 che, secondo i loro fornitori, richiedevano ossigeno ma non ventilazione meccanica, erano un gruppo eterogeneo di pazienti rispetto alla gravità della malattia; non è chiaro se l’uso del desametasone sarà vantaggioso per altri sottogruppi di partecipanti (p. es., coloro che richiedono livelli più bassi piuttosto che più alti di ossigeno supplementare).
• Non c’erano nemmeno criteri standardizzati o oggettivi per l’integrazione di ossigeno.
• La distribuzione per età dei partecipanti differiva in base allo stato respiratorio al momento della randomizzazione. I partecipanti che hanno ricevuto ventilazione meccanica avevano maggiori probabilità di essere di età <70 anni. Tra i partecipanti di età> 80 anni, solo l’1% era ventilato meccanicamente, mentre il 62% e il 37% erano rispettivamente nel gruppo ossigeno e nessun gruppo ossigeno.
• Pertanto, il beneficio in termini di sopravvivenza del desametasone per i pazienti ventilati meccanicamente di età> 80 anni non è noto.
• Remdesivir è stato utilizzato solo in cinque pazienti nello studio RECOVERY; pertanto, la sicurezza e l’efficacia della co-somministrazione di remdesivir e desametasone non sono note.
• Pochissimi pazienti pediatrici o in gravidanza con COVID-19 sono stati inclusi nello studio RECOVERY; pertanto, la sicurezza e l’efficacia del desametasone per il trattamento del COVID-19 nei bambini o nelle donne in gravidanza non sono note.

Interpretazione

In pazienti con COVID-19 grave che necessitavano di supporto di ossigeno, l’uso di desametasone 6 mg al giorno per un massimo di 10 giorni ha ridotto la mortalità a 28 giorni in un’analisi preliminare. Il beneficio del desametasone era più evidente nei pazienti ospedalizzati che erano ventilati meccanicamente.

Non è stato osservato alcun beneficio del desametasone in pazienti che non richiedevano il supporto dell’ossigeno. Un’ulteriore chiarezza sul beneficio in termini di mortalità del desametasone in base ai livelli basali di ossigenazione, età, sesso, comorbidità e / o durata dei sintomi informerebbe meglio l’applicazione di questi risultati.

Maggiori dettagli sulla sicurezza del desametasone e un follow-up più lungo aiuterebbero nell’interpretazione di questo studio.

Altri studi clinici sull’uso di corticosteroidi in COVID-19

Studi di coorte retrospettivi e serie di casi più piccoli hanno prodotto risultati contrastanti sull’efficacia dei corticosteroidi per il trattamento del COVID-19. ²³  Diversi studi hanno dimostrato il beneficio clinico dell’utilizzo di metilprednisolone a basso dosaggio nelle prime fasi dell’infezione, inclusa una risoluzione più rapida dell’ipossia, una minore necessità di ventilazione meccanica, un minor numero di trasferimenti di unità di terapia intensiva e degenze ospedaliere più brevi. ²⁴ 

Inoltre, altri studi suggeriscono un beneficio dei corticosteroidi nel ridurre la mortalità complessiva nei pazienti con malattia moderata, malattia grave e ARDS, ^25-29  che è coerente con i risultati dello studio RECOVERY.

Al contrario, i risultati riportati per altri studi, inclusa una meta-analisi di 15 studi in pazienti con infezioni da coronavirus (p. Es., COVID-19, SARS, MERS) ³⁰  e una revisione retrospettiva di pazienti critici con COVID-19, suggeriscono un aumento del rischio di disfunzione multiorgano e nessun beneficio sulla mortalità (e potenzialmente un aumento del rischio di morte) con l’uso di corticosteroidi. ³¹

Questi risultati di studio devono essere interpretati con cautela, poiché gli studi sono retrospettivi e presentano problemi metodologici.

Test clinici

Diversi studi clinici per valutare i corticosteroidi per il trattamento del COVID-19 sono attualmente in corso o in fase di sviluppo. Si prega di consultare  ClinicalTrials.gov  per le informazioni più recenti.

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