Per la prima volta, i dati di uno studio con pazienti ospedalizzati a causa di COVID-19 suggeriscono che la malattia potrebbe peggiorare i livelli di testosterone maschile .
Pubblicando i loro risultati sulla rivista peer-reviewed The Aging Male, esperti dell’Università di Mersin e del Mersin City Education And Research Hospital in Turchia hanno scoperto che il livello di testosterone maschile al basale diminuisce , la probabilità che si trovino nell’unità di terapia intensiva ( ICU) aumenta in modo significativo.
L’autore principale Selahittin Çayan, professore di urologia, afferma che mentre è già stato segnalato che bassi livelli di testosterone potrebbero essere una causa di prognosi infausta a seguito di un test SARS-CoV-2 positivo, questo è il primo studio a dimostrare che lo stesso COVID-19 esaurisce il testosterone.
Si spera che lo sviluppo possa aiutare a spiegare perché così tanti studi hanno scoperto che la prognosi maschile è peggiore di quelle femmine con COVID-19 e quindi a scoprire un possibile miglioramento dei risultati clinici utilizzando trattamenti a base di testosterone.
“Il testosterone è associato al sistema immunitario degli organi respiratori e bassi livelli di testosterone potrebbero aumentare il rischio di infezioni respiratorie.
Un basso livello di testosterone è anche associato a ospedalizzazione correlata a infezioni e mortalità per tutte le cause nei maschi nei pazienti in terapia intensiva, quindi il trattamento con testosterone può anche avere benefici oltre al miglioramento dei risultati per COVID-19 “, spiega il professor Çayan.
“Nel nostro studio, il testosterone totale medio è diminuito, all’aumentare della gravità del COVID-19.
Il livello medio di testosterone totale era significativamente più basso nel gruppo ICU rispetto al gruppo asintomatico.
Inoltre, il livello medio di testosterone totale era significativamente più basso nel gruppo ICU rispetto al gruppo Unità di assistenza intermedia. Il livello sierico medio dell’ormone follicolo-stimolante era significativamente più alto nel gruppo ICU rispetto al gruppo asintomatico.
“Abbiamo scoperto l’ipogonadismo – una condizione in cui il corpo non produce abbastanza testosterone – in 113 (51,1%) dei pazienti maschi.
“I pazienti che sono morti avevano un testosterone totale medio significativamente inferiore rispetto ai pazienti che erano vivi.
“Tuttavia, anche il 65,2% dei 46 pazienti maschi che erano asintomatici ha avuto una perdita di libido”.
Il team di ricerca ha esaminato un totale di 438 pazienti. Ciò includeva 232 maschi, ciascuno con SARS-CoV-2 confermato in laboratorio. Tutti i dati sono stati raccolti in modo prospettico. In ogni paziente sono stati eseguiti un’anamnesi clinica dettagliata, un esame fisico completo, studi di laboratorio e di imaging radiologico. Tutti i dati dei pazienti sono stati controllati e revisionati dai due medici.
Lo studio di coorte è stato diviso in tre gruppi: pazienti asintomatici (n: 46), pazienti sintomatici ricoverati nell’Unità di Medicina Interna (IMU) (n: 129) e pazienti che sono stati ricoverati nell’Unità di Terapia Intensiva (ICU) ( n: 46).
Nei pazienti che erano stati sottoposti al test degli ormoni gonadici sierici pre-COVID-19 (n: 24), il livello sierico di testosterone totale è diminuito significativamente dal livello pre-COVID-19 di 458 ±? 198? Ng / dl a 315? ±? 120? ng / dl al momento del COVID-19 nei pazienti (p? =? 0,003).
La morte è stata osservata in 11 dei pazienti adulti di sesso maschile (4,97%) e 7 dei pazienti di sesso femminile (3,55%), non rivelando alcun significato tra i due sessi (p?>? 0,05).
Commentando i risultati dello studio, il professor Çayan ha aggiunto: “Si potrebbe raccomandare che, al momento della diagnosi di COVID-19, vengano testati anche i livelli di testosterone.
