La lunghezza dei telomeri nel sangue è una lunghezza di riferimento nella maggior parte degli altri tessuti

La lunghezza dei telomeri è stata a lungo considerata un importante biomarcatore nell’invecchiamento e nelle malattie umane, ma la maggior parte degli studi sulla relazione tra la lunghezza dei telomeri e la salute ha riguardato solo un singolo tipo di tessuto: il sangue.

Questa limitazione ha sollevato la questione se le cellule del sangue siano un proxy affidabile per altri tessuti per i ricercatori che studiano gli effetti dell’invecchiamento, della malattia e dei fattori dello stile di vita sulla lunghezza dei telomeri.

Un nuovo studio, pubblicato nel numero di Science dell’11 settembre, risponde a questa domanda esaminando la lunghezza dei telomeri in oltre 20 diversi tipi di tessuto umano, da quasi 1.000 singoli donatori post mortem.

I risultati mostrano che la lunghezza dei telomeri nel sangue intero può fungere da sostituto della lunghezza dei telomeri nella maggior parte degli altri tessuti e rafforza ulteriormente la ricerca esistente sulla relazione tra lunghezza dei telomeri, ascendenza e invecchiamento.

I telomeri sono sequenze ripetitive e non codificanti di DNA che si trovano alle estremità dei cromosomi, che agiscono come cappucci protettivi per prevenire il deterioramento del genoma.

Ogni volta che una cellula si divide, i cromosomi devono essere replicati, dando a ogni nuova cellula una nuova copia. Gli enzimi che lo fanno non riescono a raggiungere la fine del cromosoma, quindi un po ‘della punta si perde in ogni duplicazione. I telomeri forniscono una piccola quantità di cromosoma in più come tampone, proteggendo importanti informazioni genetiche dalla perdita.

Il normale invecchiamento è associato all’accorciamento dei telomeri e l’accorciamento dei telomeri è stato collegato alla mortalità e alle malattie legate all’età.

Ma la relazione tra l’accorciamento dei telomeri, l’invecchiamento e la malattia non è completamente chiara, in parte perché gli scienziati non comprendono appieno i modi in cui i telomeri variano tra i diversi tipi di tessuto.

“La maggior parte degli studi sulla lunghezza dei telomeri umani si concentra su tipi di tessuto che sono facili da raccogliere da soggetti viventi, come sangue intero o saliva”, ha detto la prima autrice Kathryn Demanelis, Ph.D., una studiosa post-dottorato presso il Dipartimento di Scienze della Salute Pubblica presso il Università di Chicago.

“Volevamo vedere quanto la lunghezza dei telomeri trovati nelle cellule del sangue intero fosse allineata con quelli trovati in altri tessuti”.

Nello studio, gli scienziati hanno approfittato del progetto Genotype-Tissue Expression (GTEx), un’enorme risorsa pubblica incentrata sulla raccolta di campioni da molti tessuti diversi da centinaia di soggetti umani.

“Lo studio GTEx è stato originariamente progettato per studiare come la variazione genetica ereditaria regola l’attività genica in diversi tessuti e come i tessuti differiscono l’uno dall’altro”, ha detto l’autore senior Brandon Pierce, Ph.D., Professore associato di Scienze della salute pubblica e Genetica umana presso UChicago.

“Abbiamo visto la banca dei tessuti GTEx come un’opportunità per accedere a tipi di tessuto che normalmente non possiamo studiare facilmente e per guardare un importante biomarcatore – la lunghezza dei telomeri – e iniziare a porre domande più profonde sulla relazione tra la lunghezza dei telomeri e malattie come il polmone cancro e come i telomeri si accorciano con l’età in diversi tipi di tessuto “.

I ricercatori hanno utilizzato un nuovo tipo di analisi per misurare la lunghezza dei telomeri, paragonabile in termini di costo ai metodi tradizionali ma con “maggiore produttività e migliore precisione”, secondo il coautore dello studio Muhammad Kibriya, MD, Ph.D., ricercatore associato presso il Istituto per la popolazione e la salute di precisione a UChicago.

