I ricercatori israeliani dicono che il COVID-19 sta danneggiando lo sperma aumentando le preoccupazioni di infertilità

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COVID-19 sta danneggiando lo sperma dei pazienti, anche settimane dopo il recupero, hanno concluso i medici israeliani, sollevando preoccupazioni che la malattia possa ridurre la fertilità.

“Gli uomini che avevano la malattia lieve avevano una qualità dello sperma sostanzialmente normale”, ha detto al Times of Israel questa settimana il prof. Dan Aderka del Sheba Medical Center. “Ma coloro che avevano la malattia in forma moderata o grave spesso non lo facevano, anche dopo la guarigione.

“Questi uomini hanno avuto una riduzione di circa il 50% in media del numero di spermatozoi per millilitro, del volume totale di eiaculato e della motilità dello sperma”, ha detto. Questa cifra riflette i test effettuati circa un mese dopo la diagnosi.

Aderka, un professore dell’Università di Tel Aviv, ha detto di essere preoccupato che una minoranza di uomini che avevano il COVID-19 potrebbe affrontare problemi di fertilità o addirittura “sterilità permanente”.

Ma ha detto che i medici devono monitorare lo sperma dei pazienti guariti per mesi per saperne di più – che è quello che ha intenzione di fare.

Ha tratto le sue conclusioni dopo aver condotto quella che si ritiene essere l’analisi più ampia dei vari progetti di ricerca condotti in tutto il mondo sullo sperma e sul COVID-19, al fine di valutare ciò che è attualmente noto.

La sua analisi non è stata ancora sottoposta a peer review, ma lo sono stati gli oltre 40 studi a cui ha fatto riferimento, che coprono lo sperma di centinaia di uomini.

Aderka sta ora iniziando a implementare il monitoraggio dello sperma in corso per alcuni pazienti guariti da Sheba, per valutare l’impatto a lungo termine della malattia sulla fertilità maschile.

Ha detto: “Non sappiamo ancora se questi effetti sono reversibili, ma sappiamo che altre malattie della famiglia dei coronavirus, come la parotite e la SARS, hanno lasciato un effetto a lungo termine sulla fertilità per i pazienti maschi. Per il 20% dei pazienti con parotite maschio adulto, c’è sterilità, perdita totale di fertilità, quindi sappiamo che i virus possono avere un tale impatto “.

Le sue preoccupazioni si basano non solo sulla valutazione dei campioni di sperma ma sui rapporti sullo stato dei testicoli dei pazienti COVID-19 deceduti. “Uno studio cinese ha esaminato i pazienti con coronavirus che sono morti e ha riscontrato danni ai testicoli”, ha detto, aggiungendo che il danno si è concentrato su due cellule direttamente responsabili della produzione di sperma “.

Ha commentato: “In alcuni casi probabilmente c’è un danno fisico ai testicoli, anche se non sappiamo in quanti casi”.

Ha notato che il virus si trova nello sperma di alcuni pazienti durante e dopo l’infezione, ma ha detto che ciò non significa che possa essere trasmesso sessualmente e che tutte le prove attualmente suggeriscono che non può.

Ha detto che la letteratura esistente suggerisce che il virus si trova nello sperma del 13% dei pazienti maschi che hanno la malattia e dell’8,6% di quelli che si stanno riprendendo una o due settimane dopo la malattia attiva. Un mese dopo, non ci sono tracce di acido ribonucleico (RNA) del coronavirus nello sperma.

Alla domanda se ci sono misure che gli uomini possono intraprendere per proteggere la loro fertilità durante la pandemia, ha detto che indossare la maschera può aiutare, anche se alla fine si viene infettati.

Questo perché la carica virale che entra nel corpo tende ad essere minore se le persone sono protette da una maschera, e minore è la carica virale, maggiori sono le possibilità del sistema immunitario di sconfiggere il virus mentre è ancora nella fase lieve e di avere un impatto minimo sperma.