Negli uomini con bassi livelli di ormoni sessuali che risultano positivi per COVID-19, il trattamento con testosterone potrebbe migliorare la loro prognosi. Sono necessarie ulteriori ricerche su questo. “
I limiti di questo studio includono che non include un gruppo di controllo di pazienti con condizioni diverse da COVID-19, ciò era dovuto alle restrizioni imposte all’ospedale in cui stavano monitorando i pazienti.
Gli autori affermano che studi futuri dovrebbero esaminare i livelli di concentrazione di ACE2 (Angiotensin-converting enzyme 2) – un enzima attaccato alle membrane cellulari delle cellule situate nell’intestino -, in relazione ai livelli di testosterone totale.
Negli Stati Uniti, il 54% dei ricoveri per COVID-19 sono uomini.1 In Italia, gli uomini rappresentano il 70% dei decessi correlati a COVID-19.2 Inoltre, vi è una relativa mancanza di infezione prepuberale.3
La ragione di questi tassi più elevati di infezione e mortalità negli uomini e dei tassi corrispondentemente bassi nei bambini in età prepuberale rimane sconosciuta.
È possibile che un processo dipendente dagli androgeni possa aiutare a spiegare questi risultati epidemiologici, che è attualmente un argomento di grande attenzione.4, 5, 6
Una proteina mediata da androgeni (transmembrana serina proteasi 2: TMPRSS2) svolge un ruolo fondamentale nell’innescare le proteine spike del virus per l’ingresso nella cellula ospite come uno dei primi passi coinvolti nell’infezione.7
Per entrare nella cellula, il virus SARS-CoV-2 utilizza proteine spike innescate per legare il recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina cellulare 2, che porta all’ingresso cellulare e all’infezione. L’attività di TMPRSS2 è essenziale per il priming degli spike e la sua attivazione dipende dagli androgeni.8 Inoltre, TMPRSS2 può interagire direttamente con i recettori 2 del recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina consentendo un maggiore ingresso virale.7
A causa del suo ruolo critico nel processo di infettività virale, una comprensione di TMPRSS2 è essenziale per spiegare le disparità di genere associate a COVID-19.
Le conoscenze acquisite dalla ricerca sul cancro alla prostata hanno rivelato la natura dipendente dagli androgeni di TMPRSS2: un recettore degli androgeni attivato (AR) sovraregola l’mRNA di TMPRSS2, 9 mentre la terapia di deprivazione androgenica (ADT) lo sopprime.10
La natura dipendente dagli androgeni è evidente al di fuori della prostata, poiché la somministrazione di testosterone esogeno in vitro aumenta modestamente l’espressione di TMPRSS2.9 Ulteriori ricerche in vitro hanno dimostrato che l’inibizione di TMPRSS2 può prevenire l’infettività SARS-CoV-2.7
Questa conoscenza, in combinazione con la predilezione maschile per le infezioni, ha portato molti a indagare su come i livelli di testosterone e la manipolazione degli androgeni possono attenuare l’impatto di COVID-19.4
Data la complessa relazione tra androgeni e l’impatto di COVID-19, ci sono 3 popolazioni di pazienti specifiche che meritano uno studio più approfondito per comprendere meglio la fisiopatologia degli androgeni su SARS-CoV-2: uomini che ricevono ADT, uomini con deficit di testosterone (TD), e uomini che ricevono terapia con testosterone (TT).
La terapia per la deprivazione androgenica può prevenire la morbilità correlata a COVID-19?
L’attività AR è considerata un requisito per la trascrizione del gene TMPRSS2.11 L’espressione di TMPRSS2 diminuisce quando gli uomini sono soggetti ad ADT, 10 pertanto una ridotta trascrizione del gene TMPRSS2 potrebbe portare a una ridotta entrata virale e sintomi più lievi.
Uno studio basato sulla popolazione di 4532 uomini ha cercato di determinare il possibile ruolo dell’ADT nella prevenzione o nella riduzione dell’infezione da SARS-CoV-2 in pazienti affetti da cancro alla prostata (PCa) .12 In questa coorte, gli uomini con PCa che hanno ricevuto ADT avevano un tassi di infezione rispetto agli uomini con PCa che non hanno ricevuto ADT (odds ratio [OR] 4,05; intervallo di confidenza al 95% [CI] 1,55-10,59).