Analizzando più di 6.000 campioni di tessuto in oltre 20 tipi di tessuto e quasi 1.000 soggetti umani post mortem unici, Kibriya ha detto: “Siamo stati in grado di trovare differenze da tessuto a tessuto statisticamente significative nella lunghezza dei telomeri all’interno del set di campioni”.

Ciò ha permesso ai ricercatori di confrontare la lunghezza dei telomeri in una varietà di tessuti, come pelle, cervello, polmoni, colon e reni, con le misurazioni della lunghezza dei telomeri nelle cellule del sangue.

Hanno scoperto che dei 23 tessuti studiati, la lunghezza dei telomeri in 15 tessuti mostrava una correlazione chiara e positiva con la lunghezza dei telomeri nelle cellule del sangue intero, supportando l’uso della lunghezza dei telomeri dei globuli interi facilmente raccolti come proxy per la lunghezza dei telomeri in più dure- per accedere ai tessuti, come cervello e reni.

“Siamo stati anche in grado di esaminare tutti questi tipi di tessuto per rispondere a domande che sono state esaminate ripetutamente per i telomeri delle cellule del sangue”, ha detto Pierce.

“Alcuni modelli resistevano a tessuti diversi, come telomeri più corti nell’invecchiamento e telomeri più lunghi nelle persone di ascendenza africana, ma altri no, come i telomeri più lunghi nelle femmine. Abbiamo osservato telomeri più corti tra i fumatori solo in pochi tessuti. “

Questo aiuta a chiarire risultati contrastanti da studi precedenti che indicano relazioni tra tratti individuali e lunghezza dei telomeri, o una loro mancanza.

Questi risultati aiuteranno i ricercatori a capire quali aspetti della lunghezza dei telomeri sono costantemente dovuti all’eredità genetica rispetto a quelli che possono essere influenzati dallo stile di vita, dalle esposizioni ambientali o dai cambiamenti epigenetici durante la vita di una persona. Ciò a sua volta renderà più facile per gli scienziati studiare e comprendere i ruoli di biomarcatori specifici nell’invecchiamento e nella malattia.

“Come epidemiologi, stiamo spesso cercando di rispondere alle domande studiando campioni di sangue, quindi dobbiamo essere consapevoli di come questi biomarcatori potrebbero variare tra i diversi tipi di tessuto”, ha detto Pierce. “È un grosso limite.

Ma sappiamo che la sequenza del genoma ereditato è la stessa in ogni tessuto, quindi se riusciamo a capire come certe variazioni genetiche influenzano i biomarcatori, come la lunghezza dei telomeri, in specifici tipi di tessuto, ciò rende più facile studiare quei biomarcatori nelle popolazioni umane. Possiamo utilizzare la variazione genetica ereditaria per prevedere biomarcatori tessuto-specifici “.

I progetti futuri esploreranno ulteriormente i campioni GTEx per esaminare vari biomarcatori in diversi tipi di tessuto. “Questo primo studio fornisce una risorsa per capire meglio come appare la lunghezza dei telomeri in vari tessuti e consentirà ad altri ricercatori di confrontare i loro dati con i nostri risultati”, ha detto Demanelis.

“In futuro, esamineremo altri marcatori come la metilazione del DNA e le mutazioni somatiche in diversi tipi di tessuti per cercare di capire la loro relazione con la lunghezza e l’invecchiamento dei telomeri”.

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I telomeri, brevi ripetizioni in tandem di TTAGGG situate alle estremità dei cromosomi (Blackburn,  2000 ; Blackburn & Gall,  1978 ), sono strutture altamente dinamiche strettamente legate alle strategie della storia della vita delle specie (Gomes, Shay, & Wright,  2010 ; Haussmann & Marchetto,  2010 ; Rollings, Uhrig, et al.,  2017 ) e si trasforma anche all’interno delle specie (Rollings, Friesen, et al.,  2017 ).

I telomeri sono altamente dinamici perché sono influenzati da diversi fattori, in una misura che può essere determinata dalla strategia della storia della vita dell’organismo attraverso l’allocazione delle risorse (Haussmann & Marchetto,  2010 ).