Aderka ha detto: “Se hai una piccola carica virale all’inizio, il tuo sistema immunitario ha maggiori possibilità di recuperare il ritardo con il virus, quindi indossare una maschera può effettivamente ridurre la gravità, ridurre la mortalità e – potenzialmente anche, in base a ciò che noi stai imparando: riduci l’infertilità. “


Lo scopo di questa comunicazione è di evidenziare le prove che il sistema riproduttivo maschile, in particolare gli spermatozoi, costituisce un altro bersaglio vulnerabile, aumentando la possibilità che COVID-19 possa alla fine indurre infertilità maschile e / o facilitare la trasmissione sessuale di questo virus, a seconda del livello di infezione.

Un recente rapporto pubblicato su JAMA Network Open ha rivelato che in un’analisi 38 campioni di sperma di pazienti COVID ‐ 19, 6 (quattro nella fase acuta dell’infezione e, cosa allarmante, due in fase di guarigione) sono risultati positivi al virus mediante RT ‐ PCR. 1 È importante sottolineare che a questo punto non abbiamo idea se il virus effettivo fosse vitale e infettivo. Tuttavia, la possibilità che questo coronavirus potesse avere un impatto fisiopatologico sui testicoli è stata suggerita da dati aggiuntivi che indicano che l’infezione attiva da COVID ‐ 19 ha ridotto drasticamente il rapporto testosterone-LH, suggerendo un impatto significativo sulla reattività delle cellule di Leydig alla stimolazione con LH .2

In molti modi, non dovremmo essere sorpresi da queste osservazioni perché è noto che la barriera dei testicoli del sangue offre poca difesa contro l’invasione virale, data l’ampia gamma di virus patogeni (HIV, epatite, parotite, papilloma) che sono noti per essere capaci di danneggiare i testicoli e rendere sterile l’ospite.

Inoltre, la proteina spike che dà al virus COVID-19 la sua corona è nota per colpire l’ACE2 (enzima di conversione dell’angiotensina 2), che è altamente espresso da diversi tipi di cellule nei testicoli, comprese le cellule di Leydig, le cellule di Sertoli e la linea germinale. Come risultato di questi fattori, sono già stati pubblicati diversi articoli di opinione, aumentando la possibilità di danni ai testicoli e infertilità conseguenti all’infezione da COVID-19.2-4

Tuttavia, è anche possibile che il virus possa accedere alle cellule germinali maschili una volta che lasciano i testicoli, nell’epididimo o dopo l’eiaculazione. In questo articolo del parere, mi concentrerò su questa via di infezione post-testicolare sottolineando, per la prima volta, che lo spermatozoo maturo ha tutti i meccanismi necessari per legare questo virus, fondersi con esso e persino ottenere la trascrizione inversa di l’RNA virale nel DNA provirale.

Tali considerazioni sollevano la possibilità che gli spermatozoi possano agire come potenziali vettori di questa malattia altamente infettiva. Questo accade negli insetti5: perché non noi?

È noto da molti anni che la superficie dello sperma umano esprime l’ACE. In effetti, un esame dei database proteomici esistenti6-8, nonché indagini sulla superficie dello sperma con anticorpi monoclonali, 9 dimostra che queste cellule, letteralmente, contengono tutti gli ACE. È noto da tempo che esprimono una variante testicolare di ACE1, che converte l’ormone decapeptide inattivo, l’angiotensina I, nell’ottapeptide attivo, l’angiotensina II (Figura 1).

L’ACE testicolare corrisponde alla forma ancestrale non duplicata del gene ACE; manca di più esoni 5 ′ e ha un N ‐ terminale distinto: biochimicamente, tuttavia, svolge esattamente la stessa funzione dell’ACE1.10 somatico Gli spermatozoi esprimono anche ACE2, che converte l’angiotensina II in angiotensina (1-7).

Il riferimento al proteoma dello sperma umano indica anche che queste cellule possiedono i due recettori noti per l’angiotensina II: recettore dell’angiotensina II tipo 1 (AT1R) e (recettore dell’angiotensina II tipo 2) (AT2R). Inoltre, una recente pubblicazione ha rivelato che gli spermatozoi umani esprimono anche il recettore MAS dell’angiotensina (1-7 ).9

Queste cellule possiedono quindi il repertorio completo degli enzimi e dei recettori di elaborazione dei ligandi necessari per supportare le vie di segnalazione dell’angiotensina, sollevando dubbi sui ruoli fisiologici che queste vie giocano e su come potrebbero intersecarsi con COVID-19 (Figura 1).