Inoltre, i pazienti con PCa trattati con ADT hanno mostrato un rischio ridotto di infezione da SARS-CoV-2 rispetto ai pazienti affetti da altri tumori (OR 5,17; IC 95% 2,02-13,40).
Questo documento aveva diversi punti deboli, tra cui la sua natura osservativa, l’uso di uno studio del registro dei tumori come gruppo di confronto e, in particolare, il piccolo numero di pazienti con PCa senza ADT (N = 114) e con ADT (n = 4) usati per le loro principali conclusioni. Nonostante queste carenze, questi risultati supportano l’ipotesi di un ruolo protettivo della deprivazione androgenica nella prevenzione dell’infezione da SARS-CoV-2.
Questa possibilità ha portato all’avvio di sperimentazioni cliniche per indagare ulteriormente su questa associazione.
È attualmente in corso uno studio controllato randomizzato negli Stati Uniti, che studia il ruolo di una singola dose di Degarelix sull’infezione da SARS-CoV-2 negli uomini ospedalizzati.4 Se un AR attivato è uno dei passaggi necessari per la cellula SARS-CoV-2 ingresso, quindi sono garantiti futuri studi su agenti che antagonizzano direttamente l’AR (come enzalutamide), poiché gli antagonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) lasciano ancora piccole quantità di androgeni circolanti nel corpo.
Il potenziale effetto protettivo di ADT su COVID-19 è particolarmente interessante considerando che l’uso di ADT è associato a eventi cardiaci avversi maggiori (MACE) e tromboembolia venosa (TEV) .13 Dato che COVID-19 porta una prognosi peggiore negli uomini co-morbosi , 1 e l’elevato tasso di TEV osservato nei pazienti con COVID-19,14, sarà importante vedere come questi fattori concorrenti si bilanciano nei futuri studi clinici.
In che modo la TD influisce sull’infezione da SARS-CoV-2?
Analogamente agli uomini che ricevono ADT, possiamo ipotizzare che gli uomini con TD possano sperimentare effetti più lievi dell’infezione da SARS-CoV-2 a causa della mancanza di trascrizione TMPRSS2. Tuttavia, i dati osservazionali raccolti finora supportano la conclusione opposta: che gli uomini con TD sembrano avere una prognosi peggiore con COVID-19.
Uno studio italiano ha misurato gli ormoni riproduttivi negli uomini al momento del ricovero in terapia intensiva respiratoria. Un basso livello di testosterone al momento del ricovero era associato a una maggiore probabilità di mortalità o aumento delle cure.5 Allo stesso modo, una coorte tedesca ha identificato bassi livelli di testosterone e diidrotestosterone (DHT) nel 67% e nel 49% degli uomini infetti da SARS-CoV-2 al momento del ricovero rispettivamente in terapia intensiva 15
Questi studi suggeriscono una relazione tra testosterone e infezione da SARS-CoV-2, tuttavia questi dati osservativi devono essere interpretati con cautela per diversi motivi.
Senza la preinfezione dei livelli di androgeni di base, è difficile spiegare la direzionalità di questa relazione vista negli studi precedenti. Non solo il testosterone diminuisce con l’età, ma il declino è anche accelerato negli uomini con comorbilità e in presenza di malattie acute.16
Un basso livello di testosterone nel maschio più anziano sembra essere un forte indicatore di cattiva salute e possibile mortalità, piuttosto che un fattore causale.17
Senza un livello di testosterone basale, è difficile sapere se questi studi precedenti rappresentano semplicemente un continuum di soppressione del testosterone che segue la crescente gravità dell’infezione SARS-CoV-2 e della malattia acuta, piuttosto che una vera relazione causa-effetto.
Infine, i TD possono svolgere un ruolo nell’infezione da SARS-CoV-2 a causa del loro effetto condiviso sull’infiammazione. Il deterioramento clinico osservato con COVID-19 è in gran parte dovuto a un’infiammazione schiacciante.18 Nel frattempo, gli ormoni sessuali in uomini sani esercitano funzioni chiave sui bersagli delle cellule immunitarie che esprimono AR come monociti, macrofagi e neutrofili.6 In generale, questa azione tende ad essere immunosoppressivo; livelli più alti di citochine infiammatorie si osservano negli uomini con un basso livello di testosterone e questi livelli si normalizzano con la sostituzione del testosterone.6 Per questo motivo, alcuni hanno ipotizzato che gli uomini con TD siano più suscettibili alle sequele infiammatorie che derivano da COVID-19.6 Dati sugli androgeni di base livelli negli uomini prima dell’infezione da SARS-CoV-2 sarebbe un utile primo passo per comprendere questa relazione.