Ogni ciclo di divisione cellulare accorcia tipicamente i telomeri, a causa della replicazione cromosomica incompleta (Olovnikov,  1973 ), ma i telomeri possono essere estesi di nuovo attraverso l’attività dell’enzima telomerasi (Giardini, Segatto, Silva, Nunes, & Cano,  2014 ; Greider,  1990 ) .

I telomeri possono anche accorciarsi se danneggiati da specie reattive dell’ossigeno (ROS, Houben, Moonen, Schooten, & Hageman,  2008 , Olsson, Friesen, et al.,  2018 , Selman, Blount, Nussey e Speakman,  2012 , von Zglinicki,  2002 ). Le specie reattive dell’ossigeno sono prodotte nei mitocondri quando gli elettroni fuoriescono dalla catena di trasporto degli elettroni durante la fosforilazione ossidativa e interagiscono con l’ossigeno molecolare (Beckman & Ames,  1998 ; Turrens,  2003 ).

Poiché la fosforilazione ossidativa produce la maggior parte dell’ATP di un organismo (Bertram, GRAM PEDERSEN, M., LUCIANI, DS e SHERMAN, A.,  2006 ), un aumento del metabolismo può aumentare la produzione di ROS e causare stress ossidativo. Tuttavia, il ROS può essere contrastato dagli antiossidanti (Magwere et al.,  2006 ; Monaghan, Metcalfe e Torres,  2009 ), riducendo l’attrito telomerico.

Gli organismi che danno priorità alla riproduzione o alla crescita rispetto al mantenimento cellulare (come la produzione di antiossidanti) spesso invecchiano più rapidamente, hanno una durata di vita più breve e sperimentano tassi più elevati di perdita di telomeri (Promislow e Harvey,  1990 ; Ricklefs e Wikelski,  2002 ).

I tassi metabolici possono variare tra organi e tessuti (e sono spesso correlati alle dimensioni dell’organo, Piersma, Gudmundsson, & Lilliendahl,  1999 , Wang et al.,  2010 ), spesso influenzati dalla strategia della storia della vita (Ricklefs & Wikelski,  2002 ). Pertanto, le concentrazioni di ROS possono anche variare tra i tessuti, e tessuti o organi possono sperimentare dinamiche telomere uniche, a seconda della strategia della storia della vita dell’organismo. Prevediamo che gli organi con uno stress ossidativo più elevato sperimenterebbero tassi più elevati di attrito telomerico.

Molti studi sui telomeri, in particolare quelli in biologia evolutiva, si concentrano sulle lunghezze dei telomeri (TL) nel sangue intero o nei globuli bianchi (Badas et al.,  2015 ; Barrett & Richardson,  2011 ; Bize, Criscuolo, Metcalfe, Nasir, & Monaghan,  2009 ; Froy et al.,  2017 ; Lopez ‐ Arrabe et al.,  2018 ; Olsson, Wapstra, & Friesen,  2018 ; Rollings, Uhrig, et al.,  2017 ).

Questa attenzione al sangue è in gran parte dovuta alla facilità di raccolta, all’invasività relativamente bassa e al fatto che consente la raccolta ripetuta di campioni. Tuttavia, senza sapere se il sangue TL è rappresentativo dei vari organi e tessuti all’interno di un organismo, è difficile determinare se il sangue TL fornisce inferenze significative sull’organismo nel suo insieme.

Telomeri, DNA e cromosomi

Il DNA è il codice genetico che contiene le informazioni per la strutturazione e il funzionamento del nostro corpo. È come l’hard disk di un computer che contiene tutte le informazioni per i programmi che girano all’interno di un computer. Il nostro DNA è un lungo filo della doppia elica che è confezionato sotto forma di cromosomi. Ci sono 23 coppie di cromosomi nelle cellule umane.

Le parti terminali dei cromosomi (vedi le punte arancioni dei cromosomi nella foto sopra) sono chiamate telomeri. Il loro nome deriva dal greco telos – che significa “fine” e -meros che significa “parte”, e sono letteralmente “la parte finale” dei cromosomi. Le estremità dei telomeri servono a proteggere il DNA. Sono spesso paragonati alle punte protettive in plastica nei lacci delle scarpe che proteggono un laccio da sfilacciarsi. Allo stesso modo i telomeri svolgono un ruolo importante nella protezione del DNA e nel mantenerlo stabile.