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Figura 1– Il sistema dell’angiotensina gioca un ruolo fondamentale nella sopravvivenza e nella funzionalità degli spermatozoi umani, ma crea anche una vulnerabilità all’attacco COVID-19. L’angiotensina 1 è un decapeptide biologicamente inattivo che viene scisso da ACE1 per creare angiotensina II, che a sua volta attiva i recettori AT1R e AG2R, entrambi presenti in queste cellule. L’angiotensina II viene ulteriormente elaborata da ACE2 per generare angiotensina 1-7 che si lega al recettore MAS attivando PI3K. Quest’ultimo quindi fosforila AKT, che mantiene la vitalità cellulare fosforilando i regolatori chiave dell’apoptosi spermatica come BAD. Fintanto che BAD è fosforilato, è tenuto in sospeso da una proteina custode 14-3-3. Tuttavia, se il percorso PI3 / AKT viene compromesso, BAD defosforila, viene rilasciato dalla sua associazione con 14-3-3, e si sposta nei mitocondri dove inattiva i fattori anti-apoptotici e promuove la cascata apoptotica intrinseca. La proteina spike su COVID-19 prende di mira specificamente ACE2 e così facendo rimuove un importante stimolo per PI3K / AKT, compromettendo così la vitalità dello sperma. Successivamente al legame COVID ‐ 19, l’ectodominio di ACE2 può essere rimosso dalle proteasi ADAM e liberato dalla superficie dello sperma. In alternativa, le proteasi della famiglia TMPRSS, sia come componenti intrinseche della membrana plasmatica dello sperma o rilasciate dai prostasomi seminali, possono facilitare la fusione tra il virus e la superficie dello sperma scindendo l’ACE2 e le proteine ​​virali spike (S1 e S2) nei siti indicati da linee tratteggiate, completando così la trasformazione di questa cellula dalla procreazione del gamete al vettore virale La proteina spike su COVID-19 prende di mira specificamente ACE2 e così facendo rimuove uno stimolo importante per PI3K / AKT, compromettendo così la vitalità dello sperma. Successivamente al legame COVID ‐ 19, l’ectodominio di ACE2 può essere rimosso dalle proteasi ADAM e liberato dalla superficie dello sperma. In alternativa, le proteasi della famiglia TMPRSS, sia come componenti intrinseche della membrana plasmatica dello sperma o rilasciate dai prostasomi seminali, possono facilitare la fusione tra il virus e la superficie dello sperma scindendo l’ACE2 e le proteine ​​virali spike (S1 e S2) nei siti indicati con linee tratteggiate, completando così la trasformazione di questa cellula dalla procreazione del gamete al vettore virale La proteina spike su COVID-19 prende di mira specificamente ACE2 e così facendo rimuove uno stimolo importante per PI3K / AKT, compromettendo così la vitalità dello sperma. Successivamente al legame COVID ‐ 19, l’ectodominio di ACE2 può essere rimosso dalle proteasi ADAM e liberato dalla superficie dello sperma. In alternativa, le proteasi della famiglia TMPRSS, sia come componenti intrinseche della membrana plasmatica dello sperma o rilasciate dai prostasomi seminali, possono facilitare la fusione tra il virus e la superficie dello sperma scindendo l’ACE2 e le proteine ​​virali spike (S1 e S2) nei siti indicati da linee tratteggiate, completando così la trasformazione di questa cellula dalla procreazione del gamete al vettore virale l’ectodominio di ACE2 può essere rimosso dalle proteasi ADAM e liberato dalla superficie dello sperma. In alternativa, le proteasi della famiglia TMPRSS, sia come componenti intrinseche della membrana plasmatica dello sperma o rilasciate dai prostasomi seminali, possono facilitare la fusione tra il virus e la superficie dello sperma scindendo l’ACE2 e le proteine ​​virali spike (S1 e S2) nei siti indicati con linee tratteggiate, completando così la trasformazione di questa cellula dalla procreazione del gamete al vettore virale l’ectodominio di ACE2 può essere rimosso dalle proteasi ADAM e liberato dalla superficie dello sperma. In alternativa, le proteasi della famiglia TMPRSS, sia come componenti intrinseche della membrana plasmatica dello sperma o rilasciate dai prostasomi seminali, possono facilitare la fusione tra il virus e la superficie dello sperma scindendo l’ACE2 e le proteine ​​virali spike (S1 e S2) nei siti indicati con linee tratteggiate, completando così la trasformazione di questa cellula dalla procreazione del gamete al vettore virale

ACE1 è una proteina antichissima la cui comparsa precede l’evoluzione del sistema dell’angiotensina. Di conseguenza, sono probabili funzioni diverse dall’elaborazione dell’angiotensina. In effetti, gli spermatozoi sono un buon esempio dei molteplici ruoli di ACE1.