Gli uomini SARS-CoV-2 positivi che ricevono terapia con testosterone sono ad alto rischio di MACE?
L’infezione da SARS-CoV-2 porta a uno stato ipercoagulabile dovuto a una combinazione di ipossiemia e sindrome da risposta infiammatoria sistemica, caratterizzata da un alto contenuto di fibrinogeno e dimostrata da un aumento progressivo del D-dimero.14
All’inizio, parametri di coagulazione anormali sono stati identificati come un fattore prognostico sfavorevole in quelli infetti da SARS-CoV-2.14 Ulteriori studi hanno dimostrato che i pazienti in terapia intensiva con COVID-19 soffrivano di un tasso di trombosi più elevato rispetto al tipico paziente in terapia intensiva anticoagulante, fino a un tasso del 79% in 1 studio su pazienti in terapia intensiva in Francia
Questi risultati hanno portato alcuni centri a sottoporre i pazienti a dosi profilattiche più elevate di anticoagulanti per cercare di prevenire le sequele della coagulopatia correlata a COVID, ed è oggetto di studi clinici in corso.20
La TT, in particolare quando determina livelli sovraterapeutici di testosterone, può indurre uno stato coagulopatico negli uomini, caratterizzata da policitemia.21 Non è chiaro se la TT causi TEV, tuttavia il rischio di policitemia secondaria (Hct ≥54%) è ben stabilito, e sembra verificarsi a tassi più elevati in alcune modalità di TT.21
Alcuni dei tassi più bassi sono stati osservati con modulatori selettivi del recettore degli estrogeni all’1,7%, 22 o testosterone intranasale, al 2,6%, 23 mentre le modalità ad azione prolungata come i granuli di testosterone iniettabili o impiantabili hanno pubblicato tassi di policitemia fino al 66,7% e 35%, rispettivamente 24
Diversi studi supportano un legame tra policitemia e aumento del tasso di MACE e VTE.21,25 Se la policitemia indotta da TT causi MACE o VTE è ancora oggetto di dibattito, cosa che può essere affrontata dagli attuali studi clinici in corso.
La natura sensibile agli androgeni di TMPRSS2, così come il potenziale per una coagulopatia con TT, possono portare alcuni professionisti a mettere in dubbio la sicurezza di TT durante questa pandemia. Al contrario, se TD è un potenziale fattore prognostico sfavorevole per COVID-19 a causa dei cambiamenti nell’ambiente infiammatorio, allora TT può effettivamente essere utile. Attualmente, non ci sono dati osservativi per aiutare a guidare la pratica su questo.
Sulla base di un principio precauzionale, se viene prescritto il testosterone, forse è prudente utilizzare una modalità con un rischio minore di policitemia come preparati a breve durata d’azione o farmaci off-label come il citrato di clomifene o la gonadotropina corionica umana fino a quando non saranno disponibili dati più affidabili .
Conclusione
L’associazione tra testosterone e COVID-19 è multifattoriale. Sono in corso studi attuali che utilizzano ADT per sopprimere l’attivazione di TMPRSS2 con il potenziale per impedire l’ingresso cellulare di SARS-CoV-2. Non è chiaro se la carenza di testosterone peggiori la prognosi a causa dell’interazione TMPRSS2, dell’aumento dello stato infiammatorio o semplicemente a causa dell’associazione di cattiva salute con bassi livelli di testosterone.
La relazione tra TT e COVID-19 resta da chiarire, poiché non è ancora chiaro se la TT peggiori o migliori i risultati.
Identificare gli uomini su TT che continuano a contrarre COVID-19 e stabilire i livelli di androgeni di base prima dell’infezione, sarà un primo passo importante per rispondere a questa domanda. Prima di disporre di dati affidabili, qualsiasi modifica alla pratica deve essere apportata con cautela e dopo una discussione informata con i pazienti.
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