Le cellule umane iniziano al concepimento con una lunghezza media dei telomeri di 15.000 paia di basi (unità di misura della lunghezza dei telomeri, abbreviazione bps). Durante il periodo embrionale perdiamo una parte importante dei nostri telomeri, a causa dell’elevata velocità di replicazione cellulare. Perdiamo quasi la stessa lunghezza dei telomeri di quella che perderemo durante tutta la nostra vita.

Alla nascita la lunghezza media dei telomeri è di 10.000 bps. A 20 anni la lunghezza media dei telomeri è di circa 8.000 bps. Continuiamo a perdere 35-150 coppie di basi all’anno fino a raggiungere un livello inferiore a 4500 bps in cui i cromosomi diventano instabili e le probabilità di gravi problemi di salute e morte aumentano in modo esponenziale. 

Più che il valore assoluto della lunghezza è il tasso di perdita che è importante per la nostra salute. Una persona che perde 35 bps invece di 150 bps all’anno, invecchia a un ritmo cinque volte più lento. A questo punto è anche importante menzionare che le nostre cellule possiedono meccanismi intrinseci che riparano e possono persino  allungare i  telomeri.

Diversi fattori attivano questo meccanismo: vitamine, antiossidanti, dieta, acidi grassi omega 3, esercizio fisico e nutraceutici sono stati associati a una maggiore lunghezza dei telomeri e al loro allungamento.  

La relazione dei telomeri con la salute e l’invecchiamento riguarda le malattie

Se i telomeri non fossero presenti o non fossero abbastanza lunghi, le estremità dei diversi cromosomi si fonderebbero insieme provocando la disfunzione o la morte delle cellule. Infatti, quando i telomeri diventano troppo corti, le estremità dei cromosomi di diversi cromosomi si fondono insieme e questo è stato identificato come l’evento iniziale della formazione del cancro (carcinogenesi).

Durante la nostra vita i nostri telomeri si accorciano sempre di più e questo è il motivo fondamentale per cui invecchiamo.

Con ogni divisione cellulare una piccola parte dei nostri telomeri non viene copiata e questo fa sì che si restringano gradualmente. I telomeri più corti fanno sì che il nostro DNA diventi instabile e incline a esprimere la malattia.

Più corti sono i nostri telomeri, più invecchiamo biologicamente. Mentre è vero anche il contrario. Più lunghi sono i nostri telomeri, più giovani sono biologicamente le nostre cellule; e migliore è la nostra salute.

Nel 2009 il Premio Nobel per la medicina è stato assegnato a 3 scienziati (E. Blackburn, C. Greider, J. Szosak) per il loro lavoro nella biologia dei telomeri e per la scoperta dei meccanismi di invecchiamento negli esseri umani. In passato si pensava che il modo in cui invecchiamo fosse dovuto all’accumulo di danni a livello cellulare e di organi. Credevamo che i danni si accumulassero e il nostro corpo invecchiasse come una macchina svanisce. La verità divenne diversa, alla luce delle scoperte della biologia dei telomeri.

Invecchiamo non a causa dei danni accumulati a livello cellulare, ma principalmente perché l’  invecchiamento è programmato all’interno del nostro DNA . Il danno biologico accumulato fa sì che le nostre cellule si replichino più velocemente e questo accorcia i nostri telomeri e quindi invecchiamo e moriamo. L’usura non è la causa ma il fattore accelerante nel processo di invecchiamento. Può sembrare simile, ma in realtà fa una grande differenza nel modo in cui possiamo influenzare la nostra longevità e salute.  

Le nostre cellule hanno un numero limitato di divisioni disponibili per tutta la vita. Questo numero è di circa 50 volte ed è regolato dalla lunghezza dei nostri telomeri. Nasciamo così con un numero finito di divisioni cellulari a nostra disposizione e il modo in cui contattiamo le nostre vite determina quanto dureranno quelle divisioni cellulari.