Questo enzima è abbastanza indipendente da ACE2 (il gene si trova sul cromosoma 17, mentre ACE2 è trascritto dal cromosoma X); tuttavia, esiste una considerevole omologia di sequenza (~ 41%) tra queste peptidasi in termini di sequenze di amminoacidi primari.

Nonostante tali somiglianze, COVID ‐ 19 non interferisce con le funzioni di ACE1 e, di conseguenza, una delle conseguenze dell’infezione con questo virus è quella di generare un aumento della disponibilità di angiotensina II rispetto all’angiotensina (1‐7). Cosa significa questo in termini di biologia degli spermatozoi?

L’ACE1 è più fortemente espresso sulla superficie di spermatozoi vitali e funzionali ed è concentrato nella regione del collo e della parte centrale della cellula.11 L’espressione di ACE1 sembra essere importante per la funzione dello sperma perché i pazienti che mostrano la completa assenza di questo enzima sono incapaci di fertilizzazione 12

Il ruolo preciso svolto da ACE1 non è certo ma una sintesi dei dati suggerisce un ruolo nell’interazione cellula-cellula. ACE1 è importante per l’espressione del gene 101 espresso dal testicolo (TEX101) che è, a sua volta, collegato alla stabilizzazione della disintegrina e del dominio 3 della metallopeptidasi (ADAM3) sulla membrana plasmatica dello sperma.13

I topi privi di ADAM3 possiedono spermatozoi mobili che non sono in grado di negoziare la giunzione utero-tubarica e mostrano una ridotta capacità di legarsi alla zona pellucida.

È interessante notare che l’importanza di ACE1 nel mediare il trasporto e l’interazione degli spermatozoi con l’ovocita potrebbe non essere necessariamente correlata alla sua funzione di elaborazione dell’angiotensina, ma piuttosto alla sua capacità di catalizzare il rilascio di proteine ​​ancorate al glicosilfosfatidilinositolo (GPI) dalla superficie dello sperma.14

Questa osservazione, tuttavia, non esclude la possibilità che ACE1 svolga anche un ruolo importante negli spermatozoi come componente del sistema renina-angiotensina. Per analogia con le cellule somatiche, ci si aspetterebbe che un attacco COVID-19 sugli spermatozoi umani influenzi l’attività ACE2 portando a un accumulo di angiotensina II (Figura 1).

Ci si aspetterebbe che una maggiore disponibilità locale di angiotensina II aumenti la fagocitosi spermatica da parte dei neutrofili e possibilmente aumenti la disponibilità locale di specie reattive dell’ossigeno (ROS) generate durante il processo fagocitico.15 Una stimolazione eccessiva di AT1R da parte dell’angiotensina II potrebbe anche migliorare la generazione di ROS in associazione con l’induzione dell’apoptosi e della senescenza cellulare, dato il suo ruolo di induzione dell’apoptosi in altri tipi di cellule.16

Curiosamente, l’AT1R è stata identificata come una delle poche proteine ​​che si pensa siano generate attivamente nel gamete maturo a seguito della traduzione de novo sui ribosomi di tipo mitocondriale, suggerendo che questo recettore deve svolgere un ruolo critico nel piombo fino alla fecondazione 17

È stato suggerito un ruolo nell’induzione della reazione acrosomiale sulla base della capacità dell’antagonista AT1R, losartan, di inibire l’induzione dell’esocitosi acrosomiale negli spermatozoi bovini.18 Poiché l’angiotensina II stimola anche la reazione acrosomiale negli spermatozoi umani, è possibile che l’esposizione prolungata a livelli elevati di angiotensina II come conseguenza dell’infezione da COVID-19 possa portare a esocitosi acrosomiale prematura e senescenza spermatica nella nostra specie.19