Se facciamo cose che danneggiano le nostre cellule come fumare, non dormire abbastanza, seguire cattive abitudini alimentari, soffrire di carenze vitaminiche, consumare troppo alcol, usare droghe, essere obesi, non fare esercizio fisico, condurre una vita stressante, essere disidratati ed essere esposti alle tossine ; costringiamo le nostre cellule a dividersi più velocemente per riparare i tessuti danneggiati e di conseguenza invecchiamo più velocemente. Infatti tutti i suddetti fattori sono correlati ad una maggiore incidenza di malattie e morte prematura.

Più velocemente le nostre cellule si dividono, più velocemente i nostri telomeri si restringono. A seconda dell’entità del danno a livello cellulare, maggiore è il danno, maggiori sono le divisioni cellulari richieste.

Si comprende quindi facilmente come due individui possano avere la stessa età cronologica ma trovarsi in una condizione biologica completamente diversa e quindi in età biologica.     

La lunghezza dei telomeri si è rivelata un indice accurato dell’età biologica rispetto all’età cronologica di un individuo. Più lunghi sono i nostri telomeri, più giovane è la nostra età biologica, mentre i telomeri più corti sono associati a una maggiore mortalità e malattie legate all’invecchiamento.

La ricerca suggerisce che preservare la lunghezza dei telomeri ha il potenziale per prevenire e trattare le malattie associate all’invecchiamento e possibilmente consentire agli esseri umani di aumentare la loro longevità oltre l’attuale massimo teorico di 125 anni. 


Misurazione della lunghezza dei telomeri

Le nostre cellule hanno 46 cromosomi. Ogni cromosoma ha 4 telomeri per un totale di 184. Non tutti i telomeri però si restringono alla stessa velocità. Alcuni di essi si accorciano più velocemente di altri, quindi alcuni dei nostri telomeri potrebbero essere lunghi mentre altri potrebbero essere corti. 

L’analisi dei telomeri che misurano solo la lunghezza media non ci fornisce dati sulla percentuale di telomeri lunghi e più importante, la percentuale dei telomeri corti presenti nei nostri cromosomi.   

Un individuo potrebbe avere una buona lunghezza media dei telomeri ma un’alta percentuale di telomeri corti che non verrebbe visualizzata in una misurazione della lunghezza media. Il suo DNA potrebbe quindi diventare instabile, a causa dei telomeri più corti, e aumentare la possibilità di malattie croniche e morte anche in presenza di una buona lunghezza media dei telomeri.

La percentuale di telomeri corti di un individuo, è l’elemento più importante per valutare l’età biologica e la propensione alla malattia di una persona.

È quindi fondamentale misurare separatamente non solo la lunghezza media ma anche la lunghezza di ciascuno dei 184 telomeri. Questo può essere fatto con un metodo chiamato Q-FISH (Quantitative Fluorescent in Situ Hybridization).

La nostra clinica è l’unica al mondo che combina l’analisi dei telomeri Q-FISH con l’analisi e il trattamento della metabolomica. Ciò consente la valutazione simultanea sia del DNA che della condizione delle vie biochimiche.  

Nella nostra clinica misuriamo separatamente ciascuno dei 4 telomeri in tutti i 46 cromosomi, per un totale di 184 telomeri.

Misurazioni ripetute a una distanza di 6 mesi o un anno rivelano informazioni vitali sulla velocità di variazione dei telomeri corti, sulla risposta alla terapia e sulla formulazione di ulteriori trattamenti.

Poiché la percentuale di telomeri corti è stata associata a quasi tutte le malattie croniche, la loro misurazione può essere uno strumento prezioso nelle mani di un medico che applica una medicina personalizzata. Telomere Length Analysis è un importante passo avanti per la medicina nell’affrontare le malattie croniche e nel migliorare la longevità.   

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Ulteriori informazioni:  K. Demanelis el al., “Determinanti della lunghezza dei telomeri nei tessuti umani”,  Science  (2020). science.sciencemag.org/cgi/doi… 1126 / science.aaz6876