Tali effetti potrebbero essere correlati alla capacità dell’angiotensina II di stimolare la generazione di ossido nitrico attraverso la via AT1R in maniera inibitoria con losartan.20

Ci si aspetterebbe che questo radicale azoto reattivo stimoli la capacità e la reazione acrosomiale a breve termine, ma generi uno stato di stress ossidativo e senescenza se l’esposizione è prolungata.21 Il recettore AT2R, d’altra parte, sembra essere importante per la regolazione della motilità degli spermatozoi in risposta all’angiotensina II generata da ACE1.22, 23

L’impatto stimolatorio dell’asse angiotensina II / AT2R sul movimento degli spermatozoi può, a sua volta, essere correlato alla sua capacità di aumentare la generazione di cAMP e la fosforilazione della tirosina.24

L’importanza di ACE2 è stata recentemente evidenziata dalla scoperta del recettore MAS sugli spermatozoi umani.9 Questo recettore è localizzato nel pezzo principale della coda dello sperma e nel dominio acrosomiale della testa dello sperma, esattamente nello stesso punto della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) .25 L’attivazione del recettore MAS da parte dell’angiotensina (1‐7) porta alla fosforilazione di PI3K, che a sua volta porta alla fosforilazione di AKT.25

Mentre AKT è fosforilato, anche i bersagli della fosforilazione a valle come il regolatore dell’apoptosi, l’agonista della morte cellulare (BAD) associato a BCL2, sono fosforilati. Phospho-BAD forma un eterodimero con la sua proteina custode 14-3-3, lasciando Bcl-2 libero di inibire l’apoptosi innescata da Bax, mantenendo così gli spermatozoi uno stato mobile vitale (Figura 1).

Tuttavia, se l’attività PI3K viene interrotta, AKT e i suoi bersagli a valle diventano defosforilati, iniziando così una cascata apoptotica troncata caratterizzata da rapida perdita di motilità, generazione di ROS mitocondriali, attivazione della caspasi nel citosol, annessina V che si lega alla superficie cellulare, vacuolizzazione citoplasmatica e ossidativa Danno al DNA 25

Pertanto, ACE2 svolge un ruolo essenziale nella biologia dello sperma; stimolando la fosforilazione di PI3K / AKT, impedisce attivamente agli spermatozoi di impegnarsi nella via apoptotica intrinseca (Figura 1).

Il destino di ACE2 in seguito all’interazione con il legame COVID-19 è complesso e dipende dal tipo di cellula. Se le cellule sono capaci di endocitosi, l’ACE può essere interiorizzato all’interno della vescicola endocitotica. Tuttavia, poiché gli spermatozoi sono generalmente considerati non endocitotici, il destino più probabile di ACE2 è la scissione (spargimento) del suo ectodominio attraverso l’azione di proteasi di superficie come ADAM17.26, 27

Questa può essere una strategia protettiva perché l’ectodominio ACE2 eliminato dovrebbe legare il virus e impedirgli di accedere alla superficie cellulare. D’altra parte, le proteasi reclutate dal virus per facilitare la fusione della membrana, in particolare TMPRSS2 (una serina proteasi transmembrana di tipo II), possono anche scindere l’ACE2 negli amminoacidi da 697 a 716, con conseguente eliminazione del frammento di 13 kD ACE2 dalla superficie cellulare e facilitare l’ingresso virale.28 Ci si aspetterebbe che la scissione di ACE2 in seguito all’esposizione a COVID ‐ 19 induca una diminuzione della vitalità e della funzione dello sperma, con conseguente perdita di fertilità.

Inoltre, l’elaborazione di ACE2 sulla superficie degli spermatozoi umani può trasformare efficacemente queste cellule in vettori virali, in grado di trasmettere sessualmente COVID-19 ad altri individui nella comunità.

La fusione effettiva tra il virus e gli spermatozoi umani richiede la presenza della suddetta proteasi, TMPRSS2, per scindere le proteine ​​virali (S) al confine S1 / S2 o all’interno della subunità S2, rimuovendo così il vincolo strutturale di S1 ​​su S2 e rilasciando il peptide di fusione della membrana interna (Figura 1).

Questa proteasi è nota per essere presente nei prostasomi che vengono rilasciati nel liquido seminale dalla ghiandola prostatica durante l’eiaculazione.29 Poiché una delle funzioni principali di queste strutture simili agli esosomi è trasferire il loro contenuto, comprese le proteine, agli spermatozoi dopo l’eiaculazione, sembra probabile l’incorporazione di TMPRSS2 da questa fonte.30 Inoltre, un attento esame dei database di proteomica dello sperma umano rivela la presenza delle proteasi correlate TMPRSS11B e TMPRSS127 nonché della furina, 6 in queste cellule, che si pensa servano tutte come attivanti proteasi per l’infezione virale, inclusi i coronavirus. 31-33

La presenza di queste proteasi attivanti e dell’ACE2 nella membrana plasmatica dello sperma dovrebbe consentire al virus COVID ‐ 19 di legarsi alla superficie cellulare e infine di fondersi, nei testicoli o durante il soggiorno prolungato di queste cellule nell’epididimo .

Al contrario, gli ovociti sembrano essere completamente privi di TMPRSS2,33 rendendo altamente improbabile l’infezione della linea germinale femminile, a meno che, ovviamente, non siano fecondati da uno spermatozoo portatore di COVID-19. In questo contesto, va sottolineato che gli spermatozoi hanno una capacità dimostrabile di trasportare infezioni virali dal tratto riproduttivo maschile a quello femminile, come accade ad esempio durante la trasmissione sessuale del virus Zika.34

Hanno anche una comprovata capacità di fondersi con virus avvolti35 e possiedono un’attività della trascrittasi inversa in grado di generare DNA provirale, 36 come apparentemente è il caso del virus dell’immunodeficienza umana 1.37

SINTESI E DIREZIONI FUTURE

Al momento, ci sono state poche opportunità di studiare la competenza riproduttiva dei pazienti che si sono ripresi dall’infezione da COVID-19. Per prepararci al momento che facciamo, ci sono informazioni che dovremmo acquisire e studi che dovremmo contemplare.

Al momento, non conosciamo le condizioni che regolano l’attivazione relativa di AT1R vs AT2R da parte dell’angiotensina II negli spermatozoi, né comprendiamo appieno le conseguenze biologiche dell’attivazione di questi specifici recettori. Data l’attuale disponibilità di antagonisti del recettore AT1R vs AT2R che mostrano alti livelli di specificità target, potrebbe essere opportuno sfruttare questi composti per ottenere una comprensione più profonda delle possibili conseguenze della sovraregolazione dell’angiotensina II conseguente all’infezione da COVID ‐ 19 in diversi stadi dello spermatozoo viaggio dall’epitelio seminifero all’eiaculato. 38

Dovremo anche valutare la misura in cui COVID-19 innesca il rilascio anticipato di ACE2 dalla superficie dello sperma e se la perdita di questo enzima porta ad un aumento del tasso di senescenza spermatica e morte cellulare. Soprattutto, avremo bisogno di indagare sulla competenza degli spermatozoi, in diversi stadi di maturazione epididimale e attivazione post ‐ eiaculatoria, di fondersi con questo coronavirus e trascrivere il suo genoma per creare il DNA corrispondente.

Ciò che accade successivamente, quando RNA virale e DNA provirale vengono rilasciati nell’ovocita durante la fecondazione è una questione cruciale che dovrà essere affrontata in particolare se, come previsto, i pazienti post ‐ COVID ‐ 19 finiscono per richiedere la tecnologia di riproduzione assistita per risolvere i loro problemi di infertilità .

Abbiamo ancora molto da imparare su COVID ‐ 19. Il suo arrivo è stato relativamente recente e non ci sono ancora dati definitivi per indicare il suo impatto sulla fertilità maschile o il potenziale degli spermatozoi di servire come vettori per la trasmissione sessuale di questa malattia.

Tuttavia, l’evidente importanza della renina-angiotensina e delle proteasi della famiglia TMPRSS nella biologia degli spermatozoi, così come la chiara capacità di queste cellule di fondersi con i virus, suggerisce che dovremmo almeno essere aperti alla possibilità.

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